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梗戒桑
5 years ago
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1 疾病名新生儿迁延性胆汁淤积性黄疸英文名 neonatal persistent cholestatic jaundice 缩写别名 persistent cholestatic jaundice of newborn ICD 号 P59.1 概述婴儿胆汁淤积 (cholestasis) 是指因肝细胞损伤及 ( 或 ) 肝内外胆管阻塞所致的婴儿胆汁排泌持久减少临床主要表现为高结合胆红素血症 [ 即血直接胆红素 >25.5µmol/L(1.5mg/dl), 或直总胆之比 >20%] 肝脾肿大肝功能异常及脂肪吸收不良有人将本症称为婴儿肝炎综合征, 由于所包括的病例, 并不都具有肝炎的病理改变, 故这一名称值得进一步商榷此处主要讨论发病在生后 3 个月内的胆汁淤积流行病学迁延性新生儿胆汁淤积 ( 胆汁排泄减少 ) 可产生于肝内或肝外原因尽管已经发现很多肝内胆汁淤积的特殊原因, 但只占该病例的 25% 肝外胆汁淤积一般是由于解剖上的缺陷, 其发生尚无已知的特殊原因 85% 的病例可通过临床特征划分为此两大类黄疸经皮肝组织活检将诊断的准确性提高到 95% 以上肝外胆管闭锁 : 在高加索人中, 新生儿肝外胆管闭锁的发生率为 ~1 8000, 两性发生的几率相等而在亚洲发生率更高, 女孩发病是男孩的 2 倍这种疾病最常见的是所有的肝外胆组织完全闭锁, 但是有些变异有证据表明在围生期胆管结构受到损伤, 出生后可发展形成此病但特有的原因尚不清楚在流产的胎儿中没有发现肝外胆管闭锁, 并且在早产儿中也极少见胎粪和第 1 次粪便通常颜色正常, 表明胆管早期并不闭合甚至出现靠近肝门的肝内胆管存在, 并不是先天性缺乏原始胆管从手术取下的肝外胆管残余物表明有炎症或硬化性胆管炎虽然病因表现为感染性的, 但在这些病例中未发现有关的感染原曾提出 3 型呼吸道肠道病毒在胆道闭锁中的作用, 但最近放弃了早期的研究表明 C 族轮状病毒与此病有关虽然肝外胆管闭锁有时会有其他先天性畸形, 特别是血管畸形, 只有多脾综合征 ( 内脏逆转, 多脾, 中线肝 ) 肯定是与肝外胆管闭锁有关的

2 胆总管囊肿占新生儿肝外性胆汁淤积的 2%~5%; 亚洲人的发病率还要高一些病因婴儿胆汁淤积症病因很多, 见图 1, 主要可分为肝细胞损害肝内胆管及肝外胆管疾病三大类仅就其中一些主要病因分述于下 : 1. 病毒性肝炎至今尚无甲肝病毒 (HAV) 经胎盘引起婴儿宫内感染的报道我国是肝炎高发地区, 孕母多数具有甲肝 IgG 抗体, 使婴儿获得被动免疫, 因此 3 个月以下婴儿发生甲肝的机会甚小乙型肝炎 (HBV) 及 HBsAg 携带者可通过产时宫内及产后发生母婴传播, 以产时感染为主要途径, 母婴感染率为 20%~50%, 母 HBeAg 阳性者, 感染率更高, 但被感染婴儿多在生后 3 个月起,HBsAg 陆续开始阳转, 其中少数伴 ALT 轻度增高 HBV 宫内感染率一般报告为 2.5%~7.7%, 但近年通过脐血淋巴细胞及 ( 或 ) 血清 HBV DNA 测定, 证实宫内感染率可高达 22% HBV 宫内感染, 除极个别曾报告引起暴发肝炎外, 一般均表现为 HBsAg 持续或一过性阳性, 罕见引起

3 胆汁淤积症状 HBV 产后感染, 发病多在 3 个月以后因此 3 个月以内发病的胆汁淤积, 由 HBV 引起者, 实际并不多见, 尤其母 HBsAg 等阴性者近年已证实丙肝病毒可通过母婴传播, 婴儿多在生后 3~12 周发病 2. 巨细胞包涵体病毒 (CMV) 在我国 CMV 是引起胆汁淤积最主要病原, 一般报告约占 25% 左右近年采用聚合酶联反应 (PCR) 技术, 检测婴儿肝炎病儿尿中 CMV DNA, 结果阳性率高达 67%~78.3%, 而健康儿童对照仅为 14.7%~36.8%(P <0.01) 我国孕母 CMV IgG 抗体阳性率达 94.6%, 但婴儿中胆汁淤积发生率远没这么高, 这是因为母 CMV IgG 抗体可通过胎盘, 使婴儿获一定保护, 婴儿产时, 宫内感染 CMV 后,90% 以上并无症状, 有症状者部分有胆汁淤积症状, 且预后良好 CMV 产后感染多引起呼吸道症状, 罕见引起胆汁淤积诊断确立需根据从病儿尿或分泌物中检测到 CMV( 包括 CMV 抗原或 DNA), 或血清 CMV IgM 阳性 CMV IgG 抗体阳性不能诊断为 CMV 感染, 因其可来自母体, 除非双份血清滴度 4 倍增高, 或 2 个月时滴度高于母亲 3. 弓形虫病 (toxoplasmosis) 国内人群感染率地区差别较大, 报告由 1.4%~38.6%, 一般 <8%, 农村显著高于城市先天弓形虫感染可引起流产早产及死产 ; 存活病例可为隐性感染, 也可出现症状, 后者主要表现为中枢神经系及眼的病变, 部分病儿可引起胆汁淤积有人对 75 例胆汁淤积进行血清弓形虫抗体检测, 阳性率为 9.3%, 而正常对照组为 2.5%, 说明弓形虫是婴儿肝炎病原之一由于本病药物治疗有效, 因此及时诊断十分重要先天感染诊断可根据血清弓形虫 IgM 抗体阳性 ( 如间接荧光抗体试验 ) 或体液中检测到弓形虫 ( 包括其抗原或 DNA 阳性 ) 本病对磺胺乙胺嘧啶螺旋霉素及克林霉素均有效 4. 静脉高营养新生儿采用静脉营养 2 周以上,20%~35% 小儿可发生胆汁淤积, 早产儿可达 30%~50% 已证实主要与氨基酸有关停用静脉营养 1~4 个月, 肝功能及肝病理变化一般均可恢复 5.α - 抗胰蛋白酶 (α -AT) 缺乏 α -AT 是一种糖蛋白, 由肝脏合成, 具有较强蛋白酶抑制作用缺乏时引起肝损害的确切机制尚不详本病属常染色体共显性遗传, 根据基因凝胶电泳, 人群中至少有 24 种蛋白抑制物 (Pi) 等位基因正常人为 PiMM, 由 α -AT 缺乏所致胆汁淤积病儿均为 PiZZ 型西方人中 PiZZ 约占 1/1600~2000 活产儿, 其中仅 11%~20% 发生胆汁

4 淤积,7% 仅有肝功能异常, 余均无症状欧美文献中, 胆汁淤积由 α AT 缺乏引起者占 5%~18%, 日本有少数病例近年人群调查我国 99% 以上人为 PiMM 型, 尚未发现有 PiZZ 基因 6.Zellweger 综合征又称脑 - 肝 - 肾综合征其特点是智能低下特殊面容 ( 前额突出前囟大眼距远有内眦赘皮 ) 严重肌张力低下多发性骨骼畸形, 如软骨钙化, 股骨骺脱离肾脏皮层囊肿多无症状本病系胆酸代谢异常所致病儿多在 6 个月以内死亡 7. 肝内胆管发育不良本症可分两型 : (1)Alagille-Watson 综合征 : 又名动脉肝脏发育不良 (arterio-hepatic dysplasia) 此型预后良好, 很少发展为肝硬化 (2) 无症状型 : 无上述表现, 临床难与胆道闭锁及特发婴儿肝炎区分预后差, 进行性发展为肝硬化诊断主要依靠肝活检 8. 胆汁黏稠综合征 (inspissated bile syndrome) 一般都发生在新生儿严重溶血症后正常人的结合胆红素 80%~90% 为二葡萄糖醛酸胆红素新生儿肝脏葡萄糖醛酸转移酶活性低, 当溶血产生大量游离胆红素时, 结合胆红素多数以一葡萄糖醛酸胆红素被排至胆道, 该结合胆红素溶解度低, 容易形成沉淀而阻塞胆管 9. 其他罕见的肝内胆管疾病 Byler 病仅发生在 Amish 家族成员, 后期多发展为肝硬化 Caroli 病, 又名肝内胆管囊性扩张其特点是 : 肝内胆管呈节段性扩张, 易并发结石炎症及肝脓肿, 无肝硬化表现, 肾小管亦有扩张本病可借 X 线胆管造影 B 超 CT 等诊断病变范围较局限者可外科治疗良性复发性胆汁淤积, 婴儿期开始反复发作胆汁淤积, 每次发作持续 3~4 个月, 缓解期肝功能及肝活检均恢复正常, 血胆酸可仍增高多次发作不引起慢性肝病, 预后良好遗传性胆汁淤积伴淋巴水肿, 又名 Aagenes 综合征, 仅见于挪威人后代, 有报告后期可发展为肝硬化 10. 先天性胆道闭锁发生率约为 1/(8000~20000) 活产儿, 黄种人更多见女多于男, 约为 2 1 目前认为本病并非先天畸形, 而是局部炎症病变的结果理由归纳如下 : (1) 缺乏家族史 : 流产儿, 早产儿几乎见不到本病

5 (2) 本病肝脏病理与婴儿肝炎有相似处 : 如均有肝细胞巨形变及炎症浸润不少病儿胆道闭锁手术引流成功, 但肝内病变仍可继续发展为肝硬化 (3) 本病具有 CMV 风疹或肠道等病毒感染者, 较对照组明显高 (4) 曾报告个别病例新生儿期开腹手术时胆管畅通, 但几周或几个月后尸检或第 2 次开腹探查, 发现为典型的胆道闭锁 1974 年 Landing 提出, 婴儿特发肝炎先天胆道闭锁胆总管囊肿及肝内胆管发育不良可能是同一种病因所致的不同表现, 建议统称为婴儿阻塞性胆管病 (infantile obstructive cholepathy) 11. 其他肝外胆管疾病胆总管囊肿大小各异,5~300ml 可引起胆总管完全梗阻, 临床表现似胆道闭锁长时采用静脉高营养婴儿, 及新生儿溶血症患儿, 胆石症发生率增加超声检查有助于诊断胆汁淤积伴进行性腹胀, 脐及腹股沟皮肤黄染, 应想到胆总管自发穿孔腹水含胆汁支持诊断发病机制 1. 胆汁排泌的生理胆汁中含有胆酸, 它可增加胆汁分泌, 并促进结合胆红素胆固醇磷脂及其他脂溶性有机物 ( 包括某些药物 ) 从胆汁中排泄当胆酸进入十二指肠后, 它可使脂肪乳化, 并能与脂肪分解产物形成水溶性微粒 (micelle), 以便脂肪被肠黏膜所吸收胆酸是由血中胆固醇经肝细胞代谢所产生, 在细胞内与甘氨酸及牛磺酸结合后, 被排至毛细胆管, 进入肠道, 协助脂肪吸收后, 大部在回肠末段被吸收, 进入门脉及肠 - 肝循环, 可被重新利用肝细胞将胆固醇转变为胆酸的反应, 受血胆酸浓度调控, 胆酸增高时, 可抑制此反应, 降低时则促进此反应 2. 病理生理及临床特征胆汁淤积时可引起以下病理生理改变及临床后果 ( 图 2)

6 (1) 正常通过胆汁排泄的物质, 被潴留或反流至体内, 使其血浓度升高, 并产生相应的临床表现如高结合胆红素血症, 引起黄疸 ; 高胆酸血症, 可致皮肤瘙痒 ; 高胆固醇血症, 严重时可致黄色瘤血清磷脂脂蛋白 X 均增高对某些药物造影剂, 如磺溴酞钠 (BSP), I 玫瑰红等的排泄也发生障碍 (2) 肠道内胆汁减少或缺如结合胆红素减少时, 引起粪色淡或呈灰白色 ; 胆酸减少, 导致脂肪及脂溶性维生素吸收障碍, 患儿可发生脂肪泻, 营养不良, 生长发育停滞及脂溶性维生素缺乏症维生素 A 缺乏可出现毕脱斑, 皮肤黏膜角化 ;D 缺乏引起佝偻病手足搐搦症 ;E 缺乏可致神经肌肉退行性变近端肌萎缩 ;K 缺乏可引起颅内胃肠道等出血, 血凝血酶原时间延长 (3) 原发疾病所致的肝细胞损伤及 ( 或 ) 胆管内胆汁淤滞, 常可引起肝脏有局灶性坏死肝细胞巨形变肝脾肿大及肝功能异常, 如谷丙转氨酶 (ALT) 谷草转氨酶 (AST) 碱性磷酸酶 5- 核苷酸酶及甲胎蛋白升高, 白蛋白及凝血因子合成障碍病变进展, 可发展为胆汁性肝硬化, 最终引起门脉高压症及 ( 或 ) 肝功能衰竭但临床多数病儿可顺利恢复

7 临床表现 1. 一般症状与体征胆汁淤积的临床特征可有宫内生长障碍早产喂养困难呕吐生长缓慢及部分或间歇性胆汁缺乏的粪便 ( 白便 ) 新生儿期可看到黄疸, 但常会延迟到 2~3 周尿色暗, 并会染尿布, 粪便常呈淡黄色浅褐黄色灰色或白色肠黏膜周围胆红素产物渗出常使粪便略带黄色肝大很常见, 触诊肝脏呈不同程度硬感 ; 以后出现脾肿大年龄稍大病儿可能会出现瘙痒杵状指 ( 趾 ) 黄色瘤及佝偻病串珠可在整个心前区或后背听到心脏杂音, 反映了心血管排出量增加或经过支气管动脉分流到 2~6 个月时, 生长曲线反映了重量增加很少, 可能是脂肪吸收不良和氧消耗增加的结果后期出现腹水和出血等并发症一般在生后 2 周即可出现黄疸逐渐加重但也可晚至 2~3 个月常发生食欲低下吸吮反射减弱嗜睡呕吐可出现痣丘疹或瘀点在较轻病例, 生长缓慢可以是惟一的症状偶可见肝功衰竭血小板减少水肿 ( 非溶血性水肿 ) 及新生儿出血性疾病 2. 新生儿乙型肝炎病毒感染 HBV 引起的新生儿肝炎表现多样, 如果不采取措施 ( 如使用 HBIG 或疫苗 ) 预防感染,70%~90% HBsAg 阳性母亲所生婴儿在出生时将获得 HBV 感染大多数感染后婴儿将成为 HBV 携带者, 通常持续终生亚急性重型肝炎罕见报道, 尤其在产时或产后经感染的血液而感染者然而也可发生于经母亲传播的病毒感染病例这样的病例在临床上主要表现为进行性黄疸昏迷肝脏变小及凝血功能异常继之发生呼吸循环和肾脏功能衰竭组织学上, 肝脏出现大面积肝坏死, 网状结构破坏, 微小炎症, 偶可见假小叶形成据报道, 有少数幸存者出现肝脏结构的重建而接近正常少数严重病例, 可见伴有轻微的门脉部炎症反应的局灶性肝细胞坏死胆汁淤积是细胞内的和小管性的慢性持续性和慢性活动性肝炎可以持续存在数年, 伴有持续性抗原血症 (HBsAg) 和转氨酶轻度增高慢性活动性肝炎可在 1~ 2 年内发展成肝硬化 3. 新生儿细菌性肝炎大多数新生儿肝脏细菌感染, 是由于母亲产道或宫颈感染上行传播致羊膜炎, 侵入胎盘而获得起病急, 通常在生后 40~72h 即发病, 有败血症的表现, 并常见休克不足 25% 的病例可出现黄疸, 但出现较早并呈现混合性黄疸肝脏迅速增大, 组织学改变为广泛性肝炎, 伴有或不伴微小或巨大脓肿最常见的病原菌为大肠埃希杆菌李斯特菌和 B 族链球菌,

8 罕见的有棒状结核杆菌由大肠埃希杆菌和金黄色葡萄球菌引起的孤立性肝脓肿常与脐炎和脐静脉插管有关细菌性肝炎和新生儿肝脓肿需要大剂量特异性抗生素治疗, 少数病例需要外科引流常有死亡, 但幸存病例没有长期肝病的后遗症 4. 巨细胞包涵体病毒 (CMV) 在我国 CMV 感染相当普遍, 主要引起呼吸道症状, 同时引起胆汁淤积诊断确立需根据从病儿尿或分泌物中检测到 CMV( 包括 CMV 抗原或 DNA), 或血清 CMV IgM 阳性 CMV IgG 抗体阳性不能诊断为 CMV 感染, 因其可来自母体, 除非双份血清滴度 4 倍增高, 或 2 个月时滴度高于母亲 5.α - 抗胰蛋白酶 (α -AT) 缺乏本病属常染色体显性遗传, 可发生胆汁淤积, 多在生后 3 个月内发病, 肝功能异常,8 个月左右黄疸可自然消退, 但多数在 5 岁后发展为肝硬化 6. 伴有泌尿道感染的新生儿黄疸感染的婴儿通常是男性, 通常在生后第 2~4 周出现黄疸表现为嗜睡发热食欲不振黄疸和肝大除了混合性高胆红素血症外, 其他肝功能改变不明显可有白细胞增多, 细菌培养可证实感染原肝功能损害的机制不清, 曾认为与细菌产物 ( 内毒素 ) 的毒性作用和炎症反应有关对感染的治疗可使胆汁淤积迅速消失且没有肝脏的后遗症代谢性肝脏疾病可与革兰阴性细菌尿路感染同时存在, 应引起注意 7. 肝内胆管发育不良其特点是持续黄疸, 可出现无胆汁粪便, 血中胆酸胆固醇明显增高, 后者可高达 14.3~26.0mmol/L(550~1000mg/dl) 皮肤瘙痒, 可出现黄色瘤 ALT 轻度升高, 碱性磷酸酶增高十分显著肝组织学改变为小叶间胆小管明显稀少本症可分两型 : (1)Alagille-Watson 综合征 : 又名动脉肝脏发育不良 (arterio-hepatic dysplasia) 表现为胆汁淤积外, 尚有特殊面容 ( 前额宽下巴尖眼下陷眼距宽 ), 眼有青年角膜弓, 脊椎骨常有畸形, 如蝶状椎骨半椎骨及前弓未融合等心血管异常中以肺动脉末梢狭窄最常见, 偶见主动脉缩窄此型预后良好, 很少发展为肝硬化 (2) 无症状型 : 无上述表现, 临床难与胆道闭锁及特发婴儿肝炎区分预后差, 进行性发展为肝硬化诊断主要依靠肝活检

9 8. 胆汁黏稠综合征 (inspissated bilesyndrome) 胆管被黏稠的黏液或胆汁所阻塞一般都发生在新生儿严重溶血症后症状难与胆道闭锁区分部分病儿可自然缓解, 或用苯巴比妥治疗后缓解部分需手术灌洗治疗 9. 先天性胆道闭锁患儿出生时一般良好, 体重正常胎粪也正常持续黄疸多在生后 1~2 周出现粪便色淡, 甚至灰白尿色深, 胆红素阳性本病女多于男, 可伴有多脾综合征, 腹内脏易位, 肠回转不良, 右位心及腹内血管畸形黄疸较重时, 病儿粪便可呈淡黄色但如粪便色很黄或绿色, 则可除外本病肝脏进行性增大, 且常涉及肝脏左右两叶 ; 数周后多数病儿脾逐渐增大血碱性磷酸酶 5- 核苷酸酶及低密度脂蛋白 (lipoprotein X,LP-X) 增高显著 B 超检查可发现胆囊缺如或发育不良 10. 其他肝外胆管疾病胆总管囊肿有时在右上腹可扪及肿物较小婴儿可引起胆总管完全梗阻, 临床表现似胆道闭锁 B 超检查易于鉴别胆石症婴儿罕见, 长时采用静脉高营养婴儿, 及新生儿溶血症儿, 发生率增加超声检查有助于诊断胆汁淤积伴进行性腹胀, 脐及腹股沟皮肤黄染, 应想到胆总管自发穿孔腹水含胆汁支持诊断遗传性代谢性疾病患儿常伴各种畸形, 椎骨弓缺陷包括椎体或前部椎弓融合 ( 蝴蝶变形 ) 及脊柱胸腰段的椎弓根间距离减小眼睛畸形 ( 先天性角膜周围浑浊 ) 和肾脏畸形 ( 肾发育异常肾小管扩张单肾和血尿 ) 生长迟缓, 智商 (IQ) 通常较低, 可出现性腺发育减退小阴茎声音弱而尖可有神经系统异常 ( 反射消失运动失调眼肌麻痹 ) 伴有多脾综合征, 腹内脏易位, 肠回转不良, 右位心及腹内血管畸形等新生儿红斑狼疮可伴有巨细胞肝炎 ; 血小板减少皮疹或先天性心脏传导阻滞是经常发生的并发症常见并发症有肝硬化肝功能衰竭新生儿出血多脏器功能损害门脉高压综合征瘙痒脾功能亢进肺炎败血症等实验室检查 1. 血象检查血细胞计数显示中性粒细胞减少血小板减少 2. 血生化检查可有轻重不等的高结合胆红素血症 (34.2~256.5µmol/L) 血清碱性磷酸酶 γ- 谷氨酸转酞酶及胆固醇显著升高, 转氨酶可有增加, 其他

10 肝脏蛋白通常正常可有轻度溶血, 凝血时间延长, 轻度酸中毒和提示先天性感染的脐血 IgM 增高肝内胆管发育不良血中胆酸胆固醇明显增高, 后者可高达 14.3~26.0mmol/L(550~1000mg/dl) 谷丙转氨酶(ALT) 轻度升高, 碱性磷酸酶增高十分显著动态观察血胆红素对鉴别也有一定帮助, 如逐渐下降, 应考虑为肝炎婴儿肝炎时血甲胎蛋白明显增高, 而胆道闭锁时血碱性磷酸酶 5- 核苷酸酶及低密度脂蛋白 (lipoprotein X,LP-X) 增高显著, 但两者有少数重叠 3. 新生儿乙型肝炎病毒感染除血液外乙型肝炎病毒可存在于大多数体液, 包括乳汁, 但粪便中似乎没有慢性 HBsAg 携带母亲如果具有 : (1)HBeAg 阳性同时又 HBeAb 阴性 (2) 有可检出水平的血清特异性乙型肝炎病毒 DNA 聚合酶 (3) 有较高水平的血清 HBcAb, 其胎儿和婴儿获得感染的危险最大有少数幸存者出现肝脏结构的重建而接近正常 4. 病原学检查鼻咽部冲洗物尿大便和脑脊液可用于培养病毒特殊的血清学检查可有助于诊断 (TORCH 效价 ) 5.α - 抗胰蛋白酶 (α -AT) 缺乏实验室检查血清蛋白电泳 α 球蛋白明显降低, 胰蛋白酶抑制容量减少, 免疫扩散法测定血清 α -AT 浓度比正常减少 50% 以上肝病理切片肝细胞内有耐淀粉酶的 PAS 染色阳性小体但最可靠还是 Pi 基因型测定 6. 肝组织学检查经皮肝穿刺所得的肝组织学检查可区分肝内或肝外胆汁淤积, 但不能区分肝组织内的特殊感染原例外的是巨细胞病毒可在肝细胞胆管上皮细胞胞浆内形成包涵体, 以及疱疹病毒的核内嗜酸性包涵体常见表现为小叶结构紊乱的局灶性坏死多核巨细胞形成肝细胞空泡样变索样结构消失肝细胞内和小管性胆汁淤积可以是持续性的门脉改变不明显, 但可出现新生结节增生和轻微纤维样变肝内胆管发育不良肝组织学改变为小叶间胆小管明显稀少胆道闭锁病理特点为 : 胆管增生, 早期肝细胞有胆红素淤积, 胆小管有胆栓形成, 门脉区炎症反应, 小叶间有纤维化, 肝小叶结构基本完好而婴儿肝炎肝小叶结构变形, 炎性细胞浸润明显, 并有局灶性肝细胞坏死, 胆小管病变相对较轻微肝的活组织检查可以在 90% 以上病例中区分胆汁淤积与胆管闭锁

11 7. 基因检查有些基因遗传性先天代谢缺陷疾病, 患儿的父母应尽早地做基因检查其他辅助检查 1.B 超检查胆管系统的超声检查可用于确定胆总管囊肿是否存在如发现胆囊缺如或发育不良, 应考虑为胆道闭锁, 常伴有多脾综合征, 腹内脏易位, 肠回转不良, 右位心及腹内血管畸形等心血管的异常包括 : 末梢及瓣膜型肺血管狭窄 ( 最常见 ) 房间隔缺损主动脉缩窄及法洛四联症 2.X 线检查胆道闭锁常规做 X 线胸透可以显示多脾综合征的畸形必要时长骨 X 线检查可发现肱骨股骨胫骨干骺端呈芹菜梗样改变 3.CT 和 MRI 检查必要时 CT 和 MRI 检查可发现颅内钙化 4. 十二指肠引流液测定十二指肠插管后, 每 2 小时收集 1 次十二指肠液, 直至发现胆汁或达 24h 引流过程中可注入 10~15ml 25% 硫酸镁, 促进胆汁充分排泄如发现有胆汁, 即可排除胆道闭锁 24h 仍无胆汁排出, 胆道闭锁可能很大最近有人测十二指肠液胆红素定量及胆酸定性, 结果肝炎组 21 例,20 例十二指肠液胆红素 >17.1µmol/L(1mg/dl), 胆酸阳性 ; 胆道闭锁 17 例, 胆红素均 <17.1µmol/L(1mg/dl), 胆酸均阴性 5. 核素检查肝胆核素扫描发现肝清除循环血中核素并排泄到肠腔内的功能下降 (1) I 玫瑰红 (rose bengal) 排泄试验 : 静脉给药后, 收集 48h 所排粪便, 如粪便中核素小于所注射量的 10%, 胆道闭锁可能大缺点是收集粪便时需将尿完全分开, 常有一定实际困难 (2) Tc 标记的亚氨基双醋酸 (iminodiacetic acid) 衍生物排泄试验 : 胆道 Tc 闭锁时可被肝细胞摄取显像, 但无核素排至肠道而特发肝炎肝摄取核素延迟, 最终能将其排至胆道及肠道, 虽排泄比正常减少其优点是放射剂量小,γ 摄像造影分辨力高缺点是半衰期短, 超过 24h 即不能形成影像, 可使少数排出核素延迟的婴儿肝炎, 出现假阴性为了提高核素检查正确率, 可在检查前先服用苯巴比妥 ( 每天 5mg/kg)3~5 天, 如胆道通畅, 可促进核素由胆道排出, 以减少假阴性结果诊断

12 根据临床表现和实验室检查即可确诊, 但须同时明确病因诊断须详询病史, 包括母亲妊娠史生产史喂养史等, 详细体检, 选择实验室检查和辅助检查, 尽早明确病因诊断鉴别诊断 1. 感染所致围生期和新生儿肝炎必须仔细区分肝内感染性胆汁淤积和遗传性代谢性原因 ( 先天异常 ), 因为其临床表现十分相似应及时进行有关半乳糖血症先天性果糖不耐受和酪氨酸血症的检查, 因为可实行特殊的饮食疗法还应该考虑 α - 抗胰蛋白酶缺乏囊性纤维增生症和新生儿铁储存异常性疾病当考虑 Alagille 或 Zellweger 综合征时, 特殊的体格特点有助于诊断除非胆管自发性穿孔, 肝外性胆汁淤积患儿一般表现尚可 ; 大便通常完全白色, 肝脏增大且硬组织学所见见表 1 早产儿低于胎龄儿多考虑为婴儿肝炎 2. 肝内或肝外胆汁淤积 ( 表 1) 3. 胆汁浓缩综合征这种情况是由于一些溶血性疾病 (Rh ABO) 的新生儿和一些接受全静脉营养的婴儿, 其胆汁积聚在小胆管或中等大小的胆管中同样机制可引起胆总管的固有阻塞在 Rh 血型不合时的缺氧 - 再灌注损伤也可引起胆汁淤积严重溶血时, 胆汁淤积可以是完全性的, 伴有白便胆红素水

13 平可高达 40mg/dl(684µmol/L), 主要呈直接反应如果胆汁浓缩发生在肝外胆管, 与胆管闭锁的鉴别比较困难可行利胆剂 ( 考来烯胺苯巴比妥熊果酸脱 Tc-DIDA 氧胆酸 ) 试验治疗一旦大便颜色转为正常或扫描见到胆汁排泄到十二指肠, 则可确定肝外胆管是开放的在大便颜色转为正常期间, 有时父母诉说在患儿粪便中发现小的胆汁色的栓子尽管大多数病例需在 2~6 个月时间内缓慢恢复, 对于持续 2 周以上的完全性胆汁淤积仍需要进行进一步的检查 ( 超声 DIDA 扫描肝活检 ), 可能时行剖腹探查肝外胆管必要时行胆总管冲洗以去除梗阻的浓缩胆汁物质当怀疑是特发性新生儿肝炎时 ( 没有感染的代谢的和中毒的原因 ), 应证实胆管存在而不是肝外的外科性疾病这方面 DIDA 扫描和超声波检查可能有助于诊断有人在 DIDA 扫描时用了肠线试验, 证明胆道无闭锁肝的活组织检查所见常具有诊断意义, 特别是对 6~8 周以上的婴儿, 见表 1 然而, 活组织检查可能对 4 周以下的婴儿产生误导若没能检查出胆管树的开放时肝活组织检查无诊断此病的典型所见时或是持续性完全胆汁淤积 ( 白便 ) 者, 提示需要有经验的外科医生做小型剖腹探查术及手术中的胆管造影术偶尔显示出小的但未闭合的肝外胆管树 ( 发育不全 ), 它很可能是胆汁流减少的结果, 而非原因, 不必再重建发育不全的胆管 4. 肝外胆管闭锁胆道闭锁与婴儿特发肝炎临床区分有时较困难, 但却很重要婴儿肝炎误认为胆道闭锁而行麻醉手术, 无疑会对病儿造成伤害 ; 而胆道闭锁在生后 2 个月以内手术治疗, 成功率可达 80% 左右,3 个月后才手术者, 多数失败至今没有一种实验室检查能完全将胆道闭锁与婴儿肝炎纯然分开, 诊断有赖于对病史体检及实验室检查进行综合分析, 有时尚须进行动态观察例如本病女多于男, 肝炎则相反伴有多发性畸形者, 本病可能性很大早产儿低于胎龄儿多考虑为婴儿肝炎如粪便色很黄或绿色, 则可除外本病肝炎及代谢异常, 新生儿早期肝脾肿大, 而本病早期肝大较轻, 以后才进行性增大, 且常涉及肝脏左右两叶 ; 数周后多数病儿脾才逐渐增大动态观察血胆红素对鉴别也有一定帮助, 如逐渐下降, 应考虑为肝炎婴儿肝炎时血甲胎蛋白明显增高, 而胆道闭锁时血碱性磷酸酶 5- 核苷酸酶及低密度脂蛋白 (lipoprotein X,LP-X) 增高显著, 虽两者有少数重叠 B 超检查时如发现胆囊

14 缺如或发育不良, 应考虑为本病两者区分困难时, 可采用十二指肠引流液测定核素检查肝脏活检等, 正确率可达 95% 左右在病程早期用苯巴比妥治疗 [3~5mg/(kg d),5~7 天 ] 以后进行的 DIDA 分泌研究可以区分胆汁淤积是肝内或肝外性的虽然胆管闭锁时有持续性的血清 γ- 谷氨酸转肽酶或碱性磷酸酶水平升高, 以及长期凝血酶原时间延长, 但这些改变在严重的新生儿肝炎 α - 抗胰蛋白酶缺乏症及胆管缺乏时也曾报道过此外, 这些试验不能区分肝外系统的阻塞部位通常, 胆管闭锁时转氨酶只能轻度增高血清蛋白及凝血因子在病初不会受影响常规 X 线胸透可以显示多脾综合征的畸形胆管系统的超声检查可用于确定胆总管囊肿是否存在诊断的主要问题在于这种病难于与新生儿肝炎胆管缺如胆总管囊肿或原有的胆道阻塞 ( 结石胆栓 ) 之间区分虽然自发性肝外胆管穿孔导致黄疸及白便, 婴儿常常由于胆汁性腹水引起的化学性腹膜炎而症状很重, 却没发现肝大如果在出生 60 天以前不能排除胆管闭锁, 则需要外科检查剖腹探查术应包括肝的活组织检查, 如果胆囊存在, 还要做胆管造影在胆囊中有黄色胆汁, 说明肝外胆管系统近端无闭锁放射线摄影术看到在十二指肠中的造影剂, 就可以排除远端肝外胆管有阻塞治疗 1. 病因治疗有些病因所致的胆汁淤积是可治的, 如胆道闭锁胆总管囊肿胆结石可外科手术治疗细菌弓形虫梅毒感染, 可采用抗生素药物治疗某些代谢病可采用饮食治疗, 如半乳糖血症, 可限食乳制品药物引起者, 及时停药早期诊断治疗常可避免不良后果发生 2. 保守治疗对一时难以根治病因的病例, 可采用保守治疗多数可经自然病程恢复, 如各种病毒感染及特发性婴儿肝炎 (1) 改善营养 : 病儿有脂肪泻时, 饮食中可减少脂肪, 如给脱脂奶, 加用中链三酰甘油后者可在没有胆酸情况下, 由肠道吸收, 但不能供给全部必需脂肪酸, 总热卡至少 10% 应由长链三酰甘油供给一般病例脂肪吸收功能, 并未完全丧失另外也应注意热卡及蛋白质的充分供给 (2) 预防脂溶性维生素缺乏 : 需补充维生素 A D E 及 K 每天剂量维生素 A 1500~3000U 维生素 D 800~1000U, 维生素 E 10~100U( 相当 7~70mg),

15 维生素 K 2~5mg 具体补充剂量应根据病儿胆汁淤积程度, 病程长短及有无维生素缺乏症来确定水溶性制剂可口服, 否则宜采用肌注给药胆汁淤积较轻或已缓解, 可改为口服如有条件可进行血浓度监测, 防止过量 (3) 皮肤瘙痒及黄色瘤处理 : 不是胆道闭锁病例, 可口服苯巴比妥以促进胆汁排泄, 每天剂量 5mg/kg 也可用考来烯胺( 消胆胺 ), 每天 0.25g/kg, 分 3 次喂奶时服该药为阴离子交换树脂, 不被肠道吸收, 可与肠内胆酸结合, 由粪便排出, 阻断胆酸回吸至肠 - 肝循环, 可降低血胆酸浓度, 并促进胆固醇在肝内转变为胆酸, 起到利胆作用但本药味不佳, 婴儿不易接受副作用有便秘, 加重脂溶性维生素缺乏 (4) 中医中药 : 对本病治疗有一定疗效 (5) 预防并发症 : 病儿常因并发肺炎等感染而死亡, 应做好保护隔离有的病儿可因手足搐搦症喉痉挛引起突然窒息, 除补充维生素 D, 应注意钙剂补充 ( 表 2)

(6) 手术治疗 : 胆管闭锁不经外科治疗时, 可最后发展成下列情况 : 发育不良显著瘙痒门脉高压脾功能亢进出血体质佝偻病腹水及发绀气管炎和肺炎很常见最后肝功能衰竭, 几乎全在 18~24 个月内死亡偶尔有可治愈的胆管闭锁, 是通过胆总管或胆囊 - 空肠吻合术治疗的, 标准做法是肝门 - 肠吻合术 (Kasai 式 ) 有时, 如果存在胆囊并且通向十二指肠的通道是开放的,

17 (6) 手术治疗 : 胆管闭锁不经外科治疗时, 可最后发展成下列情况 : 发育不良显著瘙痒门脉高压脾功能亢进出血体质佝偻病腹水及发绀气管炎和肺炎很常见最后肝功能衰竭, 几乎全在 18~24 个月内死亡偶尔有可治愈的胆管闭锁, 是通过胆总管或胆囊 - 空肠吻合术治疗的, 标准做法是肝门 - 肠吻合术 (Kasai 式 ) 有时, 如果存在胆囊并且通向十二指肠的通道是开放的, 则可用肝门 - 胆囊吻合术 ( 胆囊 Kasai 式 ) 这些手术最好在专门的中心进行, 那里有经验丰富的外科儿科医生护士这类手术应该尽可能早的施行 ( 年龄 6~10 周 ),Kasai 式手术一般实施年龄是小于 4 个月的婴儿, 因为 4 个月后排出胆汁的可能性很小 Kasai 式手术后仍不能引流胆汁, 或经外科手术后仍进展到胆汁性肝硬化晚期者, 则应行常位肝移植肝移植后 5 年存活率为 60%~80% 无论是否实施 Kasai 式手术, 都应给予支持疗法, 包括维生素和热卡供给 ( 用水含形式的维生素 A D K 和 E 以及含有中链三酰甘油 Pregistimil 或 Alimentum 的配方饮食 ) 见表 2 细菌感染( 如逆行性胆管炎 ) 应该立即用广谱抗生素治疗, 出血倾向应通过肌内注射维生素 K 给予纠正腹水的治疗包括减少钠盐摄取和给予螺内酯 ( 安体舒通 ) 利胆剂和胆汁酸结合剂( 考来烯胺氢氧化铝凝胶 ) 作用不大熊果脱氧胆酸的作用尚不明确当胆汁分流成功时,5 年存活率是 35%~50% 外科手术完全失败与不手术病人的结果相同, 但患者死亡更早 (8~15 个月 /18~36 个月 ) 死亡的原因通常

18 为肝功能衰竭败血症酸中毒或继发于难治性腹水的呼吸衰竭奇怪的是很少死于出血肝脏移植可极大的改善这些患者的预后 (7) 肝移植 : 对治疗无效, 生长停滞或发展为肝功能衰竭病儿, 国外采用肝移植治疗,24 个月存活率可达 70% 预后 1. 感染所致围生期和新生儿肝炎新生儿感染性肝炎常伴有多脏器受累, 预后不良常死于肝功能或心功能衰竭顽固性酸中毒或颅内出血, 特别是疱疹病毒埃可病毒感染时, 偶尔可见于巨细胞病毒或风疹病毒感染乙型肝炎病毒很少引起新生儿急性重型肝炎 ; 然而, 大多数感染后婴儿变成无症状乙型肝炎病毒携带者另一方面, 经胎盘获得疾病的婴儿可以完全恢复, 也可留下后遗症, 特别是神经系统后遗症持续性肝脏感染可导致轻度慢性肝炎肝门部纤维增生或肝硬化慢性胆汁淤积可导致牙釉质发育不良生长缓慢胆性佝偻病严重瘙痒和黄色瘤 2. 新生儿肝炎 ( 巨细胞肝炎 ) 80% 的病人恢复后没有明显的肝纤维化病变然而, 如果一个亲属以前有过新生儿肝炎,70%~80% 有可能发展成肝硬化 ( Byler 病 ) 3. 小叶间胆道缺乏本病综合征型的预后比非综合征型要好前者只有 30%~40% 的病人有严重的进行性病变, 后者 70% 以上的病人晚期进展为肝硬化在 Alagille 综合征中,2~4 岁前胆汁淤积往往改善, 只残留少量肝纤维化尽管残存有血清胆酸高转氨酶高和碱性磷酸酶高, 成活至成人是很常见的有些病人曾发生肝细胞癌虽有性腺发育不全, 然而对生殖力没有明显影响心血管异常可能缩短寿命有些病人有持久的严重胆汁淤积, 使他们的生命质量差, 在这种情况下, 可做肝脏移植 Alalgille 综合征的基因位于染色体 20p 上, 但尚未被分离和克隆出来 4. 胆总管囊肿预后取决于是否伴发闭锁及肝内胆管的状况如果有闭锁, 预后与上述胆管闭锁的预后相似如果是一个孤立的囊肿, 预后相当好, 黄疸消退且肝细胞结构恢复正常然而, 可以发生逆行性胆管炎, 特别是同时存在肝内囊肿时, 或吻合口梗阻囊肿内发生胆管癌的危险在成人大约为 5%~ 15%; 所以一旦可能即应切除囊肿

19 5. 长期肠外营养早期肠道喂养可以减少并发症的发生率预后一般良好个别病例可有门脉纤维化肝硬化肝细胞瘤, 特别是那些肠切除或畸形的患儿预防 HBV 引起的新生儿肝炎表现多样, 如果不采取措施 ( 如使用 HBIG 或疫苗 ) 预防感染,70%~90%HBsAg 阳性母亲所生婴儿在出生时将获得 HBV 感染大多数感染后婴儿将成为 HBV 携带者, 通常持续终生为了预防围生期传播, 所有 HBsAg 阳性母亲所生婴儿 ( 不论其 HBeAg 状况 ) 都应在生后最初 24h 内接受乙型肝炎免疫球蛋白和乙型肝炎疫苗接种, 在 1 个月和 6 个月时复种疫苗

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