217 年 7 月中枢性性早熟 (central precocious puberty, CPP) 是指由下丘脑 - 垂体 - 性腺轴 (hypothalamicpituitary-gonadal axis, HPGA) 功能提前启动而导致女孩在 8 岁前, 男孩 9 岁前出现内外生殖器官快速

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1 217 年 7 月 doi: /j.issn 论著临床研究基础血清黄体生成素水平对女孩中枢性性早熟诊断价值的探讨欧阳力雪杨凡 ( 四川大学华西第二医院儿科, 四川成都 6141) [ 摘要 ] 目的评价基础血清黄体生成素 (LH) 对女性中枢性性早熟 (CPP) 的诊断价值方法以 279 例女性性早熟患儿为研究对象, 其中 CPP 175 例单纯乳房早发育 (PT)14 例, 均行体格生长评价骨龄测定以及卵泡刺激素(FSH) 检测和性激素激发试验等采用受试者工作曲线 (ROC) 分析基础 LH FSH 及其峰值对诊断 CPP 的意义, 并分析与的相关性结果 CPP 组的骨龄, FSH, 以及 LH 和 FSH 峰值,LH/FSH 峰值之比均较 PT 组升高 (P<.1) 以和诊断效果较好对骨龄 7.~9. 岁,9.~11. 岁,>11. 岁 3 个 CPP 亚组的诊断价值以 >11. 岁组的曲线下面积 (AUC) 最大在.45 IU/L 时 Youden 指数最大, 为.667 特异度为.8;在 IU/L 时 Youden 指数最大, 为.748 特异度为 1 与成正相关 (r=.44 P<.1) 结论可作为诊断 CPP 的初筛指标, 在不同骨龄阶段均有一定的诊断价值, 并可作为疗效监测指标 [,217,19(7): ] [ 关键词 ] 基础黄体生成素 ; 中枢性性早熟 ;ROC 曲线 ; 女童 Diagnostic value of baseline serum luteinizing hormone level for central precocious puberty in girls OU-YANG Li-Xue, YANG Fan. Department of Pediatrics, West China Second University Hospital, Chengdu 6141, China (Ou-Yang L-X, @qq.com) Abstract: Objective To evaluate the diagnostic value of baseline serum luteinizing hormone (LH) level for central precocious puberty (CPP) in girls. Methods A total of 279 girls with precocious puberty were subjected to assessment of growth and development, bone age determination, baseline LH test, and follicle-stimulating hormone (FSH) test, gonadotropin-releasing hormone stimulation test, and other related examinations. Of the 279 patients, 175 were diagnosed with CPP and 14 with premature thelarche (PT). The receiver operating characteristic (ROC) curve was used to evaluate the diagnostic value of baseline LH and FSH levels and their peak levels for CPP, and the correlation between the baseline LH level and the peak LH level was analyzed. Results The CPP group had significantly higher bone age, baseline LH and FSH levels, peak LH and FSH levels, and ratio of peak LH level to peak FSH level than the PT group (P<.1). The ROC curve proved that baseline LH level and peak LH level had good diagnostic values for CPP. Among the three bone age subgroups in the CPP group (7.-9. years, years, and >11. years), baseline LH level showed the best diagnostic value in the >11. years subgroup, with the largest area under the ROC curve. At a baseline LH level of.45 IU/L, the Youden index reached the peak value, and the sensitivity and specificity were 66.7% and 8% respectively, for the diagnosis of CPP. At a peak LH level of IU/L, the Youden index reached the peak value, and the sensitivity and specificity were 74.8% and 1% respectively, for the diagnosis of CPP. The baseline LH level was positively correlated with the peak LH level (r=.44, P<.1). Conclusions Baseline LH level can be used as an primary screening index for the diagnosis of CPP. It has a certain diagnostic value for CPP at different bone ages, and may be used as a monitoring index during the treatment and follow-up. [, 217, 19(7): ] Key words: Baseline luteinizing hormone; Central precocious puberty; Girl [ 收稿日期 ] ;[ 接受日期 ] [ 作者简介 ] 欧阳力雪, 女, 硕士研究生, 住院医师 [ 通信作者 ] 杨凡, 女, 主任医师 729

2 217 年 7 月中枢性性早熟 (central precocious puberty, CPP) 是指由下丘脑 - 垂体 - 性腺轴 (hypothalamicpituitary-gonadal axis, HPGA) 功能提前启动而导致女孩在 8 岁前, 男孩 9 岁前出现内外生殖器官快速发育及第二性征的一种内分泌疾病, 女性发病率为男性的 1 倍 [1] 目前对 CPP 诊断虽已达成了专家共识, 但对于诊断标准尚存在一些争议过去认为基础黄体生成素 (luteinizing hormone, LH) 对女性 CPP 并无诊断价值 [2] 随着检测方法的进步, 免疫化学发光法 (immunochemiluminometric assays, ICMA) 相比免疫荧光分析法 (immunofluorometric assay, IFMA) 能更精确地检测到正常青春期前低水平的 LH 和卵泡刺激素 (follicle-stimulating hormone, FSH) [3] 因此, 近年来认为检测对于女性 CPP 诊断具有一定的意义, 特别是作为初筛手段时 [4] 但不同文献报道的基础血清 LH 截点值各不相同本研究旨在探讨基础血清 LH 对女性 CPP 的诊断价值及其截点值, 为 CPP 诊疗工作提供一定的理论参考 1 资料与方法 1.1 研究对象选取四川大学华西第二医院儿科 214~215 年诊断性早熟并行基础性激素检测及性激素激发试验的女性患儿 279 例, 其中 CPP 175 例, 按照确诊时骨龄又将 CPP 组分为 3 个亚组 : 骨龄 7.~9. 岁的 25 例,9.~11. 岁的 122 例,>11. 岁的 28 例 ; 诊断为单纯乳房早发育 (premature thelarche, PT) 的 14 例女性 CPP 的诊断符合以下标准 [5] :(1) 女性 8 岁前出现第二性征发育 ;(2) 线性生长加速即年生长速率高于正常 ;(3) 骨龄超过实际年龄 1 岁或以上 ;(4) 盆腔 B 超显示子宫卵巢容积增大, 且卵巢内可见多个直径 >4 mm 的卵泡 ; (5)HPGA 功能启动, 血清促性腺激素及性激素达青春期水平 PT 即 8 岁前出现乳房发育等青春期开始的症状, 不伴有其他性发育征象, 无生长加速和骨龄提前, 不伴有阴道流血, 血清促性腺激素水平尚达不到诊断 CPP 的水平 [5] 排除标准如下 : 肿瘤或占位性病变, 如下丘脑错构瘤囊肿肉芽肿 ; 中枢神经系统感染 ; 获得性损伤, 如外伤术后放疗或化疗 ; 先天发育异常, 如脑积水视中隔发育不全等 ; 先天性肾上腺皮质增生症 McCune-Albright 综合征等外周性性早熟, 先天性甲状腺功能减低症等 1.2 检测方法所有患儿均行体格生长评价, 并确定乳房阴毛分期 ; 行骨龄检查, 以及子宫及其附件 B 超和下丘脑垂体 MRI; 均于早晨 8 : ~1 : 3 静息 3 min 后空腹抽取静脉血, 采用 ICMA 方法检测基础血清 LH FSH 以及泌乳素人绒毛膜促性腺激素雌激素游离甲状腺素促甲状腺素等激素水平, 以及甲胎蛋白含量参照小儿内分泌学 [6] 进行促性腺激素释放激素 (GnRH) 激发试验 : 患儿清晨清醒空腹状态静脉注射戈那瑞林 (gonadorelin,2.5 μg/kg, 不超过 1 μg), 于注射前及注射后 3 min 6 min 9 min 12 min 抽血, 采用 ICMA 法测定 LH 和 FSH 值 1.3 统计学分析采用统计学软件 SPSS 21. 进行数据处理偏态分布计量资料用中位数四分位数 [P 5 (P 25, P 75 )] 表示, 组间比较采用 Mann-Whitney U 检验 ; 计数资料用例数表示, 组间比较采用卡方检验 ; 采用 Spearman 秩相关分析 ; 采用 ROC 曲线确定基础血清 LH FSH 值, 以及 GnRH 激发试验的 LH 峰值 FSH 峰值对 CPP 的诊断价值 P<.5 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 CPP 组与 PT 组的骨龄和激素水平比较 CPP 组的骨龄, FSH, 以及 FSH 峰值 LH/FSH 峰值较 PT 组明显升高 (P<.1), 见表 CPP 组 FSH 以及 FSH 峰值的 ROC 曲线分析 CPP 组的曲线下面积 (AUC) 为.758 (95%CI:.613~.898),FSH 的 AUC 为.592 (95%CI:.435~.748);的 AUC 为.913 (95%CI:.842~.983),FSH 峰值的 AUC 为.51(95%CI:.35~.715), 以和 LH 73

3 217 年 7 月峰值诊断效果较好见图 1 在.45 IU/ L 时 Youden 指数最大, 为.667 特异度为.8, 见表 2;在 IU/L 时 Youden 指数最大, 为.748 特异度为 1 表 1 CPP 组与 PT 组的骨龄和激素水平比较 [ P 5 (P 25,P 75 )] 组别例数骨龄 ( 岁 ) (IU/L) 基础 FSH (IU/L) (IU/L) FSH 峰值 (IU/L) LH/FSH PT 14 1(8,1).1(.1,.1) 2.6(1.8,4.) 4(3,5) 15(12,23).2(.2,.4) CPP 175 1(1,11).8(.2,1.8) 3.9(2.4,5.7) 15(9,27) 13(1,16) 1.1(.8,1.8) Z 值 P 值 <.1 <.1 <.1 <.1 <.1 <.1 注 :[CPP] 中枢性性早熟 ;[PT] 单纯乳房早发育 ;[LH] 黄体生成素 ;[FSH] 卵泡刺激素基础 FSH FSH 峰值参考线特异度为值与的相关性分析值与成正相关 (r=.44 P<.1), 见图 5; 截断值 (>.45 U/L) 与截断值 (>9.935 U/L) 的诊断阳性率比较提示, 与对于 CPP 诊断的阳性率相同 (P>.5), 见表图 1 CPP 组 FSH 以及 FSH 峰值的 ROC 曲线表 2 诊断 CPP 的和特异度临界点 (IU/L) Youden 值在 CPP 不同骨龄亚组的 ROC 曲线分析 CPP 按照确诊时骨龄分为 7.~9. 岁, 9.~11. 岁,>11. 岁 3 个亚组, 各亚组的 AUC 分别为 (95%CI 分别为.67~1.,.563~.899 和.93~1.), 均大于.7, 以骨龄 >11. 岁组的 AUC 最大, 见图 2~4 骨龄 7.~9. 岁组在 LH 为.25 IU/L 时 Youden 指数最大 (.69), 为.69 特异度为 1; 骨龄 9.~11. 岁组在 LH 为.45 IU/L 时 Youden 指数最大 (.424), 为.646 特异度为.778; 骨龄 >11. 岁组在 LH 为.95 IU/L 时 Youden 指数最大 (.923), 为图 2 骨龄 7.~9. 岁 CPP 亚组的 ROC 曲线图 3 骨龄 9.~11. 岁 CPP 亚组的 ROC 曲线 731

4 217 年 7 月图 4 骨龄 >11. 岁 CPP 亚组的 ROC 曲线图 5 基础血清 LH 与的 Spearman 秩相关散点图表 3 与的阳性检出情况比较 ( 例 ) 3 讨论 Y=5.64X r=.44 P< 合计合计黄体生成素是腺垂体嗜碱性粒细胞分泌的一种促性腺激素, 为下丘脑 - 垂体 - 性腺轴 (HPGA) 重要的中间环节, 可与卵泡刺激素协同作用维持卵巢的正常月经周期促进排卵及黄体形成, 也受下丘脑促性腺激素释放激素的调节, 从而维持正常的性腺功能 HPGA 提前启动导致 CPP, 而 HPGA 启动可通过 GnRH 激发试验的及 LH/FSH 峰值之比反映出来 GnRH 激发试验是目前诊断女性 CPP 的关键, 但需要多次抽血, 繁琐耗时, 患儿及家长依从性差, 临床应用受到限制 CPP 虽为下丘脑 - 垂体 - 性腺轴的提前启动, 但其实质发育进程与正常青春期发育进程一致 Neely 等 [3] 曾指出, 随青春期的发育进程逐步升高, 青春前期女性的<.15 IU/L, 11~13 岁的青春晚期女孩>.3 IU/L Junqueira 等 [7] 指出, 基础血清 LH.2 IU/L 即提示下丘脑 - 垂体 - 性腺轴的启动 Uçar 等出生长速度和基础血清 LH.3 IU/L 对于评价青春期是否提前有意义因此, 对诊断 CPP 具有一定的意义 Neely 等 [9] [8] 指研究表明, 基础 LH>.1 IU/L 时, 对 CPP 诊断的和特异度可达 94% 和 88%, 提示可以作为 GnRH 激发试验的筛选依据 Lee 等多名学者得出相似结论梁进涛等 [14] [1-13] 的研究也研究还证实, 值对于 CPP 的诊断价值大于基础 FSH 及 /FSH 峰值本研究采用 ICMA 法检测 FSH, 并与 GnRH 激发试验的 FSH 峰值进行对照, 探讨其对女性 CPP 的诊断价值及其诊断截点结果显示,CPP 组的 FSH, 以及 FSH 峰值 LH/FSH 峰值之比较 PT 组明显升高, 以和诊断效果较好, 并且在.45 IU/L 时 Youden 指数最大, 为.667 特异度为.8;在 IU/L 时 Youden 指数最大, 为.748 特异度为 1 提示可作为诊断女性 CPP 的重要线索结果还显示, 对于骨龄 >11. 岁女性 CPP 患儿的 AUC 诊断价值较大, 其次为骨龄 7.~9. 岁组提示对于这两个骨龄段的疑似 CPP 患儿, 可以采用相应的辅助诊断中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组 [5] 强调, 仅仅依据 LH/FSH>.6, 而忽略 5 IU/L, 易造成女性 CPP 的误诊本研究结果截点取值在 IU/L 时诊断价值高, 与之相符而且结果还显示与呈正相关, 与 LH 峰值对于 CPP 诊断的阳性率相同, 进一步说明对于 CPP 诊断的价值, 并可作为女性 CPP 治疗随访的指标值得注意的是, FSH 在夜间分泌, 随着青春期进展逐步发展为 24 小时分泌 [1] ; 而 Carel 等 [15] 提出,5% 左右 Tanner Ⅱ 期女性的基础 LH 值在青春期前水平因此, 根据进 732

5 217 年 7 月行 CPP 初筛需谨慎结合临床症状及其他相关检查综上所述, 可以作为诊断 CPP 的初筛指标, 在不同骨龄阶段均有一定的诊断价值, 并可作为治疗随访的指标 [ 参考文献 ] [1] Tirumuru SS, Arya P, Latthe P, et al. Understanding precocious puberty in girls[j]. Obstet Gynaecol, 212, 14(14): [2] 马华梅, 杜敏联, 苏喆, 等. GnRHa 激发试验对性早熟的诊断价值探讨 [J]. 中国实用儿科杂志, 22, 17(5): [3] Neely EK, Hintz RL, Wilson DM, et al. Normal range for immunochemilumimetric gonadotropin assays[j]. J Pediatr, 1995, 127(1): [4] 中华人民共和国卫生部. 性早熟诊疗指南 ( 试行 )[ 卫办医政发 (195) 号 ] [J]. 中国儿童保健杂志, 211, 19(4): [5] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组. 中枢性性早熟诊断与治疗共识 (215)[J]. 中华儿科杂志, 215, 53(6): [6] 朱逞. 内分泌实验室检查及其在临床诊断中的应用 [M]// 颜纯. 小儿内分泌学. 北京 : 人民卫生出版社, 26: 774. [7] Junqueira FR, Lara LA, Martins WP, et al. Gonadotropin and estradiol levels after leuprolide stimulation tests in Brazilian girls with precocious puberty[j]. J Pediatr Adolesc Gynecol, 214, 28(5): [8] Uçar A, Saka N, Baş F, et al. Is premature thelarche in the first two years of life transient[j]. J Clin Res Pediatr Endocrinol, 212, 4(3): [9] Neely EK, Wilson DM, Lee PA, et al. Spontaneous serum gonadotropin concentrations in the evaluation of precocious puberty[j]. J Pediatr, 1995, 127(1): [1] Lee HS, Park HK, Ko JH, et al. Utility of basal luteinizing hormone levels for detecting central precocious puberty in girls[j]. Horm Metab Res, 212, 44(11): [11] Harrington J, Palmert MR, Hamilton J. Use of local data to enhance uptake of published recommendations: an example from the diagnostic evaluation of precocious puberty[j]. Arch Dis Child, 214, 99(1): [12] 李雪宁, 赵亚茹, 陶旭炜, 等. 基础血清促性腺激素值在诊断女童性早熟中的临床价值 [J]. 中国儿童保健杂志, 214, 22(2): [13] 王祖芳, 李桂军. ROC 曲线分析卵泡刺激素及黄体生成素辅助诊断女童性早熟的价值 [J]., 212, 14(6): [14] 梁进涛. 血清促性腺激素基础值在性早熟女童诊断中的价值 [J]., 212, 14(12): [15] Carel JC, Eugster EA, Rogol A, et al. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children[j]. Pediatrics, 29, 123(4): ( 本文编辑 : 俞燕 ) 消息 217 年全国新生儿颅脑超声诊断学习班通知为提高对围产期脑损伤及其他中枢神经系统疾病的诊断水平, 充分利用已有的医疗资源, 推广颅脑超声检查诊断技术, 北京大学第一医院儿科按计划于 217 年 8 月 22~26 日举办为期 5 天的新生儿颅脑超声诊断学习班本班属国家级教育项目, 授课教师为本科及北京市著名专家教授学习结束授予 1 学分主要授课内容包括 : 中枢神经系统解剖 ; 颅脑超声检查方法 ; 新生儿不同颅脑疾病超声诊断 ; 胎儿中枢神经系统的超声诊断 ; 鉴别诊断等招收学员对象 : 儿科新生儿专业医师, 超声专业医师及技师学费 :18 元报名截止日期 217 年 8 月 8 日 ( 上课前 2 周 ) 217 年 8 月 21 日 ( 星期一 ) 白天正式报到报名方法 : 点击报名, 填写正确信息保存即可或联系北京大学第一医院儿科颅脑超声室, 索要正式通知联系人 : 王红梅, 刘黎黎电话 : 或 bdyy22@163.com 邮编 134 我们将在开班前 2 个月寄去正式通知北京大学第一医院儿科 217 年 3 月 1 日 733

211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont

211 better than those in the control group, with significant difference between two groups (P < 0.05). The ocular hypertension of patients in the cont 210 毛果芸香碱联合拉坦前列素治疗原发性急性闭角型青光眼的疗效观察符元党 1, 郑振优 2, 林再雄 2, 周吉良 1. 昌江黎族自治县中西医结合医院, 海南昌江 572700 2. 海南医学院附属医院眼科, 海南海口 570100 1 摘要 : 目的探讨

217 年 7 月 中枢性性早熟 (central precocious puberty, CPP) 是指由下丘脑 - 垂体 - 性腺轴 (hypothalamicpituitary-gonadal axis, HPGA) 功能提前启动而导致 女孩在 8 岁前, 男孩 9 岁前出现内外生殖器官快 速

217 年 7 月中枢性性早熟 (central precocious puberty, CPP) 是指由下丘脑 - 垂体 - 性腺轴 (hypothalamicpituitary-gonadal axis, HPGA) 功能提前启动而导致女孩在 8 岁前, 男孩 9 岁前出现内外生殖器官快速