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浸贲
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1 882 临床研究代谢综合征患者可溶性晚期糖基化终产物受体与动脉僵硬度的关系田朝伟王丽晋荣钟刘世明摘要目的探讨在不同类型代谢综合征 (metabolicsyndrome,ms) 患者血浆中可溶性晚期糖基化终产物受体 (solublereceptorforadvancedglycationendproducts,srage) 与动脉僵硬度的关系方法采用病例对照的方法, 选择非代谢综合征 (nonmetabolicsyndrome,nms) 患者 60 例, 非糖尿病代谢综合征 (metabolicsyndromewithoutdiabetesmelitus,ndmms) 患者 60 例, 糖尿病代谢综合征 (metabolicsyndromewithdiabetesmelitus,dmms) 患者 60 例, 对所有研究对象行相关血液生化检查,ELISA 法检测研究对象血浆中 srage 水平, 用法国康普乐动脉硬化测量仪检测颈股动脉脉搏波传导速 (carotid femoralpulsewavevelocity,cfpwv) 多组间均数比较采用方差分析, 组间两两比较使用 LSD t 检验 ;srage 与 CFPWV 的相关性分析采用 Pearson 相关分析, 采用 Stepwise 法进行多重线性回归对影响 CFPWV 的因素进行分析 ; 以 P<0 05 为差异有统计学意义结果 DMMS 组和 NDMMS 组的 srage 水平明显低于 NMS 组 [( ±229 20)pg/mlvs (671 17±358 16)pg/mlvs ( ±427 83)pg/ml,P=0 001];DMMS 组的 CFPWV 明显高于 NDMMS 组与 NMS 组 [(14 22 ±3 14)m/svs (12 15 ±2 79)m/svs (11 66 ±2 52)m/s,P =0 002] srage 与 CFPWV 呈负相关 (r=-0 278,P=0 005) 多重线性回归分析显示年龄 (β= ,95%CI-0 096~-0 095,P= 0 031) 是 CFPWV 的危险因素, 而 HDL C (β= 1 295,95%CI1 231~1 360,P= 0 022) 和 srage (β = 0 119,95% CI0 118~0 130,P= 0 032) 是 CFPWV 的保护因素结论随着血浆中 srage 水平下降 MS 患者大动脉僵硬度增加, 血浆中 srage 水平升高可能对早期血管病变具有保护作用关键词代谢综合征 ; 糖尿病 ; 可溶性晚期糖基化终产物受体 ; 脉搏波传导速度 ; 动脉僵硬度 ; 动脉粥样硬化, 高密度脂蛋白胆固醇 ; 胰岛素抵抗 Correlationbetweensolublereceptorforadvancedglycationendproductsandarterialstifnesin patientswithmetabolicsyndrometianchaowei,wangli,jinrong,zhongyun,liushiming. DepartmentofEmergencyMedicine,TheSecondAfiliatedHospitalofGuangzhouMedicalUniversity, Guangzhou510260,China Corespondingauthor:LiuShiming, gzliushiming@126 com Abstract Objective investigatethecorelationbetweenplasmasolublereceptorforadvanced glycationendproducts(srage) andarterialstifnesinpatientswithdiferenttypesofmetabolicsyndrome (MS).Methods Atotalof180subjectsweredrawnfromaepidemiologicfolow upstudy,including60 casesnon metabolicsyndrome(nms),60casesmetabolicsyndromewithoutdiabetesmelitus(ndmms), 60casesmetabolicsyndromewithdiabetesmelitus(DMMS).Carotidfemoralarterialpulsewavevelocity (CFPWV) wasasesedbythefrenchkangpuleatherosclerosismeasurementinstrument,andplasma sragelevelsweremeasuredbyelisa.comparisonofmeaninmultiplegroupswasconductedbyanalysis DOI: /cma j isn 基金项目 : 广州市科信局重大民生攻关专项资助项目 (2012Y ); 广东省科技计划项目资助项目 (2012B ); 广州市医学重点学科建设资助项目作者单位 : 广州, 广州医科大学附属第二医院急诊科 ( 田朝伟 ), 心内科 ( 王丽晋荣钟刘世明 ) 通信作者 : 刘世明, gzliushiming@126 com

2 883 ofvariance.multivariateanalysiswasdonewithmultiplelinearstepwiseregresionanalysis.p<0 05was consideredasstatisticalysignificantdiference.results ComparedwithNMSgroup,plasmasRAGElevels weresignificantlylowerindmmsandndmmsgroups[( ± )pg/mLvs.( ± )pg/mLvs.(992 99±427 83)pg/mL,P=0 001] CFPWVofDMMSgroupwassignificantly higherthanthatofnmdmsandnmsgroups(14 22±3 14)m/svs.(12 15±2 79)m/svs.(11 66± 2 52)m/s,P=0 002).PlasmasRAGElevelwasnegativelycorelatedwithCFPWV (r=-0 278,P= 0 005) (3)Multiplelinearregresionanalysisdemonstratedthatage(β= ,95%CI ~-0 095,P=0 031),HDL C(β =1 295,95%CI1 231~1 360,P=0 022)andsRAGE(β = 0 119,95% CI0 118~0 130,P= 0 032)hadasignificantefectonCFPWV.Conclusions The increasedarterialstifnesiscloselyrelatedtothediscreasedplasmasragelevelsinms.plasmasrage maybeanoveltargetforvasculardiseasepreventionandtreatmentinpatientswithmetabolicsyndrome. Key words Metabolic syndrome; Diabetes melitus; Soluble receptor for advanced glycation endproducts;pulsewavevelocity;arterialstifnes;atherosclerosis;highdensitylipoproteincholesterol; Insulinresistance 代谢综合征 (metabolicsyndrome,ms) 是由于胰岛素抵抗 (insulinresistance,ir) 导致机体内一系列生化体液代谢异常, 以超重肥胖高血压血糖调节异常和血脂异常为主, 主要后果是 2 型糖尿病和心血管疾病 [1 2] 目前已有大量研究证明糖尿病患者体内晚期糖基化终产物 (advanced glycationendproducts,ages) 的含量明显增多, 可直接或间接参与糖尿病血管损害, 特别是动脉粥样硬化的形成 [3] 可溶性晚期糖基化终产物受体 (solublereceptorforadvancedglycationendproducts, srage) 作为 AGEs 的诱饵受体, 被认为是判断机体内 AGEs 相关信号通道激活程度和 AGEs 水平的重要生物学指标之一, 是内源性抗动脉硬化的保护因子 [4] 近年来关于 srage 的研究主要局限在糖尿病患者, 对于 MS 患者特别是非糖尿病 MS 患者体内 srage 参与血管病变的相关研究甚少本研究采用病例对照的方法研究不同类型的 MS 患者血浆中 srage 的水平与动脉僵硬度之间的关系, 探讨 srage 在 MS 患者动脉硬化发生发展过程中的作用 1 资料与方法 1 1 一般资料从广州市海珠区龙凤社区和素社社区 2011 年 11 月至 2012 年 5 月随访的人群中抽取 180 例作为调查对象 ( 其中男性 90 例, 女性 90 例 ) 所有对象均签署知情同意书按照 2004 年中华医学会糖尿病分会提出的国人代谢综合征诊断标准 [5], 将调查对象分为三组 : 糖尿病代谢综合征 (metabolicsyndrome withdiabetesmelitus,dmms)60 例, 其中男性 30 例, 女性 30 例, 年龄 (66 85±7 18) 岁 ; 非糖尿病代谢综合征 (metabolicsyndromewithoutdiabetes melitus,ndmms)60 例, 其中男性 30 例, 女性 30 例, 年龄 (62 55 ± 7 59) 岁 ; 非代谢综合征 (non metabolicsyndrome,nms)60 例, 其中男性 30 例, 女性 30 例, 年龄 (64 77±6 44) 岁诊断标准如下 MS 具备以下 4 项组成成分中的 3 项或全部者 : (1) 超重和 ( 或 ) 肥胖 : 体质量指数 (bodymasindex,bmi) 25 0(kg/m 2 ); (2) 血糖升高 : 空腹血糖 (fastingbloodglucose,fbg) 6 1mmol/L(110mg/dL) 及 ( 或 ) 餐后 2h 血糖 7 8mmol/L(140mg/dL) 及 ( 或 ) 已确诊为糖尿病并治疗者 ; (3) 血压升高 : 血压 140/90 mmhg(1mmhg=0 133kPa) 及 ( 或 ) 已确认为高血压并治疗者 ; (4) 血脂异常 : 空腹血甘油三酯 (triglyceride, TG) 1 7 mmol/l (150 mg/ dl), 及 ( 或 ) 空腹血高密度脂蛋白胆固醇 (high density lipoprotein cholesterol, HDL C) < 0 9 mmol/l(35mg/dl) ( 男 ) 或 <1 0mmol/L(39 mg/dl)( 女 ) DMMS 必备 FBG 6 1 mmol/l, 及 ( 或 ) 餐后 2h 血糖 7 8mmol/L, 及 ( 或 ) 已确认为糖尿病并治疗者 ; 以下 3 项具备 2 项 : (1) 超重和 ( 或 ) 肥胖 :BMI 25kg/m 2 ; (2) 高血压 : 血压 140/90mmHg, 及 ( 或 ) 已确认为高血压并治疗者 ;(3) 血脂异常 : 空腹血 TG 1 7 mmol/l, 及 ( 或 ) 空腹血 HDL C < 0 9mmol/L

3 884 ( 男 ) 或 <1 0mmol/L( 女 ) NDMMS 具备以下 3 项者 : (1) 超重和 ( 或 ) 肥胖 :BMI 25kg/m 2 ;(2) 高血压 : 血压 140/90mmHg, 及 ( 或 ) 已确认为高血压并治疗者 ;(3) 血脂异常 : 空腹血 TG 1 7mmol/L, 及 ( 或 ) 空腹血 HDL C < 0 9mmol/L ( 男 ) 或 <1 0mmol/L ( 女 ) 排除 FBG 5 60mmol/L 和 ( 或 ) 葡糖糖耐量试验 2h 血糖 11 1mmol/L NMS 不符合诊断代谢综合征任何一项组成成分者 1 2 研究方法实验室检查所有随访对象均于清晨空腹抽取肘正中静脉血 3mL, 统一送广州医科大学附属第二医院检验中心进行检测入选 NDMMS 和 DMMS 组患者空腹将 250mL 含 83g 葡萄糖的温开水 5min 内饮完,2h 后于肘正中静脉采血, 检测葡糖糖耐量试验 2h 血糖 (2 hourbloodglucose, 2hBG) 血浆 srage 浓度的检测采用 R&D 公司 srage 的 ELISA 试剂盒, 按试剂盒说明书制作标准曲线和标本测定, 采用 Biotek 公司 Epoch 酶标仪测定血浆中 srage 水平颈股动脉脉搏波传导速度 (carotid femoralpulsewavevelocity,cfpwv) 的测定采用法国康普乐动脉硬化测量仪受检者取去枕仰卧位, 测量颈总动脉与股动脉的体表距离, 将压力感受器分别置于右侧颈总动脉股动搏动最明显处, 连续记录 3 个脉搏波传导速度测量值取平均值 1 3 统计学方法采用 SPSS15 0 软件进行统计分析经正态性检验观察指标均符合正态分布, 所有计量资料以均数 ± 标准差 (x±s) 表示, 多组间均数比较采用方差分析, 组间两两比较使用 LSD t 检验 srage 与 CFPWV 的相关性分析采用 Pearson 相关分析, 采用 Stepwise 法进行多重线性回归对影响 CFPWV 的因素进行分析, 以 P<0 05 为差异有统计学意义 2 结果 2 1 三组间一般临床资料的比较与 NMS 组相比, NDMMS 组的 2hBG 较高, NDMMS 组和 DMMS 组的 HDL C 较低而 BMI 较高, 差异有统计学意义 (P<0 05);DMMS 组的 FBG 高于 NDMMS 和 NMS 组, 差异有统计学意义 (P< 0 05), 三组间年龄血压 TG CHOL 和 LDH C 差异无统计学意义 (P>0 05) 见表 1 表 1 三组间一般临床资料的比较 (x±s) Table1 Baselinecharacteristicsoftheincludedpatients(x±s) 参数 NMS NDMMS DMMS F 值或 t 值 P 值年龄 ( 岁 ) 64 77± ± ± BMI(kg/m 2 ) 22 11± ±2 28 a 24 30±2 98 a SBP(mmHg) ± ± ± DBP(mmHg) 79 90± ± ± TG (mmol/l) 1 42± ± ± CHOL(mmol/L) 5 90± ± ± LDL C (mmol/l) 3 10± ± ± HDL C (mmol/l) 1 56± ±0 29 a 1 27±0 25 a FBG (mmol/l) 5 32±0 46 b 5 34±0 47 b 7 40± hBG (mmol/l) 6 45± ±1 23 a 注 : 与 NMS 组比较, a P<0 05; 与 DMMS 组比较, b P< 三组间 srage 和 CFPWV 的比较 DMMS 组和 NDMMS 组的 srage 水平明显低于 NMS 组, 差异有统计学意义 (P <0 05), DMMS 组与 NDMMS 组间差异无统计学意义 (P> 0 05);DMMS 组的 CFPWV 明显高于 NDMMS 组与 NMS 组, 差异有统计学意义 (P<0 05),NDMMS 组与 NMS 组组间差异无统计学意义 (P>0 05) 见表 2

4 885 表 2 三组间 srage 和 CFPWV 相比较 (x±s) Table2 ComparisonofsRAGElevelsandCFPWVamongdiferentgroups(x±s) 参数 NMS NDMMS DMMS F 值或 t 值 P 值 srage(pg/ml) ± ± a ± a CFPWV(m/s) 11 66±2 52 b 12 15±2 79 b 14 22± 注 : 与 NMS 组比较, a P<0 05; 与 DMMS 组比较, b P< srage 与 CFPWV 的相关性分析使用 Pearson 相关分析显示 :srage 与 CFPWV 呈负相关 (r=-0 278,P=0 005), 提示血浆中 srage 水平越低患者的动脉僵硬度越高 2 4 多重线性回归分析各因素与 CFPWV 的关系以 CFPWV 为因变量, 年龄收缩压舒张压 BMI TC TG LDL C HDL C srage 为自变量进行多重线性回归分析, 结果发现年龄是 CFPWV 的危险因素, 而 srage 和 HDL C 是 CFPWV 的保护因素 (P<0 05) 见表 3 表 3 多重线性回归分析各因素与 CFPWV 的关系 Table3 MultiplelinearregresionanalysisbetweenCFPWVandclinicalcharacteristics 参数 β S.E. t 值 P 值 β(95%ci) 下限上限年龄 srage SBP DBP BMI CHOL TG LDL C HDL C 讨论 MS 是肥胖胰岛素抵抗高血压高血脂高血糖等多种代谢紊乱的一个症候群, 对机体造成最严重的后果是增加心脑血管疾病的发病率 [6 8] 因此早期评价 MS 患者血管病变的程度和探索其血管病变的机制是预防和控制心脑血管疾病发生的根本措施 MS 患者机体处于胰岛素抵抗状态, 目前已经有大量的研究表明血清中的 AGEs 可加速胰岛素抵抗的形成, 并且可促使其向糖尿病进展, 参与糖尿病血管病变发生的病理过程 [9 10] 笔者的前期研究表明 MS 患者的 AGEs 含量高于非 MS 患者,MS 患者的血管内皮功能明显降低,AGEs 可能是致 MS 患者血管内皮功能障碍的危险因素之一 [11] srage 作为 AGEs 的诱饵受体, 其在生物体内的作用仍未完全阐明, 有研究报道其不仅参与动脉粥样硬化病理过程, 也可对糖尿病血管病变有一定的保护作用, 可以作为抗动脉粥样硬化预防及治疗新靶点 [4] 研究显示, 糖尿病患者血浆中 srage 的水平较正常人群下降, 与颈动脉粥样硬化形成呈明显负相关, 认为 srage 具有潜在保护心血管疾病的作用 [12] 本研究通过检测不同类型 MS 患者血浆中 srage 的含量发现不论糖尿病 MS 患者还是非糖尿病 MS 患者血浆中 srage 的水平较非 MS 患者明显下降, 提示 srage 对 MS 患者的血管保护作用减少, 但血浆中 srage 对心血管疾病的保护作用需要进一步的临床研究来证明大规模循证医学研究表明动脉僵硬度增加与高血压冠心病脑卒中心力衰竭等远期心血管事件关系密切, 可以独立作为预测心血管不良事件的临床指标之一 [13 15] 因此早期评价动脉结构及功能的改变是延缓和控制心脑血管疾病发生的根本措施之一动脉僵硬度增加是动脉硬化的早期表现,CFPWV 是公认的测定大动脉僵硬度金标准, 是心血管疾病的独立危险因素, 是独立的预测冠心病脑卒中的指标, 也是终末期肾病患者心血管死亡的独立预测因子 [16] 本研究结果显示, 糖尿病 MS 患者的 CFPWV 较非糖尿病 MS 和非 MS 患者增高, 提示糖尿病患者血管病变的程度较非糖尿病患者明显增加非糖尿病 MS 患者虽然不

5 886 合并糖代谢异常, 但是机体已处于胰岛素抵抗状态, 胰岛素抵抗与动脉僵硬度增加具有显著关系, 其机制可能与胰岛素抵抗状态下的高胰岛素血症促进钠的重吸收激活交感神经系统, 导致动脉平滑肌紧张度增加, 胰岛素介导的内皮源性一氧化氮释放引起的血管扩张效应减弱, 导致血管壁损伤增加和血管壁僵硬度增高有关 [17] 因此非糖尿病 MS 患者有发生早期血管病变的风险本研究结果显示 srage 与 CFPWV 呈负相关, 多重线性回归分析显示 srage HDL C 是动脉僵硬度的保护因素, 年龄是动脉僵硬度的危险因素血浆中 srage 的水平的降低与早期血管病变显著相关, 提示 srage 对心血管疾病方面具有潜在的生物学保护作用由于 srage 无信号转导功能, 作为诱饵受体可以抑制由配体 RAGE 结合所致的核转录因子 kappab 信号传导系统的激活以及一些炎症因子的表达, 从而降低炎症反应的程度, 也可以抑制动脉新生内膜的膨胀减少动脉粥样硬化斑块的面积, 降低动脉僵硬度, 延缓动脉粥样硬化的进展 [18] 有研究证明 srage 的水平与冠状动脉病变程度呈剂量依耐型, 其水平越低冠状动脉硬化的比例越高, 提示 srage 可能作为一个内源性保护因子对抗动脉粥样硬化和其他血管病变的发生发展综上所述,MS 患者动脉僵硬度增加与血浆中 srage 水平下降相关, 其中以糖尿病 MS 患者最为显著, 非糖尿病 MS 患者有发生早期血管病变的风险但 srage 在生物体内的表达是否受年龄营养压力等外界因素的影响, 以及 srage 在体内的变化是一个短暂还是长期的过程需进一步研究血浆中 srage 水平升高对早期血管病变具有潜在的保护作用, 可能成为预测及治疗心血管疾病的新靶点, 是否可以通过提高血浆中 srage 的水平来预防及治疗血管病变仍需进一步研究参考文献 [1] NodaH,IsoH,YamashitaS,etal.Riskstratificationbasedon metabolicsyndromeaswelasnon metabolicrisk factorsin the asesmentofcarotid atherosclerosis[j].jatherosclerthromb, 2011,18(6): [2] 肖彬, 郭静芸, 朱翔, 等. 联合运动负荷心电图及 12 导联动态心电图对糖尿病合并冠心病的诊断价值 [J]. 中华急诊医学杂志, 2013,22(11): [3]UnokiH,YamagishiS.Advancedglycationendproductsandinsulin resistance[j].curpharmdes,2008,14(10): [4]SantiliF,VazanaN,BucciareliLG,etal.Solubleformsofragein humandiseases:clinicalandtherapeuticalimplications[j].cur MedChem,2009,16(8): [5] 中华医学会糖尿病学分会 MS 研究协作组. 中华医学会糖尿病学分会关于 MS 的建议 [J]. 中华糖尿病杂志,2004,12(3): [6]ZhangHY,WuCJ,LiCS,etal.GlycatedhemoglobinA1Cand diabetesmelitusincriticalyilpatients[j].worldjemergmed, 2013,4(3): [7]WangY,WangGN,SunH,etal.AsociationofALOX5APwith ischemicstrokeineasternchinese[j].worldjemergmed,2012,3 (2): [8] 孙同文, 徐青艳, 姚海木, 等. 代谢综合征对急性冠脉综合征 PCI 术预后的影响 [J]. 中华急诊医学杂志,2012,21(10): [9] TaharaN,YamagishiS,MatsuiT,etal.Serum levelsofadvanced glycationendproducts(ages)areindependentcorelatesofinsulin resistanceinnondiabeticsubjects[j].cardiovascther,2012,30 (1): [10]TanKC,ShiuSW,WongY,etal.Serum advancedglycationend products(ages)areasociatedwithinsulinresistance[j].diabetes MetabResRev,2011,27(5): [11] 刘世明, 王丽, 李国强, 等. 代谢综合征患者晚期糖基化终产物与血管内皮功能的相关性 [J]. 广东医学,2012,33(20): [12] KatakamiN,MatsuhisaM,KanetoH,etal.Serum endogenous secretoryragelevelsareinverselyasociatedwithcarotidimtintype2 diabeticpatients[j].atherosclerosis,2007,190(1): [13]PierceGL,ZhuH,DaracotK,etal.Arterialstifnesandpulse presure amplification in overweight/obese african american adolescents:relationwithhighersystolicandpulsepresure[j].am JHypertens,2013,26(1): [14] Albu A,FodorD,BondorC,etal.Arterialstifnes,carotid atherosclerosis and left ventricular diastolic dysfunction in postmenopausalwomen [J].EurJInternMed,2013,24 (3): [15] ChinCW,TanRS,ThumbooJ.Endothelialfunctionandarterial stifnesasesmentasearlysurogatemarkersofvascularriskin patientswithsystemiclupuserythematosus[j].clinexprheumatol, 2013,31(2): [16]Matace RasoFU,VanderCammenTJ,HofmanA,etal.Arterial stifnesandriskofcoronaryheartdiseaseandstroke:theroterdam Study[J].Circulation,2006,113(5): [17]O'BrienSF,RuselJC,DavidgeST.Vascularwaldysfunctionin JCR:La cprats:efectsofageandinsulinresistance[j].am J Physio,1999,277(5Pt1):C [18]SantiliF,VazanaN,BucciareliLG,etal.Solubleformsofragein humandiseases:clinicalandtherapeuticalimplications[j].cur MedChem,2009,16(8): ( 收稿日期 : ) ( 本文编辑 : 何小军 )

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