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国沈贺
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1 [J]. Chin J Mod Appl Pharm( 中国现代应用药学 ), 014, 31(9): [4] YANG X L, YANG B, LI C L, et al. Preparation and in vitro transdermal diffusion characteristics of paclitaxel nano-liposomes gels [J]. Chin J Mod Appl Pharm( 中国现代应用药学 ), 015, 3(): [5] LI J, GUO W Y. Preparation and formula optimization of stearyl alcohol galactoside modified gemcitabine hydrochloride nano liposome [J]. Chin J Mod Appl Pharm( 中国现代应用药学 ), 015, 3(4): [6] DAI F, LIN S L, SU D Y, et al. Determination of bezafibrate tablets by HPLC [J]. China Mod Med ( 中国当代医药 ), 011, 18(1): [7] JIANG Z L, LUO Y, DU Y G. Study on the conditions of dissolution determination for bezafibrate dispersible tablets [J]. China Pharm( 中国药师 ), 013, 16(: [8] WU X Y, SHI L, ZHOU T T, et al. Research on determination method for encapsulation efficiency of ciclesonide nanoparticles [J]. China Pharm( 中国药业 ), 013, (1): [9] DAI W T, ZHANG D R, GUO C Y, et al. HPLC determination of content and entrapment efficiency of oridonin nanostructured lipid carriers [J]. Chin J Pharm Anal( 药物分析杂志 ), 009, 9(4): [10] XIONG F, ZHU J B, WANG W, et al. Determination of entrapment efficiency of breviscapine nanoliposomes [J]. Acta Pharm Sin( 药学学报 ), 004, 39(9): [11] LI J, GUO W Y. Entrapment efficiency determination of stearyl alcohol galactosidase modified nanoliposome loaded with gemcitabine hydrochloride [J]. Chin J Pharm( 中国医药工业杂志 ), 014, 45(9): [1] WANG K, YANG L, WANG Y, et al. Determination of entrapment efficiency of ozagrel-loaded nanostructured lipid carriers [J]. Chin J New Drug( 中国新药杂志 ), 01, 1(): 收稿日期 : 影响盐酸吡格列酮载药包衣含量均匀度的关键工艺研究胡李斌 1,, 朱慧君, 陈浩, 袁弘 1* (1. 浙江大学, 杭州 ;. 浙江华海药业股份有限公司, 浙江临海 31704) 摘要 : 目的采用响应面法考察载药包衣关键工艺参数对包衣含量均匀度的影响, 并优化载药包衣的工艺条件方法以盐酸吡格列酮为模型药物, 自制的盐酸二甲双胍渗透泵缓释片芯为基础, 用高效包衣机进行载药包衣实验结果在实验范围内, 各因素对载药包衣含量均匀度影响的大小依次是包衣锅转速喷液速率雾化压力, 控制包衣锅转速 1 r min 1, 喷液速率 1~14 g min 1, 雾化压力 65~75 kpa, 包衣片含量均匀度符合中国药典 015 年版的要求结论模型优化的工艺条件适用于本品的载药包衣, 包衣片含量均匀度符合中国药典的要求关键词 : 片剂 ; 载药包衣 ; 响应面法 ; 盐酸吡格列酮中图分类号 :R943 文献标志码 :B 文章编号 : (016) DOI: /j.cnki.issn Evaluation of Critical Process Parameters for Intra-tablet Coating Uniformity of Pioglitazone Hydrochloride HU Libin 1,, ZHU Huijun, CHEN Hao, YUAN Hong 1* (1.Zhejiang University, Hangzhou , China;.Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co.,Ltd., Linhai 31704, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To evaluate the intra-tablet coating uniformity and the critical process parameters in an active coating process using response surface method, optimizing the process parameters of the active coating. METHODS Using pioglitazone hydrochloride as a model active substance, active coating on home-made metformin hydrochloride osmotic pump tablets using high efficiency coating machine. RESULTS In the range studied, the effect of pan speed, spray rate, and atomizing pressure on content uniformity decreased in turn. Coating with pan speed at 1 r min 1, spray rate at 1 14 g min 1, atomizing pressure at kpa, the content uniformity of final product met the requirement of chinese pharmacopoeia. CONCLUSION Parameters optimized by the model is suitable for this product, the content uniformity meets the requirement of Chinese Pharmacopoeia 015 edition. KEY WORDS: tablet; active coating; response surface method; pioglitazone hydrochloride 作者简介 : 胡李斌, 男, 工程师 Tel: (0576) hulibin@huahaipharm.com ( yuanhong70@zju.edu.cn * 通信作者 : 袁弘, 男, 博士, 教授 Tel: 436 Chin J Mod Appl Pharm, 016 April, Vol.33 No.4 中国现代应用药学 016 年 4 月第 33 卷第 4 期

2 薄膜包衣工艺是口服固体制剂制备中的常用工艺片剂载药包衣是指将活性成分加入到包衣材料中, 通过薄膜包衣工艺将活性成分均匀涂布到片芯表面的工艺过程, 其特别适合于制备一种药物缓释, 一种药物速释的复方制剂, 由武田制药公司研制的盐酸吡格列酮二甲双胍缓释片 (ACTOPLUS MET XR) 就是含有二甲双胍渗透泵缓释片芯的载药包衣片剂相比于传统的双层压片工艺, 载药包衣工艺制备的复方制剂具有如下优点 :1 速释层受缓释层的影响较小, 速释层药物能够更快的释放 ; 可获得尺寸更小的片剂已有文献介绍了盐酸二甲双胍缓释片及吡格列酮载药包衣的方法 [1], 但是相关文献没有考察载药包衣工艺的影响而在载药包衣工艺中, 片子间的包衣均匀性至关重要, 它将决定产品的含量均匀度, 因此工艺过程需要保证较高的均匀性, 以获得稳定的产品质量 [] 本实验以盐酸吡格列酮为模型药物, 以自制的二甲双胍渗透泵缓释片为片芯, 讨论了载药包衣工艺的关键工艺参数对含量均匀度的影响 1 材料与设备 WBF-3G 多功能流化床 ( 重庆英格造粒包衣技术有限公司 );ZP-14 旋转式压片机 ( 北京国药龙立科技有限公司 );BGB-5F 高效包衣机 ( 浙江小伦制药机械有限公司 );970/7-1 S 75 型喷枪 ( 德国 Düsen-Schlick 公司 );D-500 均质 / 分散机 ( 大龙兴创实验仪器有限公司 );98-1 磁力搅拌器 ( 上海司乐仪器厂 );JK30-M 型激光打孔机 ( 南京瑞驰电子技术工程实业有限公司 ) 盐酸二甲双胍 ( 天津太平洋化学制药有限公司, 批号 :EJ10640); 羟丙甲纤维素 E50 K400M ( 陶氏化学 ); 硬脂酸镁 ( 安徽山河药用辅料股份有限公司 ); 欧巴代 CA 500F19001( 上海卡乐康包衣技术有限公司 ); 盐酸吡格列酮 ( 浙江华海药业股份有限公司 ); 欧巴代 Clear 85F1950( 上海卡乐康包衣技术有限公司 ); 十二烷基硫酸钠 ( 湖南尔康制药股份有限公司 ) 方法与结果.1 盐酸二甲双胍渗透泵缓释片芯的制备.1.1 制备盐酸二甲双胍片芯将粉碎过 00 目筛的盐酸二甲双胍置流化床中, 控制物料温度 0~5, 喷以 % 的羟丙甲纤维素溶液制粒, 60 干燥, 过 0 目筛整粒, 加入羟丙甲纤维素和硬脂酸镁混合, 以直径 1.5 mm 圆形浅凹冲头压片, 制得 mg 规格的盐酸二甲双胍片芯 ( 片重 mg, 直径 1.5 mm, 厚度 7.6 mm).1. 半透膜包衣将欧巴代 CA500F19001( 含醋酸纤维素 90%, 聚乙二醇 10%) 溶解于 9 1 的丙酮水溶液中, 配成固含量 5% 的溶液, 盐酸二甲双胍片芯置高效包衣锅中, 控制片床温度约为 0, 喷液包衣直至达合适增重, 充分干燥即得.1.3 激光打孔邢子红等对渗透泵控释片激光打孔进行研究, 详细介绍了激光打孔的原理, 讨论了激光孔孔径孔形孔深等对药物释放的影响, 并且实验研究了离焦量激光电流激光脉宽对激光孔孔径的影响 [3] 参考其研究结果, 调节激光的脉冲宽度离焦量等参数, 在片子上下两面均打上一个直径约 0.6 mm 的释药小孔, 即制得盐酸二甲双胍渗透泵缓释片芯由于激光打孔对载药包衣的含量均匀度没有影响, 因此本研究所用的片芯没有经过激光打孔. 载药包衣液的配制将盐酸吡格列酮微粉化, 粒径控制标准为 D (V, 0.9) 15 μm 将 88 g 欧巴代 Clear 85F1950 溶解于 600 g 纯化水中得到溶液 A; 将 0 g 十二烷基硫酸钠溶解于 g 纯化水中, 加入 13 g 盐酸吡格列酮, 以均质 / 分散机充分分散, 再以磁力搅拌器持续搅动, 缓慢加入溶液 A 及剩余的纯化水, 得到 g 总固含量为 8% 的包衣液.3 关键工艺参数的确定载药包衣是一个复杂的工艺过程, 包衣锅设计喷枪设计喷枪数量包衣锅载药量包衣锅转速喷液速率雾化压力扇面压力风量进风温度进风的露点温度出风温度包衣工艺的持续时间等都可能影响包衣片的含量均匀度 [4] 其中包衣锅和喷枪系统通常在设备设计时就已经确定, 无法自由调节 ; 风量进风温度进风的露点温度出风温度等参数控制的关键在于控制干燥效率, 在控制不同喷液速率时, 应采用相应的进排风参数, 以获得合适的干燥效率, 避免包衣片黏连或包衣液的喷雾干燥, 在不发生包衣片黏连的情况下, 进排风参数通常不影响载药包衣的含量均匀度 ; 包衣锅载药量会影响片芯的流动状态, 进而可能影响载药包衣的含量均匀度, 但是包衣设备制造商通常会给出不同尺寸包衣锅的最优载药量, 药厂在确定生产批量时也会充分中国现代应用药学 016 年 4 月第 33 卷第 4 期 Chin J Mod Appl Pharm, 016 April, Vol.33 No.4 437

3 考虑包衣锅载药量, 可以保证包衣批量在最优载药量范围内, 微小的包衣锅载药量波动对含量均匀度的影响很小因此本实验不针对以上因素进行讨论包衣锅转速影响片床的流动状态, 过低的转速会导致片床局部过湿而发生黏连, 并且由于片床翻滚效果不好, 不同区域片芯接触包衣液的机会不同, 可能导致含量均匀度不合格, 而过高的包衣锅转速会加剧片子间的摩擦和撞击, 因此包衣锅转速是关键工艺参数包衣液的喷液速率会影响其分散状态和喷雾雾滴的粒径, 包衣液流速增大, 气液质量比减小, 雾滴的粒径随之增大, 此外包衣液流速还会在其他方面影响雾化过程 [5], 另外喷液速率影响包衣工艺的持续时间, 过快的喷液速率会导致载药包衣的工艺时间缩短, 片床各区域间交换混合次数减少, 容易导致含量均匀度不合格, 因此喷液速率是关键工艺参数雾化压力对包衣液雾化效果起决定性作用, 扇面压力可以改变包衣液雾化截面的形状, 并调节雾化截面各区域的雾滴分布, 不恰当的雾化压力和扇面压力配比会影响包衣液的雾化均匀度, Dusen-Schlick 公司推荐雾化压力不超过 150 kpa 时, 理想的扇面压力是雾化压力的 1~ 倍, 因此本研究以雾化压力作为关键工艺参数, 扇面压力控制为雾化压力的 1.5 倍.4 载药包衣依据现有的实验室包衣系统, 以直径 38 cm 的有孔包衣锅配合 970/7-1 S 75 型喷枪进行包衣操作, 固定包衣批量为 3.0 kg, 选择包衣锅转速喷液速度雾化压力作为关键工艺参数, 采用 Box-Behnken 响应面法设计实验, 并按实验设计的参数进行包衣, 直至载药包衣层增重约为 60 mg, 随机取 10 片包衣片, 分别测定吡格列酮含量, 计算相对标准偏差 (RSD/%) 作为考察结果分析各关键工艺参数对载药包衣含量均匀度的影响程度实验因素及水平见表 1, 实验方案和考察结果见表表 1 实验因素水平表 Tab. 1 Factors and factor levels in the design of experiments 批次包衣锅转速 (X 1 )/r min 喷液速率 (X )/g min 雾化压力 (X 3 )/kpa 表实验方案和考察结果 Tab. Experimental scheme and result 实验号 X 1 /r min 1 X /g min 1 X 3 /kpa RSD/% 分析和讨论 3.1 方差分析根据中国药典 015 年版规定, 含量均匀度评价的第一指标为 A+.S 15.0 [6], 本研究为避免平均含量对均匀度考察结果的影响, 以相对标准偏差 [RSD(%)] 为指标评价批内不同片间的含量差异为使含量均匀度符合药典要求, 通常应保证 RSD 6% [7] 在实验考查的范围内, 各批次的含量均匀度均不超过 6%, 对实验结果进行方差分析, 结果见表 3 表 3 方差分析表 Tab. 3 Analysis of variance table 方差来源平方和自由度均方 F 值显著水平显著性模型 < X < X < X X 1 X X 1 X X X X 1 X X 残差失拟项纯误差总和注 : 非常显著, ) 显著 Note: highly significant, ) significant. ) 438 Chin J Mod Appl Pharm, 016 April, Vol.33 No.4 中国现代应用药学 016 年 4 月第 33 卷第 4 期

方差分析结果表明, 模型的显著水平远远小于 0.01, 此时二阶回归方差模型是非常显著的方程的失拟项为 1.

4X 1 X +0.17X 1 X 3 0.1X X 3 +0.65X 1 + 0.73X +0.X 3 3.

1 Effect of pan speed and spray rate on CU 图 3 喷液速率和雾化压力对含量均匀度的影响 Fig.

3 工艺优化及实验验证回归模型预测的最优载药包衣条件是包衣锅转速 1 r min 1, 喷液速率 13 g min 1, 雾化压力 70~90 kpa, 均能达到理论最优的含量均匀度,RSD 为 1.

4 方差分析结果表明, 模型的显著水平远远小于 0.01, 此时二阶回归方差模型是非常显著的方程的失拟项为 1.75, 说明方程对实验结果拟合较好, 可以用回归方程代替实验真实点对实验结果进行分析和预测表 3 还可以看出, 各因素对载药包衣含量均匀度影响的大小依次是包衣锅转速喷液速率雾化压力, 其中雾化压力在实验范围内对含量均匀度的影响较小由 Box-Behnken 实验拟合得出的回归方程 :RSD(%)= X X 0.4X X 1 X +0.17X 1 X 3 0.1X X X X +0.X 3 3. 响应面分析响应面的图形是特定的响应 Y 与对应的因素 X 1 X X 3 构成的一个三维空间中的曲面, 或投影到二维平面上的等高线图, 可以直观的反应各因素对响应值的影响, 并可以体现因素之间的交互作用响应曲面分别见图 1~ 图 3 图 1 包衣锅转速和喷液速率对含量均匀度的影响 Fig. 1 Effect of pan speed and spray rate on CU 图 3 喷液速率和雾化压力对含量均匀度的影响 Fig. 3 Effect of spray rate and atomizing pressure on CU 比较图 1~3 可知, 包衣锅转速对含量均匀度的影响最显著, 表现为曲线较陡 ; 而雾化压力对含量均匀度的影响最不显著, 表现为曲线较平, 并且雾化压力增大或减小时, 响应值 RSD 变化较小 3.3 工艺优化及实验验证回归模型预测的最优载药包衣条件是包衣锅转速 1 r min 1, 喷液速率 13 g min 1, 雾化压力 70~90 kpa, 均能达到理论最优的含量均匀度,RSD 为 1.1% 模型分析显示雾化压力对含量均匀度的影响较小, 并且在实际操作中发现雾化压力 60 kpa 就可以提供足够好的雾化效果, 而随着雾化压力的增大, 会有更多的包衣液喷雾到锅壁上, 导致包衣效率降低, 因此综合考虑选择最优的载药包衣条件为包衣锅转速 1 r min 1, 喷液速率 13 g min 1, 雾化压力 70 kpa 采用上述最优条件进行载药包衣实验, 考虑到实际操作的可控性, 将工艺条件修正为包衣锅转速 1 r min 1, 喷液速率 1~14 g min 1, 雾化压力 65~75 kpa, 进行 3 次平行实验, 包衣片含量均匀度 RSD 均值为 1.8%, 并且 A+.S<15.0, 符合中国药典 015 年版的要求本实验采用模型优化的工艺条件进行控制, 载药包衣的含量均匀度符合中国药典 015 年版的规定 REFERENCES 图包衣锅转速和雾化压力对含量均匀度的影响 Fig. Effect of pan speed and atomizing pressure on CU [1] ZHANG C H, LIU D, LONG M M, et al. Study on the formulation and preparation of Pioglitazone Metformin Sustained-release Tablets [J]. J Pharm Res( 药学研究 ), 015, 中国现代应用药学 016 年 4 月第 33 卷第 4 期 Chin J Mod Appl Pharm, 016 April, Vol.33 No.4 439

5 34(5): [] BROCK D, ZEITLER J A, FUNKE A, et al. Evaluation of critical process parameters for inter-tablet coating uniformity of active-coated GITS using Terahertz Pulsed Imaging [J]. Eur J Pharm Biopharm, 014, 88(): [3] XING Z H, ZHANG R, YANG B, et al. Experimental study of laser drilling for the Osmotic Pump Control-Releasing tablets [J]. Appl Laser( 应用激光 ), 011, 31(): [4] LEVIN M. Pharmaceutical Process Scale-Up [M]. 5th Ed. New York: Marcel Dekker, 001. [5] 郑俊民 ( 译 ). 片剂包衣的工艺和原理 [M]. 北京 : 中国医药科技出版社, 001. [6] 中国药典. 四部 [S]. 015: [7] REGE B D, GAWEL J, KOU J H. Identification of critical process variables for coating actives onto tablets via statistically designed experiments [J]. Int J Pharm, 00, 37(1/): 收稿日期 : UPLC-MS/MS 测定大鼠血浆中 8-O- 乙酰山栀苷甲酯浓度邹慧龙 a, 王双虎 b, 周云芳 b* ( 丽水市人民医院,a. 药学部 ;b. 临床药学实验室, 浙江丽水 33000) 摘要 : 目的建立超高效液相串联质谱法快速测定大鼠体内 8-O- 乙酰山栀苷甲酯的浓度方法用乙腈沉淀蛋白方法处理血浆, 色谱柱为 ACQUITY UPLC BEH C 18 柱 (50 mm.1 mm,1.7 μm); 流动相为乙腈 -0.1% 甲酸水, 梯度洗脱, 流速为 0.4 ml min 1 ; 用正离子多离子反应监测 (MRM) 扫描, 内标为槲皮素结果血浆中 8-O- 乙酰山栀苷甲酯的线性范围为.5~500 ng ml 1 (r= ), 最低定量限为 0.5 ng ml 1 低中高 3 个浓度 (3, 45 和 450 ng ml 1 ) 的质控样品的日内日间精密度 RSD 均 <10%,3 个浓度的相对回收率分别为 (103.59±4.75)%, (98.68±4.6)% 和 (97.06±5.64)% 结论该方法操作简便快捷, 灵敏度高, 适于大鼠血浆中 8-O- 乙酰山栀苷甲酯浓度的测定及其药代动力学研究关键词 :8-O- 乙酰山栀苷甲酯 ; 血药浓度 ; 药动学 ; 超高效液相串联质谱法中图分类号 :R 文献标志码 :B 文章编号 : (016) DOI: /j.cnki.issn Determination the Concentration of Barlerin in Rat Plasma by UPLC-MS/MS ZOU Huilong a, WANG Shuanghu b, ZHOU Yunfang b* (People s Hospital of Lishui City, a.department of Pharmacy; b.the Laboratory of Clinical Pharmacy, Lishui 33000, China) ABSTRACT: OBJECTIVE To develop an ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry method for the determination of barlerin in rat plasma. METHODS Plasmas were precipitated with 00 μl acetonitrile. An ACQUITY UPLC BEH C 18 (50 mm.1 mm, 1.7 μm) column was used as the stationary phase. The mobile phase was consisted of acetonitrile and 0.1% formic acid water with gradient elution pumped at a flow rate of 0.4 ml min 1. The analytes were detected with positive electrospray ionization in multiple reaction monitoring(mrm) mode and quercetin was used as internal standard. RESULTS Excellent linear calibration curve of barlerin was obtained in the concentration range of ng ml 1 (r= ). The lower limit of quantification were 0.5 ng ml 1. The intra and inter day relative standard deviations of low, medium and high quality control samples (3, 45 and 450 ng ml 1 ) were all <10%. The average recovery were (103.59±4.75)%, (98.68±4.6)% and (97.06±5.64)%. CONCLUSION The method is simple, rapid and sensitive, which is suitable for pharmacokinetics study of barlerin in rats. KEY WORDS: barlerin; plasma concentration; pharmacokinetics; ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry(uplc-ms/ms) 独一味 Lamiophlomis rotata(benth.) Kudo 为唇形科独一味属植物, 其根及全草入药, 是我国藏蒙纳西等民族民间常用药之一, 具有消炎止痛活血化淤之功效, 可用于治疗多种外科手术后的刀口疼痛出血和外伤骨折等 [1] 黄酮苯乙醇苷和 8- 乙酰氧基山栀子苷甲酯为代表的环烯醚萜苷基金项目 :015 年浙江省医药卫生一般研究计划 (015KYB457) 作者简介 : 邹慧龙, 男, 副主任药师 Tel:(0578) zouhuilong1976@163.com 任药师 Tel: (0578) zyf808@16.com * 通信作者 : 周云芳, 男, 硕士, 主 440 Chin J Mod Appl Pharm, 016 April, Vol.33 No.4 中国现代应用药学 016 年 4 月第 33 卷第 4 期

DOI /j.issn Food Research And Development UPLC-MS/MS 5 0.

DOI /j.issn Food Research And Development UPLC-MS/MS 5 0. 118 217 5 38 1 DOI 1.3969/j.issn.5-6521.217.1.28 Food Research And Development 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1 2 1. 731 2. 731 - UPLC-MS/MS 5. 1 mol/l ProElut PXC 5 % - Thermo Hypersil Gold mm 2.1 mm 1.9 μm ESI