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帧郦洪
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1 Medical Journal of Peking Union Medical College Hospital 专家论坛抗凝治疗中的困惑与应对赵永强中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院血液内科 ꎬ 北京电话 : ꎬ E mail: pumchzhaoyq@ aliyun.com 摘要在抗凝治疗中 ꎬ 临床医生常会遇到一些无法从各种抗凝指南或共识中直接获解的问题 ꎬ 包括传统抗凝药物和新型抗凝药物的适用范围不同抗凝阶段和特殊情况下的抗凝药物选择抗凝疗程的确定和并发症的防治 ꎬ 需要医生根据所学知识和临床经验 ꎬ 并通过查阅文献给出个体化的解决方案 ꎮ 本文针对上述问题提出几点见解 ꎮ 关键词抗凝治疗 ꎻ 传统抗凝药物 ꎻ 新型抗凝药物 ꎻ 并发症中图分类号 R452 文献标志码 A 文章编号 (2018) DOI: / j issn Solving the Puzzles of Anticoagulation Therapy ZHAO Yong qiang Department of Hematologyꎬ Peking Union Medical College Hospitalꎬ Chinese Academy of Medical Sciences & Peking Union Medical Collegeꎬ Beijing ꎬ China Tel: ꎬ E mail: pumchzhaoyq@ aliyun.com Abstract During the clinical practice of anticoagulation therapyꎬ some puzzlesꎬ including the choice be tween traditional anticoagulants and novel alternativesꎬ options of anticoagulants in different phases of the therapy or under exceptional circumstancesꎬ the determination of anticoagulation courseꎬ and management of complica tionsꎬ cannot be solved by consulting guidelines or consensuses. The individual regimen should be worked out by physicians according to their knowledge and clinical experiencesꎬ or by reviewing the literature. Several opinions were given in this articleꎬ aiming to provide a further understanding of above questions. Key words anticoagulation therapyꎻ traditional anticoagulantsꎻ novel anticoagulantsꎻ complication Med J PUMCHꎬ 2018ꎬ9(2): 目前 ꎬ 血栓性疾病已成为危害人类健康和导致人类死亡的主要原因之一 ꎮ 药物抗栓治疗主要包括抗凝治疗抗血小板治疗和溶栓治疗 ꎬ 其中抗凝治疗应用最为广泛 ꎮ 虽然有多家权威机构不断更新抗凝治疗指南或共识 [1 5] ꎬ 但在抗凝治疗实践中 ꎬ 尤其是使用传统抗凝药物时 ꎬ 临床医生仍会遇到一些困惑 ꎬ 试图寻求应对策略 ꎮ 本文结合文献和临床体会对此进行简要阐述 ꎮ 1 不同类型抗凝药物的适用范围抗凝药物一般分为传统抗凝药和新型抗凝药 ꎮ 传统抗凝药主要包括肝素类抗凝药 [ 未分组肝素 ( un fractionated heparinꎬ UFH) 低分子量肝素 ( low mo lecular weight heparinꎬ LMWH) 磺达肝癸钠等 ] 和维生素 K 拮抗剂 ( 华法林等 )ꎬ 新型抗凝药主要包括静脉或口服的凝血酶抑制剂和活化凝血因子 Ⅹ ( factor Ⅹꎬ FⅩ) 抑制剂 ꎮ 虽然新型抗凝药有许多优点 ꎬ 但目前仍不能完全取代传统抗凝药 [6 7] ꎮ 1 1 传统抗凝药物普通肝素 ꎬ 又称标准肝素和 UFHꎬ 是从猪肠或牛肺中提取的氨基葡聚糖硫酸酯多糖链 ꎬ 分子量差异较大 ꎬ 自 3 ~ 30 kd 不等 ꎬ 大多数为 13 ~ 15 kdꎬ 约 45 个 Vol 9 No 2 103

2 单糖 ꎮ LMWH 由 UFH 通过化学或酶学方法降解而成 ꎬ 分子量差异较小 (4 ~ 6 kd)ꎮ 磺达肝癸钠则是根据肝素与抗凝血酶特异性结合的戊糖序列 ꎬ 由人工合成 ꎬ 分子量仅为 1 7kD [6 7] ꎮ 肝素类药物本身不具有抗凝作用 ꎬ 其通过糖链中能与抗凝血酶结合的戊糖结构与抗凝血酶结合成复合物 ꎬ 使抗凝血酶的抗凝活性大大提高 ꎬ 故肝素类药物是一种依赖抗凝血酶的间接抗凝药 [6] ꎮ 肝素抗凝血酶复合物主要中和凝血酶和 FⅩaꎬ 但肝素抗凝血酶复合物中和凝血酶时肝素除与抗凝血酶结合 ꎬ 同时还与凝血酶结合 ꎬ 需要至少 18 个单糖的长糖链肝素 ꎬ 糖链越长 ꎬ 其中和凝血酶的能力越强 ꎮ 而肝素抗凝血酶复合物中和 FⅩa 无需肝素同时与 FⅩa 结合 ꎬ 故随着肝素糖链的缩短 ( 如 LMWH)ꎬ 肝素抗凝血酶复合物中和凝血酶的活性逐渐减弱 ꎬ 直至仅存中和 FⅩa 的能力 ( 如磺达肝癸钠 )ꎮ 足量 UFH 抗凝还可中和 FⅨa FⅪa 和 FⅫaꎬ 抑制凝血酶对 FⅩⅢ FⅤ 和 FⅧ 的活化和凝血酶诱发的血小板活化 [6 8] ꎮ UFH 抗凝的作用范围最广强度最高速度最快 ꎮ UFH 中和凝血酶和 FⅩa 的能力均等 ꎬ 约为 1 1ꎬ 静脉注射能快速中和凝血酶 ꎬ 抑制体内凝血过程 ꎬ 且通过中和内源性凝血途径的 FⅨa 和 FⅪaꎬ 有效阻断凝血酶的爆发性生成 ꎬ 更适用于重型静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolismꎬ VTE) 急性期伴高凝倾向的危重症患者和羊水栓塞患者的抗凝治疗 [7] ꎮ UFH 通过中和 FⅫaꎬ 能有效抑制凝血的接触激活 ꎬ 其在导管和器具相关血栓形成例如中心静脉留置导管心导管检查心血管手术体外循环血液透析等防治中的效果 ꎬ 其他抗凝药物难以比拟 [6ꎬ9] ꎮ 重症感染时大量释放的内毒素或形成的中性粒细胞捕获网 ꎬ 为 FⅫ 活化提供了负电荷表面 ꎬ 可急剧促发凝血的接触激活 ꎬ 导致病理性血栓或弥散性血管内凝血 ( disseminated intravascular coagulationꎬ DIC) 的发生 ꎬ 故首选 UFHꎮ 皮下注射低剂量 UFH 也可用作预防性抗凝治疗 ꎮ LMWH 中和 FⅩa 的能力大于中和凝血酶的能力 ꎬ 约为 (2 1) ~ (4 1)ꎬ 对内源性凝血途径凝血因子的中和作用弱 ꎬ 其抗凝作用主要通过中和 FⅩa 进而抑制凝血酶生成 ꎬ 故主要适用于各种预防性抗凝治疗和 VTE 的长期抗凝 ꎬ 也可用于相对平稳的急性期 VTE 的治疗性抗凝 [6 7] ꎮ LMWH 已广泛用于慢性 DICꎬ 但用于急性 DIC 的有效性尚缺乏有力的临床试验证据的支持 ꎮ 磺达肝癸钠仅有中和 FⅩa 的能力 ꎬ 理论上讲 ꎬ 抗凝适用范围更小 ꎬ 但对疑诊肝素诱发的血小板减少症 (heparin induced thrombocytopeniaꎬ HIT) 和既往确诊 HIT 的患者可作为首选 [6 7] ꎮ 国内应用的香豆素类抗凝药几乎均为华法林 ꎬ 其为维生素 K 拮抗剂 ( vitamin K antagonistꎬ VKA)ꎬ 机制为干扰维生素 K 依赖性凝血因子 (FⅡ FⅦ FⅨ FⅩ) 前体蛋白的羧基化 ꎬ 阻止其转化成具有活性的凝血因子 [6 8] ꎮ 口服 VKA 后需待循环中有活性的维生素 K 依赖性凝血因子耗竭后才能显现抗凝效果 ꎮ 服药后 FⅦ ( 血浆半衰期 4 ~ 6 h) 的活性水平首先下降 ꎬ FⅨ ( 半衰期 21 ~ 30 h) 和 FⅩ ( 半衰期 27 ~ 48 h) 随后 ꎬ 而 FⅡ 的半衰期长达 42 ~ 72 hꎬ 最晚受到抑制 [6 7] ꎮ 因此 ꎬ 与新型口服抗凝药相比 ꎬ 华法林起效慢 ꎬ 达到充分抗凝作用需 5 ~ 7 dꎬ 加之华法林同时抑制半衰期相对更短的两个依赖维生素 K 的抗凝蛋白 ꎬ 即蛋白 C ( 半衰期 8 h) 和蛋白 S ( 半衰期 60 h) [6 7] ꎬ 在达到有效抗凝之前体内可出现一过性高凝状态 ꎬ 因此其不适合甚至禁止单独用于各种血栓的急性期初始抗凝治疗 ꎬ 而主要用于血栓急性期后的长期抗凝和各种预防性抗凝 [1 8] ꎮ 华法林的治疗窗较窄 ꎬ 需要定期取血监测国际标准化比值 ( international normalized ratioꎬ INR)ꎬ 看似是缺点 ꎬ 但却能解决许多临床医生和患者担心服药是否起效的问题 ꎮ 另外 ꎬ 长期服药的价格优势也是新型口服抗凝药在短时间内无法超越的 ꎮ 1 2 新型抗凝药物新型抗凝药物在作用机制上与大多传统药物的区别主要在于作用靶点明确和单一 ꎬ 不依赖抗凝血酶 ꎬ 直接抑制凝血酶或 FⅩa [6 7ꎬ10] ꎮ 国内上市的直接凝血酶抑制剂包括静脉给药的阿加曲班水蛭素等和口服给药的达比加群酯 ꎬ 直接 FⅩa 抑制剂包括口服给药的利伐沙班阿哌沙班 ꎮ 由于不依赖血浆中的抗凝血酶而直接抑制 FⅩa 或凝血酶 ꎬ 故其起效迅速 ꎬ 且可进入新鲜血栓内 ꎬ 理论上适用于各种急性血栓栓塞 ꎬ 尤其是伴有遗传性或获得性抗凝血酶缺陷的患者 ꎮ 但伴随新型抗凝药应用日趋广泛 ꎬ 其并发症发生率远高于预期 ꎬ 临床中仍需提高警惕 ꎻ 此外 ꎬ 其是否可取代肝素用于 DIC 和重症血栓事件尚缺乏有力的临床试验证据 ꎮ 2 静脉血栓栓塞症不同抗凝期的治疗选择 VTE 是深静脉血栓形成 ( deep vein thrombosisꎬ DVT) 和肺血栓栓塞症 ( pulmonary thromboembolismꎬ PTE) 的合称 ꎮ VTE 抗凝治疗一般分为初始抗凝期长疗程抗凝期和延续抗凝期 3 个阶段 ꎮ 104 Marchꎬ 2018

3 抗凝治疗中的困惑与应对 2 1 初始抗凝期最初推荐的初始抗凝期为 7 ~ 14 dꎬ 与 VTE 的急性期吻合 ꎬ 故又称急性抗凝期 [7ꎬ11] ꎮ 目前推荐的初始抗凝期为 7 d [2 3] ꎮ 初始抗凝期的主要目的是快速阻止血栓延展和防止血栓脱落 ꎬ 故大多采用广谱和起效迅速的肝素类药物 ꎬ 以期快速达到足量抗凝 ꎮ 此期间可重叠使用华法林 ꎬ 待华法林达到预期抗凝效果时停用肝素类药物 ꎬ 进入长疗程抗凝期 ꎮ 鉴于新型口服抗凝药的优点 ꎬ 加之无 HIT 的风险 ꎬ 2012 年美国胸科医师学会 (American College of Chest Physiciansꎬ ACCP) 指南已建议用部分新型口服抗凝药取代肝素类药物 ꎬ 自急性 VTE 抗凝之初即开始使用 ꎬ 并把利伐沙班和达比加群酯加入长期抗凝的可选药物之列 [2 3] ꎮ 2 2 长疗程抗凝期长疗程抗凝期的主要目的是维持低凝状态 ꎬ 以利于血栓的自身溶解 ꎬ 防止血栓复发 ꎮ 既往推荐的长疗程抗凝期为 3 ~ 6 个月 [6ꎬ11] ꎬ 但近年来的临床试验表明 ꎬ 急性 VTE 抗凝 3 个月的患者与抗凝大于 3 个月的患者相比 ꎬ 复发危险度相似 ꎬ 故 2012 年 ACCP 指南将长疗程抗凝疗程推荐为 3 个月 [2] ꎮ 2016 年 ACCP 指南进一步强调所有接受初始抗凝治疗的急性 VTE 患者均应接受至少 3 个月的长疗程抗凝 [3] ꎮ 因肝素类药物需注射给药 ꎬ 使用不便 ꎬ 故除肿瘤为 VTE 触发因素外 ꎬ 推荐使用口服抗凝药 [2 3ꎬ6 7] ꎬ 目前最常用的仍是华法林 ꎮ 华法林单独给药可在达到有效抗凝之前体内出现一过性高凝状态 ꎬ 导致血栓栓塞加重甚至诱发新的血栓 ꎬ 尤其是蛋白 C 和蛋白 S 缺陷症的患者具有更高的危险性 ꎬ 故华法林需与 UFH 或 LMWH 等重叠使用至少 5 d 或待凝血酶原时间 ( prothrombin timeꎬ PT) 的 INR 达到抗凝目标值后再停用肝素类药物 [1 3ꎬ6] ꎮ 华法林的抗凝目标值一般为 INR 2 0 ~ 3 0 ( 标准抗凝强度 ) [2 5] ꎮ 抗凝满 3 个月时 ꎬ 需要评估停药后血栓复发风险 ꎬ 同时评估继续抗凝出血风险 ꎬ 决定是否进入延续抗凝期 ( 无定期抗凝期 ) [2] ꎬ 但临床上要权衡二者实非易事 ꎮ 2 3 延续抗凝期延续抗凝治疗阶段的主要目的是防止高危患者的 VTE 复发 ꎬ 因此 ꎬ 需首先评估哪些患者具有高复发风险 ꎮ 停止抗凝后血栓复发的危险性主要取决于血栓急性期抗凝疗程是否充分以及患者自身的 VTE 复发危险因素 ꎮ 就后者而言 ꎬ VTE 触发因素为可逆性手术患者 ꎬ 其复发危险性一般低于触发因素为可逆性非手术患者 ꎬ 更低于无血栓触发因素的患者 ꎬ 此 3 种情况停止抗凝 1 年后 VTE 累积复发的估测率依次为 1% 5% 和 10%ꎬ 5 年后依次为 3% 15% 和 30%ꎮ 其次 ꎬ 复发的危险性还取决于血栓的部位 ꎮ 下肢近端 DVT 的危险性高于远端 DVT 和 PTEꎬ 第二次 VTE 或多次复发 VTE 高于初次发作的 VTEꎮ 其它一些危险因素包括男性 VTE 残留 D 二聚体水平居高不下等 [1 2] ꎮ 经综合分析上述复发危险性 ꎬ 如无出血高风险和继续抗凝的禁忌证且在评估时存在下述情况 ꎬ 宜接受延续抗凝治疗 : (1) 存在一种以上易栓因素且未消除 ꎻ (2) 遗传性抗凝蛋白缺陷 ( 纯合子缺陷或双重杂合子缺陷的风险高于杂合子缺陷 ꎬ 抗凝血酶缺陷高于蛋白 C 缺陷 ꎬ 蛋白 C 缺陷高于蛋白 S 缺陷 )ꎻ (3) 获得性易栓症持续存在 ( 如活动性肿瘤抗体持续阳性的抗磷脂综合征 )ꎻ (4) 少见部位 ( 腹腔内静脉和颅内静脉等 ) 的血栓形成 ꎻ ( 5) 有 VTE 复发的个人史或家族史 ꎻ (6) 影像学检查发现 VTE 持久残留 ꎻ (7) D 二聚体水平居高不下 ꎻ (8) 并发 PTE 相关慢性肺动脉高压 ꎮ 抗凝 3 个月内的出血危险性相对较小 ꎬ 超过 3 个月出血的危险性随时间延长而增加 ꎬ 因此 ꎬ 是否延续抗凝除了评估血栓复发危险因素 ꎬ 还需评估出血风险 ꎬ 临床上困惑较多 ꎮ 例如 ꎬ 2012 年 ACCP 指南推荐的抗凝治疗出血危险因素包括年龄 >65 岁有出血史近期接受过手术治疗肿瘤肾功能衰竭肝功能衰竭血小板减少抗血小板治疗抗凝缺乏监控贫血糖尿病等合并症卒中史等 [2] ꎬ 这些因素中有些同时亦是血栓复发的危险因素 ꎬ 导致临床决策困难 ꎮ 若不具备上述任何因素 ꎬ 延续抗凝治疗发生大出血的危险性低 ꎬ 具有一种因素则大出血危险性为中度 ꎬ 具有两种及以上因素则为高度 ꎮ 但临床上达到高度出血危险标准者相当常见 ꎬ 另外 ꎬ 高度出血危险患者同时存在多个血栓复发危险因素时常常难以抉择 ꎬ 仍依赖医生的临床经验和判断力 ꎮ 延续抗凝无定期 ꎬ 需重复评估停止抗凝后的血栓复发危险性和继续抗凝的出血危险性 ꎬ 一般每 3 ~ 6 个月重新评估一次 [2 3] ꎮ 3 传统抗凝药物并发症的监测和防治与新型抗凝药相比 ꎬ 传统抗凝药并发症的问题更多 ꎬ 有些并发症容易被忽视或处置不当 ꎬ 本节重点讨论临床应用最广泛的传统抗凝药 UFH 和华法林 ꎮ 3 1 未分组肝素肝素类药物的主要副作用为出血 ꎬ 以老年和女性患者常见 ꎬ 一般为肝素过量所致 ꎬ 临床上不难识别 ꎮ UFH Vol 9 No 2 105

4 用药期间监测活化的凝血活酶时间 ( activated partial thromboplastin timeꎬ APTT) 可降低出血并发症 ꎮ UFH 抗凝下 APTT 建议控制在 1 5~2 5 倍基础值 ( 大约相当于血中肝素水平 0 2~0 4 U/ ml) 或 APTT 80~100 s [6ꎬ8] ꎮ 但对于存在抗磷脂抗体先天性凝血因子缺陷肝功能不全等因素导致抗凝前 APTT 已延长的患者 ꎬ APTT 不适合用于监测 ꎬ 建议监测抗 FⅩa 水平 [8] ꎮ 与肝素过量相反的并发症为肝素耐药 ( 24 h 内 UFH 剂量超过 Uꎬ APTT 仍达不到治疗范围 )ꎬ 其发生率不详 ꎮ 由于肝素是通过增加抗凝血酶的抗凝作用而起作用 ꎬ 故遗传性抗凝血酶缺陷症和获得性抗凝血酶缺陷症 ( 见于肾病综合症 DIC 和严重 VTE 等 ) 易出现肝素耐药 [6ꎬ8] ꎮ 在标准剂量 UFH 抗凝下若出现 APTT 达不到预期目标血栓延展甚至新发血栓 ꎬ 均应考虑肝素耐药 [6ꎬ8] ꎮ 在严密观察出血并发症的情况下 ꎬ 加大 UFH 剂量可部分克服耐药 ꎮ 补充抗凝血酶制剂有助于克服因抗凝血酶缺陷引起的耐药 ꎬ 且出血风险小 ꎬ 但国内尚无血浆源性和重组抗凝血酶制剂上市 ꎬ 可试用新鲜冰冻血浆 [6] ꎮ 肝素耐药少见的原因有肝素辅因子缺乏纤维蛋白原或 FⅧ 水平升高等 [6ꎬ8] ꎬ 临床易忽视 ꎮ 虽然近年来对 HIT 的认识已大大提高 ꎬ 但临床上对此症的警觉性仍显不足 ꎬ 以下几点尤其值得强调 ꎮ 首先 ꎬ HIT 的发生率远大于临床预期 ꎬ 国内外报道的数据大多在 5% 以上 [12] ꎮ 其次 ꎬ 因有些肝素接触史不易察觉而轻易否定 HITꎬ 例如 ꎬ 留置导管的肝素封管血液透析管道的肝素预冲手术中使用了含微量肝素的纤维蛋白凝胶喷剂输注了含微量肝素的凝血酶原复合物等 [12] ꎮ 另外 ꎬ 原本存在血小板减少 ( 如 DIC) 的患者 ꎬ 使用肝素后出现血小板进一步减少和症状加剧 ꎬ 往往被解读为与原发疾病相关 ꎮ 在处理上 ꎬ 最常见的失当之处是犹疑 ꎮ 实际上 ꎬ 一旦怀疑出现 HITꎬ 不一定非要临床 4T 判分达到高度怀疑 ꎬ 更不要等待抗体检测结果 ꎬ 即可先停用肝素类药物 ꎬ 换用阿加曲班等非肝素类抗凝药物 ꎬ 但不可换用华法林 ꎬ 以免恶化血栓事件 [6ꎬ12] ꎮ 预防 HIT 的最有效方法是尽量从抗凝之初即给予新型抗凝药 ꎻ 若必须使用肝素类药物 ꎬ 尽量使用 LMWH 或磺达肝癸钠 ꎻ 若必须使用 UFHꎬ 避免使用源自牛的 UFHꎮ 另外 ꎬ 尽量缩短肝素类药物的使用天数和减少累积使用剂量 [12] ꎮ 长时间大剂量应用 UFH ( >1000 U / d 且疗程 >3 个月 )ꎬ 尤其是在妊娠期 ꎬ 可致脱发骨质疏松 ꎬ 严重的骨质疏松可致自发性骨折 [6 8] ꎮ 停用 UFH 后骨质疏松大多可恢复至基本正常 [8] ꎮ 补充钙剂是否可预防和减轻骨质疏松尚无定论 ꎮ 一般认为妊娠期使用预防剂量的 LMWH 对骨质影响很小 [8] ꎮ 3 2 华法林华法林的抗凝安全范围较窄 ꎬ 抗凝达标后受饮食改变和合并用药等因素影响 ꎬ 突发出血或血栓复发事件时有发生 ꎬ 但如果使用得当 ꎬ 仍不失为一种抗凝谱较广价格合理的口服抗凝药 ꎮ 首先 ꎬ 华法林给药初期若出现血栓加重的典型表现易考虑一过性高凝状态 ꎬ 但若出现香豆素皮肤坏死 ꎬ 易误判为华法林过量致皮肤出血 ꎬ 此时若单纯停用华法林可进一步加重血栓事件 ꎬ 故需准确区分 ꎮ 香豆素皮肤坏死以妇女居多 ꎬ 大多发生在脂肪丰富的部位 ꎬ 如腹臀乳房大腿 ꎬ 常以局部疼痛起病 ꎬ 随之出现皮肤红斑并迅速进展成褐色出血性皮疹 ꎬ 边界相对清楚 [6ꎬ8] ꎮ 与高凝倾向引起香豆素皮肤坏死相反的是紫趾综合征 ꎬ 即华法林治疗数周后突发趾甲发黑或浅紫色伴疼痛 ꎬ 易误判为血栓栓塞所致 ꎬ 其实大多是因抗凝致动脉粥样斑块出血 ꎬ 脱落的胆固醇微栓子栓塞所致 ꎮ 一旦发生 ꎬ 则应停用华法林 ꎬ 大多可恢复 ꎬ 较少引起坏疽 [6 7] ꎮ 其次 ꎬ 对 ACCP 等指南推荐的华法林标准抗凝目标 (INR 2 0 ~ 3 0) 不可盲目照搬 ꎮ PT INR 主要反映外源性凝血途径的功能状态 ꎬ 在抗凝最初阶段主要代表 FⅦ 的下降程度 ꎬ 不能反映抗凝系统和纤维蛋白溶解系统对凝血的制衡状态 ꎬ 故并不一定代表体内的真实凝血状态 [6 8] ꎬ 因此才会出现 INR<2 0 发生出血和 INR>3 0 仍血栓复发的现象 ꎬ 此时需个体化调整 INR 的目标值 [6 7] ꎮ 老年血小板计数低下或必须合用抗血小板药物等具有潜在出血风险的患者可从低强度抗凝 (INR 1 5 ~ 2 0) 开始 [7 8] ꎬ 而血栓负荷大血栓触发因素危险度较高或不止一个的患者则可适当提高抗凝目标 (INR 2 5 ~ 3 5)ꎮ 当抗凝中血栓自溶缓慢或 D 二聚体居高不下时亦应上调 INR 目标值或及时更换其它抗凝药物 ꎮ 部分抗磷脂抗体阳性的患者抗凝前即伴有 PT 延长 ꎬ 导致抗凝疗效监测困难 ꎬ 如采用华法林抗凝 ꎬ 可监测相应维生素 K 依赖因子的活性 ꎻ 如仍监测 INRꎬ 则应选用适合的 PT 检测试剂 [8] ꎮ 治疗中的肿瘤患者 ꎬ 由于受化疗药物呕吐进食不规律等因素的影响 ꎬ INR 波动较大 ꎬ 难以调定 ꎬ 大多指南推荐长期使用 LWMH 或新型口服抗凝药 ꎮ 对于华法林过量 ꎬ 临床上往往处理过度 ꎮ 如果患者仍需继续使用华法林抗凝且无出血表现 ꎬ 即使 INR 106 Marchꎬ 2018

5 抗凝治疗中的困惑与应对明显升高达 10 0ꎬ 也可以仅单纯停药 ꎬ 监控 INR 的回落 ꎻ 如果有轻度出血或 INR>10 0ꎬ 除停用华法林外 ꎬ 可给予维生素 K 1 ~ 2 5 mgꎬ 足以逆转大多华法林过量 ꎬ 而对日后恢复华法林抗凝的影响较小 ꎬ 但大多临床指南推荐的剂量均偏大 ꎻ 如有严重出血 ꎬ 维生素 K 加量至 2 5 ~ 10 mgꎬ 同时给予快速逆转华法林作用的药物 ꎬ 首选输注凝血酶原复合物 ( prothrombin complexꎬ PCC)ꎬ 其次选择输注新鲜冰冻血浆 ꎮ 国内上市的 PCC 大多为 3 因子 PCCꎬ FⅦ 含量较低 ꎬ 效果较 4 因子 PCC 差 ꎬ 但 4 因子 PCC 仅有少数厂家生产 ꎮ 不推荐使用重组人 FⅦa [2 6ꎬ 8ꎬ10ꎬ13] ꎮ 长期口服华法林的患者遇到有创性操作或手术时 ꎬ 医生常因担心出血或血栓复发而在是否停用华法林和停药多久的问题上犹疑不决 ꎮ 其实 ꎬ 如果不伴有其他止血功能异常 ꎬ 服用华法林的患者在 INR 2 0 ~ 2 2 时接受穿刺活检和牙科操作等小手术和待 INR <1 5 时接受其他外科手术 ꎬ 一般并不会引起出血过多 [8] ꎬ 而在国内临床实践中 INR 降至 1 5 左右外科仍拒绝手术的现象却屡见不鲜 ꎮ 华法林耐药因素包括先天性和后天性两类 ꎬ 临床上易忽视的多为后天性因素 ꎬ 例如虽然静脉营养液复合维生素片配方奶粉等所含维生素 K 剂量较低 ꎬ 但若持续使用 ꎬ 仍可拮抗华法林的作用而造成耐药 [8] ꎮ 整个妊娠期均不建议使用华法林 ꎬ 因其可引起胎儿中枢神经系统发育异常和增加出血风险 ꎬ 在妊娠早期 (6 ~ 12 周 ) 可诱发胎儿畸形 ( 华法林胚胎病 ) [6ꎬ8] ꎮ 但长期口服华法林的患者若发生意外妊娠 ꎬ 尤其是怀孕困难者 ꎬ 如果发现较早 ( <6 周 )ꎬ 孕妇及其亲属愿意承担胚胎病的潜在风险 ꎬ 可立即停用华法林 ꎬ 换用肝素类药物继续妊娠 ꎮ 与其他香豆素不同 ꎬ 即使哺乳者口服高剂量华法林 ꎬ 乳汁及其喂养的婴儿血浆中均测不到药物 ꎬ 因此 ꎬ 华法林可用于哺乳期患者 ꎬ 但一般建议仅限于足月儿的母亲 [6] ꎮ 4 小结药物抗凝治疗中有些问题并不能从各种抗凝指南中直接获解 ꎬ 往往需要医生运用所学知识查阅文献和综合分析患者的临床情况 ꎬ 给出个体化解决方案 ꎬ 并通过不断实践 ꎬ 积累经验 ꎮ 若能针对未解问题开展临床研究 ꎬ 进而更新和完善抗凝指南 ꎬ 将有助于抗凝治疗整体水平的不断提高 ꎮ 参考文献 [1] 朱铁楠 ꎬ 赵永强版易栓症诊断中国专家共识解读 [J]. 临床血液学杂志 ꎬ 2013ꎬ 26: [2] Kearon Cꎬ Akl EAꎬ Comerota AJꎬ et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease Antithrombotic Therapy and Preven tion of Thrombosisꎬ 9th ed: American College of Chest Physi cians Evidence Based Clinical Practice Guidelines [ J ]. Chestꎬ 2012ꎬ 141: e419s e494s. [3] Kearon Cꎬ Akl EAꎬ Ornelas Jꎬ et al. Antithrombotic Therapy for VTE Disease CHEST Guideline and Expert Panel Report [J]. Chestꎬ 2016ꎬ 149: [4] 中华医学会心血管病学分会肺血管病学组. 急性肺栓塞诊断与治疗中国专家共识 (2015) [J]. 中华心血管病杂志 ꎬ 2016ꎬ 44: [5] 中华医学会外科学分会血管外科学组. 深静脉血栓形成的诊断和治疗指南 ( 第三版 ) [ J]. 中华普通外科杂志 ꎬ 2017ꎬ 32: [6] 张之南 ꎬ 郝玉书 ꎬ 赵永强 ꎬ 等. 血液病学 [M]. 第 2 版. 北京 : 人民卫生出版社 ꎬ 2011: [7] Nutescu EAꎬ Burnett Aꎬ Fanikos Jꎬ et al. Pharmacology of anticoagulants used in the treatment of venous Thromboembo lism [J]. J Thromb Thrombolysisꎬ 2016ꎬ 41: [8] Kitchens CSꎬ Kessler CMꎬ Konkle BA. Consultative Hemostasis and Thrombosis [M]. 3rd ed. Philadelphia USA: Elsevierꎬ 2013: [9] Raffini L. Anticoagulation with VADs and ECMO: walking the tightrope [ J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Programꎬ 2017ꎬ 2017: [10] Ageno Wꎬ Gallus ASꎬ Wittkowsky Aꎬ et al. Oral antico agulant therapy antithrombotic therapy and prevention of thrombosisꎬ 9th ed: American College of Chest Physicians Evidence Based Clinical Practice Guidelines [ J ]. Chestꎬ 2012ꎬ 141: e44s e88s. [11] 杨惊 ꎬ 赵永强. 静脉血栓栓塞症的抗凝疗程及其影响因素 [J]. 国际输血及血液学杂志 ꎬ 2010ꎬ 33: [12] 赵永强. 肝素诱导的血小板减少症诊断与治疗常见问题 [J]. 中国实用内科杂志 ꎬ 2013ꎬ (5): [13] Witt DMꎬ Clark NPꎬ Kaatz Sꎬ et al. Guidance for the practical management of warfarin therapy in the treatment of venous thromboembolism [ J ]. J Thromb Thrombolysisꎬ 2016ꎬ 41: ( 收稿日期 : ) Vol 9 No 2 107

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PowerPoint Template 肺血栓栓塞症的抗凝治疗忠诚保健事业心系人民健康卫生部北京医院汪芳病例摘要男,45 岁, 主因咳嗽憋气 3 小时入院既往无特殊, 查体无明显阳性体征辅助检查 : 1 心电图 : 可见 SⅠQⅢTⅢ 2 血气分析 PH7.369,PO2 49.7mmHg,PCO2 38.7mmHg,SO2 85.5% 3 双下肢深静脉 B 超 : 左侧两支胫后动脉和一支腓静脉内血流缓慢, 考虑急性血栓形成