322 中华肾脏病杂志 2018 年 5 月第 34 卷第 5 期 diastolic diameter (LVDd), interventricular septum end diastolic thickness (IVSd), left ventricular posterior wall e

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1 中华肾脏病杂志 2018 年 5 月第 34 卷第 5 期 321 临床研究 甲状旁腺切除对尿毒症继发甲状旁腺功能亢进患者贫血和心功能的影响 沈英张萍蒋华雷欣瞿立辉徐春萍陈江华 摘要 目的探讨甲状旁腺全切 (PTX) 加前臂种植术对尿毒症继发性甲状旁腺功能亢进 (SHPT) 患者贫血及心功能的影响 方法回顾性分析浙江大学附属第一医院 2010 年 10 月至 2015 年 12 月接受甲状旁腺全切 + 前臂种植术的 130 例尿毒症患者的临床资料, 比较手术前后贫血 超声心动图指标等变化 根据术前是否存在左心室肥厚 (LVH) 分为 LVH 组和非 LVH 组, 比较两组患者术前及术后 1 年超声心动图指标变化 结果与术前组相比, 术后 3 个月组 1 年组患者血红蛋白 红细胞比容显著升高, 红细胞生成素用量显著减少 ( 均 P< 0.01) 与术前组相比, 术后 1 年组患者干体重显著增加, 心脏超声指标左室舒张末内径 (LVDd) 室间隔舒张末厚度 (IVSd) 左室后壁舒张末厚度 (LVPWd) 室间隔收缩期厚度 (IVSs) 左室收缩期内径 (LVDs) 左心室心肌重量 (LVM) 左心室心肌重量指数 (LVMI) 显著下降 ( 均 P<0.05) LVH 组患者术后 1 年组 LVDs LVDd LVPWd LVM LVMI IVSs 均较术前组显著下降 ( 均 P<0.05); 非 LVH 组患者术后 1 年组仅 IVSs 较术前组下降 (P<0.05) 结论 PTX 加前臂移植术是难治性 SHPT 有效的治疗手段, 能明显改善贫血及左心室结构和功能, 尤其对于术前存在左心室肥厚的患者 关键词 尿毒症 ; 甲状旁腺功能亢进症, 继发性 ; 甲状旁腺切除术 ; 贫血 ; 左心室功能基金 : 国家公益性行业科研专项 ( ) Effect of parathyroidectomy on anemia and cardiac function in uremic patients with secondary hyperparathyroidism Shen Ying, Zhang Ping, Jiang Hua, Lei Xin, Qu Lihui, Xu Chunping, Chen Jianghua. Kidney Disease Center, the First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University, Hangzhou , China Corresponding author: Zhang Ping, @zju.edu.cn Abstract Objective To explore the effect of total parathyroidectomy (PTX) with forearm autograft on the anemia and cardiac function in uremic patients with secondary hyperparathyroidism (SHPT). Methods The clinical data of 130 uremic patients who received PTX with forearm autograft in the First Affiliated Hospital of Zhejiang University from October 2010 to December 2015 were retrospectively analyzed. The changes of anemia and echocardiogram before and after operation were compared. According to the presence of left ventricular hypertrophy (LVH) before operation, the patients were divided into LVH group and non LVH group. Echocardiographic indexes before and one year after operation of the two groups were compared. Results (1) Three months and one year after operation, hemoglobin and hematocrit increased while erythropoietin average usage decreased significantly (P<0.01). (2) Compared with preoperative period, the dry weight was significantly increased one year after operation, and the cardiac function indexes including left ventricular end DOI: /cma.j.issn 作者单位 : 杭州, 浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心 ( 沈英系在职硕士研究生, 现在绍兴市中医院肾内科 ) 通信作者 : 张萍, @zju.edu.cn

2 322 中华肾脏病杂志 2018 年 5 月第 34 卷第 5 期 diastolic diameter (LVDd), interventricular septum end diastolic thickness (IVSd), left ventricular posterior wall end diastolic thickness (LVPWd), interventricular septum systolic thickness (IVSs), left ventricular systolic diameter (LVDs), left ventricular myocardial mass (LVM), and left ventricular myocardial mass index (LVMI) decreased significantly (P<0.05). (3) In the non LVH group, only IVSs decreased one year after operation (P<0.05). In the LVH group, LVDs, LVDd, LVPWd, LVM, LVMI and IVSs were decreased significantly one year after operation than those in preoperative period (P< 0.05). Conclusions PTX with forearm autograft is an effective treatment for uremic patients with SHPT significantly improving anemia and left ventricular structure and function, especially for patients with ventricular hypertrophy in preoperative. Key words Uremia; Hyperparathyroidism, secondary; Parathyroidectomy; Anemia; Left ventricular function Fund program: Public Welfare Industry Research Project of China ( ) 继发性甲状旁腺功能亢进 (SHPT) 是尿毒症 长期维持性透析患者的常见并发症之一, 可导致 肾性骨病, 异位钙化, 肾性贫血加重, 甚至影响血 脂及血压, 增加心血管疾病的发生率和死亡率, 严重影响患者的生活质量 目前 SHPT 的治疗措 施包括 : 限制磷摄入 充分透析 口服磷结合剂控 制高磷血症 ; 服用活性维生素 D 及其类似物 ; 钙 [1] 受体激动剂如西那卡塞 ; 局部疗法及手术 对 于早期 轻中度 SHPT 患者多采用饮食及药物治 疗为主 但对于晚期和严重的患者, 手术是现阶 [2] 段有效的治疗方法之一 浙江大学附属第一医 院在国内较早开展甲状旁腺切除 (PTX) 加前臂移 植术治疗难治性 SHPT, 取得了满意疗效 我们回 顾性分析了 130 例患者的临床资料, 探讨手术对 患者贫血及心功能的影响 一 对象 对象与方法 选择 2010 年 10 月至 2015 年 12 月在浙江大学 附属第一医院接受甲状旁腺全切加自体移植术 (total parathyroidectomy with autotransplantation, tptx+at) 的尿毒症患者为研究对象 入选标准 : PTX 手术指证参考 2009 年改善全球肾脏病组织 (KDIGO) 指南 [1] :(1)CKD 3~5 期合并严重甲状旁 腺功能亢进, 且药物治疗无效 (2) 符合下列条件 之一 :1 血全段甲状旁腺激素 (ipth) 持续 >800 ng/l( 正常值 12~62 ng/l);2 药物治疗无效的持 续性高钙和 ( 或 ) 高磷血症 ;3 具备至少 1 枚甲状 旁腺增大的影像学证据, 如高频彩色超声显示甲 状旁腺增大, 直径 >1 cm 且血流丰富 ;4 活性维 生素 D 及其类似药物治疗抵抗 排除标准 : 严重营养不良 ; 感染或炎症状态 ; 各种原因导致的缺铁或铁储备不足 叶酸或维生素 B 12 不足 ; 合并溶血或出血性疾病 恶性肿瘤者 ; 资料缺失 ; 随访时间 <1 年 ; 术后 1 个月内血 ipth>100 ng/l; 随访期间接受了肾移植者 本研究经浙江大学附属第一医院伦理委员会批准 ( 审批文号 :2018 科研快审第 012 号 ), 所有患者均签署知情同意书 二 方法 1. 一般资料 : 收集入选者性别 年龄 身高 体重 体表面积 (BSA) 透析龄 原发病等一般资料 术前, 术后 个月 EPO 使用量 ; 术前 术后 1 年干体重等资料 2. 生化指标 : 收集入选者术前, 术后 1 周, 术后 个月血清白蛋白 (Alb) ipth 血钙 磷 Hb 红细胞压积 (Hct) 等资料 校正血钙 = 血清钙 (mmol/l)-0.02 [ 血清白蛋白 (g/l)-40] 3. 超声心动图检查 : 收集术前及术后 1 年的心脏超声检查结果, 采用 M 型彩色多普勒超声显像仪 ( 德国 Philips), 探头频率 2.5 MHz, 由心脏超声专职医生对所有患者进行检查 患者左侧卧位, 于胸骨左缘第 3 肋间左室长轴切面获取左心室标准图像, 测量并记录相关数据, 包括左室射血分数 (EF) 左室短轴缩短率 (FS) 左室舒张末内径 (LVDd) 室间隔舒张末厚度 (IVSd) 左室后壁舒张末厚度 (LVPWd) 室间隔收缩期厚度 (IVSs) 左室收缩期内径 (LVDs) 左室后壁收缩期厚度 (PWs) 左房内径 (LA) 所有测量值均为连续 3 个心动周期测量值取平均值获得 用 Devereux 校正公式计算左心室重量指数 (LVMI) 心室重量 (LVM,g)= {[LVDd

3 中华肾脏病杂志 2018 年 5 月第 34 卷第 5 期 323 (cm)+ivsd(cm)+lvpwd(cm)] 3 -LVDd 3 }+0.6; BSA(m 2 )= 身高 (cm) 体重 (kg) ;LVMI(g/m 2 )=LVM/BSA 左心室肥厚 (LVH) 诊断标准 :IVSD 或 PWD 1.2 cm;lvmi> 120 g/m( 2 女 ),>125 g/m( 2 男 ) [3] 4. 手术方式及术后处理 : 所有患者均接受甲状旁腺切除加前臂移植术 血清校正钙 <2.1 mmol/l 定义为低钙血症, 术后常规静脉推注葡萄糖酸钙, 同时服用碳酸钙 骨化三醇等药物, 并监测血钙, 维持血清钙 2.1~2.5 mmol/l, 根据血钙水平调整钙剂及骨化三醇剂量 三 统计学方法采用 SPSS 22.0 软件进行数据的统计学处理, 所有数据均进行正态性检验, 符合正态分布的计量资料采用 x ± s 表示, 组间比较采用配对 t 检验 ; 偏态分布的计量资料以 M(1/4,3/4) 表示, 组间比较采用非参数秩和检验 多个时间点的计量资料应用 Mann Kendall 检验方法行趋势性分析 P<0.05 视为差异有统计学意义 结果一 一般情况 1. 临床资料 : 共 130 例患者入选, 男 78 例, 女 52 例 平均年龄 (45.42±11.48) 岁 (19~77 岁 ) 11 例患者接受腹膜透析, 其余均为血液透析患者, 中位透析龄 6.30(0.67~15.00) 年 原发病包括 : 慢性肾小球肾炎 105 例 (80.77%); 多囊肾 8 例 (6.15%); 糖尿病肾病 4 例 (3.08%); 梗阻性肾病 4 例 (3.08%); 高血压肾损害 4 例 (3.08%); 痛风性肾病 1 例 (0.77%); 紫癜性肾炎 1 例 (0.77%); 乙肝相关性肾病 1 例 (0.77%); 遗传性肾病 1 例 (0.77%); 双肾切除 1 例 (0.77%) 2. 手术和病理资料 :130 例患者均成功接受甲状旁腺切除加前臂移植术,115 例患者术中切除甲状旁腺 4 枚,12 例患者切除 3 枚,1 例患者切除 6 枚,2 例患者切除 5 枚 术后组织病理检查结果 :130 例中有 123 例 (94.62%) 为甲状旁腺腺瘤样结节或腺瘤 ;7 例 (5.38%) 为甲状旁腺增生 3. 低钙血症 : 有 55 例 (42.31%) 于术后 1 周内出现过低钙血症 二 血生化指标变化与术前组相比, 术后 1 周 1 个月 3 个月 1 年组患者 ipth 血钙 血磷明显下降 ( 均 P<0.01) 术后 1 周组血 Alb 水平较术前组下降, 而术后 3 个月 1 年组血 Alb 较术前组升高, 差异有统计学意义 ( 均 P<0.01) Mann Kendall 检验结果提示术后指标无趋势性变化 见表 1 三 贫血指标的变化与术前组相比, 术后 1 周 1 个月组患者 Hb Hct 水平显著下降 ( 均 P<0.01) 术后 1 个月开始呈逐渐升高趋势, 术后 3 个月组 1 年组 Hb Hct 水平较术前组显著升高 ( 均 P<0.01) 术后 3 个月 1 年组患者平均 EPO 用量较术前组 术后 1 个月组明显减少, 差异有统计学意义 ( 均 P< 0.01) Mann Kendall 检验结果提示,EPO 用量呈下降趋势 (P<0.05), 其他指标无趋势性变化 见表 2 表 1 尿毒症患者 tptx+at 手术前后血生化指标的变化 (n=130) 术前组 术后 1 周组 术后 1 个月组 术后 3 个月组 术后 1 年组 ipth[ng/l,m(1/4,3/4)] (1767.0,2870.8) 15.4(5.3,27.2) a 45.5(22.4,81.7) a 77.8(38.1,168.8) a 74.8(32.1,181.6) a 血钙 (mmol/l,x ± s) 2.56± ±0.25 a 2.09±0.28 a 2.05±0.31 a 2.12±0.25 a 血磷 (mmol/l,x ± s) 2.15± ±0.43 a 0.89±0.33 a 1.04±0.46 a 1.29±0.49 a 血 Alb(g/L,x ± s) 40.33± ±4.101 a 39.94± ±4.75 a 42.39±4.67 a 注 : 与术前组比较, a P<0.01 表 2 尿毒症患者 tptx+at 手术前后贫血指标的变化 (n=130) 术前组 术后 1 周组 术后 1 个月组 术后 3 个月组 术后 1 年组 Hb(g/L,x ± s) ± ±19.82 a ±17.05 a ±17.69 ab ±15.01 abc Hct(%,x ± s) 32.01± ±5.94 a 31.11±5.18 a 34.02±5.17 ab 34.93±4.49 ab EPO 用量 (U/ 周 ) 9000(6000,9000) 9000(6000,9000) 9000(6000,9000) 6000(3000,9000) ab 6000( ,9000) ab 注 :EPO 用量以 M(1/4,3/4) 表示 ; 与术前组比较, a P<0.01; 与术后 1 个月组比较, b P<0.01; 与术后 3 个月组比较, c P<0.01

4 324 中华肾脏病杂志 2018 年 5 月第 34 卷第 5 期 四 心脏超声指标的变化与术前组比较, 术后 1 年组患者 LVDd LVPWd IVSd IVSs LVDs LVM LVMI 值均明显下降, 干体重明显升高, 组间比较差异有统计学意义 ( 均 P<0.01);EF FS LA PWS 值与术前组比较差异无统计学意义 ( 均 P>0.05) 见表 3 根据术前是否存在左心室肥厚, 将 130 例患者分成 LVH 组和非 LVH 组 非 LVH 组患者术后 1 年 IVSs 较术前下降, 差异有统计学意义 (P< 0.05), 其余指标与术前相比差异均无统计学意义 ( 均 P>0.05) LVH 组患者术后 1 年 LVDs LVDd LVPWd IVSs LVM LVMI 均较术前下降, 干体重较术前增加, 差异有统计学意义 ( 均 P< 0.05),EF FS IVSd LA PWS 与术前组比较差异无统计学意义 ( 均 P>0.05) 见表 4 讨论继发性甲状旁腺功能亢进的主要特征为甲状旁腺素过度分泌, 进而导致骨骼病变, 软组织和血管钙化的风险增加, 是发生心血管事件与死亡的重要预测因子 PTH 作为中分子毒素, 被认为与尿毒症多种临床综合征有关, 如贫血 心肌病 免疫系统紊乱 神经系统病变 高脂血症等 甲状旁腺功能亢进可导致肾性贫血加重, 高浓度 ipth 造成 SHPT 患者出现重组人类促红细胞生成素 (rhuepo) 抵抗及难治性肾性贫血, 主要机制包括直接和间接两方面作用, 骨化三醇与促红 表 3 LVDd(mm) LVPWd(mm) IVSd(mm) LVDs(mm) PWs(mm) IVSs(mm) LA(mm) EF(%) FS(%) LVM(g) LVMI(g/m 2 ) 干体重 (kg) 尿毒症患者 tptx+at 手术前后心脏超声指标的 变化 (x ± s,n=130) 术前组 50.06± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±10.86 术后 1 年组 48.52± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ± ±11.32 P 值 注 :LVDd: 左室舒张末内径 ;IVSd: 室间隔舒张末厚度 ; LVPWd: 左室后壁舒张末厚度 ;IVSs: 室间隔收缩期厚度 ;LVDs: 左室收缩期内径 ;PWs: 左室后壁收缩期厚度 ;LA: 左房内径 ; EF: 左室射血分数 ;FS: 左室短轴缩短率 ;LVM: 左心室重量 ; LVMI: 左心室重量指数 细胞生成素细胞表达的受体相结合, 促进内源性 EPO 生成, 进而使红系祖细胞增殖及成熟 继发 甲状旁腺功能亢进时, 骨化三醇缺乏, 前者通过 抑制 EPO 生成直接影响骨髓红系祖细胞 红细胞 的生存, 后者则通过骨髓纤维化发挥其对造血的 [4] 间接抑制作用 甲状旁腺切除术后患者 Hb 及 [5] Hct 呈现上升趋势,EPO 需求量明显下降 葛益 [2] 飞等对 118 例 PTX 手术患者进行研究, 发现术后 1 年 Hb Hct 较术前明显升高 本研究结果亦显 表 4 非 LVH 组和 LVH 组患者手术前后心脏超声指标的变化 (x ± s,n=130) 术前 非 LVH 组 (n=64) 术后 1 年 P 值 术前 LVH 组 (n=66) 术后 1 年 P 值 左室舒张末内径 (mm) 46.95± ± ± ±6.01 左室后壁舒张末厚度 (mm) 9.69± ± ± ±1.91 室间隔舒张末厚度 (mm) 9.80± ± ± ± 左室收缩期内径 (mm) 29.30± ± ± ± 左室后壁收缩期厚度 (mm) 14.89± ± ± ± 室间隔收缩期厚度 (mm) 14.68± ± ± ± 左房内径 (mm) 32.34± ± ± ± 左室射血分数 (%) 67.25± ± ± ± 左室短轴缩短率 (%) 37.64± ± ± ± 左心室重量 (g) ± ± ± ±74.21 左心室重量指数 (g/m 2 ) ± ± ± ±45.95 干体重 (kg) 56.75± ± ± ±

5 中华肾脏病杂志 2018 年 5 月第 34 卷第 5 期 325 示, 接受甲状旁腺切除术的患者术后 1 个月开始 至术后 1 年 Hb Hct 水平逐渐升高, 术后 3 个月 术后 1 年 EPO 平均用量较术前逐渐减少, 与既往 研究结果一致 原因可能与手术纠正 SHPT, 使上 述抑制状态得到改善有关 我们还发现, 患者术 后血 Alb 干体重均较术前明显升高 我们认为 贫血指标好转一方面是由于内源性 EPO 生成增 加, 另一方面是由于术后总体营养状况提高, 减 轻了 EPO 抵抗 术后 1 周 Hb Hct 的一过性下降 考虑与围手术期以下因素有关 : 术中及术后的局 部失血 ; 术后因切口疼痛等原因, 短期内影响饮 食及睡眠, 导致摄入不足 慢性肾衰竭患者常伴有左心室扩大, 左心室 壁 室间隔肥厚和左室收缩功能异常, 发生率可 达 80%, 心血管疾病发生率较普通人群明显升 [6-7] 高, 是其主要死亡原因 LVH 和左室舒张功能 异常是尿毒症患者心肌损害最常见的表现, 约 75% 的血液透析患者进入透析治疗时即存在左心 [8] 室肥厚 以往认为尿毒症患者心肌肥厚主要是 容量负荷过重及高血压导致, 近年研究发现除这 些传统因素外, 年龄 贫血 SHPT, 动静脉内瘘等 [9] 均与患者 LVH 相关 Siedlecki 等通过动物研究 发现, 即使血压 容量负荷控制满意的情况下, 仍 然发生了左心室肥厚 SHPT 患者血清 PTH 水平 与左室肥厚和死亡率之间呈正相关 [10] PTH 影响 尿毒症患者左心室结构和功能的作用机制尚未 完全明确, 有个案报道甲状旁腺切除术后 6 个月 患者 LVDd LVDs 较术前下降,EF FS 升高,PTH 在心肌脂肪酸代谢紊乱起着重要作用 [11] 根据目 前研究认为, 心肌细胞含有 PTH 受体,PTH 通过 抑制心肌主要能源脂肪酸的代谢并使氧化磷酸 化解耦联, 从而使 ATP 减少, 影响心肌细胞能量 代谢及功能, 导致心肌肥厚,LVM 增加 [12] PTH 过 度升高可激活成纤维细胞, 启动心肌间质纤维 [13] 化, 增加心脏非血管间质体积 高水平的 ipth 是维持性血液透析患者左室肥厚的独立预测因 子 [14] 透析预后与实践模式研究 (DOPPS) 证实高 血磷 高血钙和高 PTH 是心血管事件死亡的独立 危险因素 [15] 中国台湾地区和日本的研究发现甲 状旁腺切除手术后,SHPT 的血透患者死亡风险 [16-18] 全因死亡率及心血管疾病死亡率明显下降 术后随着 PTH 显著降低, 患者 LVEF 水平上升, 心 [19] [20] 功能得到改善 Chow 等对 12 例 SHPT 接受甲 状旁腺手术的患者进行了 6 个月随访观察, 患者 LVMI 由 (246±131)g/m 2 降至 (192±84)g/m 2, 下降了约 22%,IVSd 由 (1.40±0.34)cm 降至 (1.30±0.26) cm 手术可能对治疗继发性甲旁亢伴左心室功能异常有效 本研究对 PTX 患者进行了更多病例数及更长时间的随访, 尤其对患者心脏结构功能方面的观察, 我们纳入了更全面的参数指标 结果发现 130 例患者术后 1 年 LVMI IVSd LVM PWd LVDd LVDs IVSs 均较术前下降 我们进一步对这些患者进行了亚组分析, 对于术前无 LVH 的患者, 上述指标未见明显变化, 而术前已存在 LVH 的患者, 上述指标呈现明显下降趋势, 心室肌肥厚情况改善 但与以往研究结果不同的是, 本次研究并未发现患者术后 1 年 EF FS 有明显改变 根据本研究结果, 我们考虑患者心功能改善的影响因素主要有以下方面 :(1) 随着术后 PTH 水平的持续下降, 上述病生理改变得到一定程度抑制甚至逆转 ;(2) 术后贫血指标明显改善, 对心肌的损害减轻 ;(3) 既往有多项研究发现 [21] PTX 可以降低患者血压, 随着血压的下降, 心脏后负荷亦相应减轻 ;(4) 透析患者手术前后透析方案及降压药物的调整情况等, 均会对血压 心血管系统产生影响 本研究患者手术前后透析频率 心血管相关药物种类及数量等无明显改变, 但未记录详细情况, 故不能完全排除这方面因素对于心脏结构功能的影响, 具有一定局限性, 可在今后研究中进一步关注 本研究证实 PTX+AT 对难治性 SHPT 是安全有效的治疗手段, 降低血钙磷 PTH 疗效确切, 特别是对贫血 左心室肥厚有很好的改善作用, 手术后左心室重量指数明显下降 因此, 对于药物治疗效果不理想的严重 SHPT 患者, 我们建议尽早手术干预, 不仅能减轻心室重构的程度, 而且对已经存在心肌肥厚的患者也能带来显著的临床获益, 有利于减少尿毒症 SHPT 患者心血管事件发生, 提高患者长期生存率及生存质量 本研究为单中心回顾性自身前后对照研究, 未设立常规治疗组作为对照, 今后研究中可进一步开展相关临床观察 参考文献 [1] KDIGO clinical practice guideline for the diagnosis, evaluation,

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~ ~ * 40 4 2016 7 Vol. 40 No. 4 July 2016 35 Population Research 2014 1 2016 2016 9101. 0 40 49. 6% 2017 ~ 2021 1719. 5 160 ~ 470 100872 Accumulated Couples and Extra Births under the Universal Tw o-child

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