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- 坊 邓
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1 2010 年第 30 卷有机化学 Vol. 30, 2010 第 7 期, 997~1004 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 7, 997~1004 研究论文 新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性 陈国华 *,a 王 a 丽 a 姚秀梅 a 张明亮 ( a 中国药科大学药物化学教研室南京 ) ( b 中国药科大学中药药理教研室南京 ) 吴斐华 b 摘要以 1,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸单甲酯 (1) 或双乙烯酮为原料, 设计合成了 16 个未见文献报道的二氢吡啶类钙拮抗剂化合物 4a~4l 及 9a~9d, 利用 IR, 1 H NMR, ESI-MS 和元素分析对目标化合物的结构进行表征. 离体大鼠胸主动脉血管环收缩实验表明, 化合物 4e, 4g~4j 对 KCl 所致的血管环收缩有明显的舒张作用, 其生物活性均强于阳性对照苯磺酸左旋氨氯地平. 关键词二氢吡啶类钙拮抗剂 ; 合成 ; 生物活性 Synthesis and Biological Activity of Dihydropyridine Calcium Antagonists Chen, Guohua*,a Wang, Li a Yao, Xiumei a Zhang, Mingliang a Wu, Feihua b ( a Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing ) ( b Department of Pharmacology for Chinese Materia Medica, China Pharmaceutical University, Nanjing ) Abstract Sixteen new dihydropyridine calcium antagonists 4a~4l and 9a~9d were designed and synthesized based on 5-(methoxycarbonyl)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylic acid (1) or diketene. The structures of the target compounds were confirmed by IR, 1 H NMR, ESI-MS techniques and elemental analysis. The results of preliminary pharmacological test showed that compounds 4e, 4g, 4h, 4i and 4j had obvious relaxation effect on the contraction of vascular ring of aorta induced by KCl, which were better than positive control (levoamlodipine besylate). Keywords dihydropyridine calcium antagonist; synthesis; biological activity 钙拮抗剂又称钙通道阻滞剂, 通过抑制细胞外钙离子内流, 使心肌和血管平滑肌细胞内钙离子浓度减少, 导致心肌收缩力减弱, 心率减慢, 同时血管松弛, 外周血管阻力降低, 血压下降, 减少心肌作功量和耗氧量 [1]. 临床上钙拮抗剂主要用于治疗高血压 心绞痛 心律失常 充血性心肌病及缺血性心脏病等, 是一类应用广泛的心血管药物. 随着越来越多的药物上市, 其中尤以二氢吡啶类引人注目, 不但降压疗效确切, 而且副作用小, 价格便宜, 已经成为临床一线药物. 为了寻找新的二氢吡啶类药物, 根据其构效关系 [2], 我们用芳基 芳烷基或芳氧烷基取代的哌嗪基烷基作为 其侧链酯基结构, 合成了 16 个未见文献报道的二氢吡啶类化合物. 以 1,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸单甲酯 (1) 为原料, 与二卤代烷烃在 K 2 CO 3 存在下, 在 DMF 中发生酯化反应得到 1,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯卤代烷基酯 (2a~2c). 2a~2c 和 1-(2,3- 二氯苯基 ) 哌嗪反应, 成盐后得到目标化合物 4a~4c; 或 2a~2c 先和哌嗪反应, 生成 1,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯哌嗪基烷基酯 (3a~3c), 再分别与 1-(2- 甲氧基苯氧基 )-2,3- 环氧丙烷 对硝基溴苄 二苯甲基 β- 氯乙醚反应, 成盐后得到目标化合物 4d~4l, 如 Scheme 1 所示. * cgh63@163.com Received September 15, 2009; revised December 11, 2009; accepted February 1, 2010.
2 998 有机化学 Vol. 30, a, 3a, 4a, 4d, 4g, 4j: n=2; 2b, 3b, 4b, 4e, 4h, 4k: n=3; 2c, 3c, 4c, 4f, 4i, 4l: n=4 Scheme 1 此外通过另一条路线 : 以双乙烯酮为原料, 与卤代醇反应得到 5a~5b, 再与间硝基苯甲醛在酸性条件下缩合生成 2- 乙酰基 -3-(3- 硝基苯基 )-2- 丙烯酸氯代烷基酯 (6a~6b), 6a~6b 再与 3- 氨基 -2- 丁烯酸乙酯缩合成环得到 7a~7b, 7a~7b 与无水哌嗪作用得到 8a~8b, 最后与 2-( 溴代烷氧基 ) 苯甲醚在碱性条件下反应得到目标化合物 9a~9d, 如 Scheme 2 所示. 所有目标化合物的结构经 IR, 1 H NMR, ESI-MS 和元素分析确证. 对目标化合物进行离体大鼠胸主动脉血管环收缩试验, 结果表明 4e, 4g~4j 对 KCl 所致的血管环收缩有明显的舒张作用, 活性均强于阳性对照苯磺酸左旋氨氯地平. 1 实验部分 1.1 仪器与试剂天津市分析仪器厂 RY-1 型熔点仪 ( 温度计未校正 ); Bruker AV-300 型核磁共振仪 (TMS 为内标, CDCl 3 ); Agilent 1100 型质谱仪 ; Nilcolet Impact 410 型红外光谱仪 (KBr 压片 ); Elementar Vario ELIII 型元素分析仪 ; 薄层层析采用 GF 254 硅胶板 ( 青岛海洋化工厂 ); 柱层析采用硅胶 H( 青岛海洋化工厂 ); 所用溶剂及试剂均为化学纯或分析纯. 1,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸单甲酯 (1) 按文献 [3] 自制 ; 1-(2- 甲氧基苯氧
3 No. 7 陈国华等 : 新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性 999 5a, 6a, 7a, 8a: p=2; 9a: p=2, q=2; 9b: p=3, q=2; 5b, 6b, 7b, 8b: p=3; 9c: p=2, q=3; 9d: p=3, q=3 Scheme 2 基 )-2,3- 环氧丙烷按文献 [4] 自制 ; 二苯甲基 β- 氯乙醚按文献 [5] 自制, 2-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲醚及 2-(3- 溴丙氧基 ) 苯甲醚按文献 [6] 自制 ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯卤代烷基酯 (2a~2c) 的合成 以 2a 为例 [7]. 将 2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-1,4- 二氢吡啶 -3,5- 二羧酸单甲酯 20 g (60 mmol), 1,2- 二氯乙烷 15.7 g (180 mmol), 无水碳酸钾 4.2 g (30 mmol) 和 N,N- 二甲基甲酰胺 60 ml 加入到 100 ml 反应瓶中, 60 搅拌反应 3 h, 冷却至室温, 加入二氯甲烷 100 ml, 水洗 (20 ml 3), 分出有机层, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 粗品经甲醇 - 丙酮重结晶得到淡黄色固体 2a 17.8 g, 产率 75%, m.p. 133~ ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯哌嗪基烷基酯 (3a~3c) 的合成 以 3a 为例. 将中间体 2a 11.8 g (30 mmol), 无水哌嗪 7.8 g (90 mmol) 和乙腈 60 ml 加入到 100 ml 反应瓶中, 搅拌回流 3 h, 减压浓缩, 加入二氯甲烷 50 ml, 水洗 (10 ml 3), 分出有机层, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 粗品经硅胶柱层析 [V( 乙酸乙酯 ) V( 丙酮 )=3 1] 分离得到深黄色油状黏稠物 3a 8.7 g, 产率 65%. 1.4 目标化合物 4a~4c 的合成 将中间体 2a~2c (5 mmol), 1-(2,3- 二氯苯基 ) 哌嗪 (6 mmol), 三乙胺 2 ml, 甲苯 20 ml 和 0.08 g 碘化钾加入到 50 ml 反应瓶中, 搅拌回流 2 h, 减压浓缩, 加入二氯甲烷 20 ml 和 1 mol/l NaOH 溶液 5 ml, 搅拌, 静置, 分离出有机层, 水洗至中性, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 粗品经硅胶柱层析 [V( 石油醚 ) V( 乙酸乙酯 )=6 1] 分离后, 溶于无水乙醚 10 ml, 室温下通入干燥 HCl 气体至溶液 ph=1, 抽滤, 干燥得到目标化合物 4a~4c. 1,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯 2-[4-(2,3- 二氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酯盐酸盐 (4a): 淡黄色粉末, 产率 61%, m.p. 165~167 ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 2.36, 2.39 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.60 ~ 2.70 (m, 6H, CH 2 CH 2 N, CH 2 NCH 2 ), 3.00~3.15 (m, 4H, CH 2 NCH 2 ), 3.65 (s, 3H, COOCH 3 ), 4.11~4.26 (m, 2H, COOCH 2 ), 5.12 (s, 1H, 4-H), 5.76 (brs, 1H, NH), 6.91~6.95 (m, 1H, dichlorophenyl 5-H), 7.11~7.17 (m, 2H, dichlorophenyl 4-H, 6-H), 7.35~7.41 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.67~7.68 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98~8.02 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.11~8.12 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3430, 3085, 2952, 2456, 1702, 1681, 1654, 1624, 1529, 1504, 1440, 1351, 1279, 1213, 1113, 710 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +. Anal. calcd for C 28 H 30 Cl 2 N 4 O 6 HCl: C 53.73, H 4.99, N 8.95; found C 53.49, H 5.21, N ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧
4 1000 有机化学 Vol. 30, 2010 酸甲酯 3-[4-(2,3- 二氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 丙酯盐酸盐 (4b): 淡黄色粉末, 产率 53%, m.p. 178~180 ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 1.85~1.92 (m, 2H, CH 2 CH 2 N), 2.36, 2.38 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.40~2.49 (m, 2H, CH 2 CH 2 N), 2.63~2.70 (m, 4H, CH 2 NCH 2 ), 3.02~ 3.11 (m, 4H, CH 2 NCH 2 ), 3.65 (s, 3H, COOCH 3 ), 4.08~ 4.18 (m, 2H, COOCH 2 ), 5.10 (s, 1H, 4-H), 5.85 (brs, 1H, NH), 6.93~6.96 (m, 1H, dichlorophenyl 5-H), 7.10~7.17 (m, 2H, dichlorophenyl 4-H, 6-H), 7.36~7.41 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.63~7.65 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.99~8.10 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.11~8.12 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3416, 3066, 2950, 2451, 1693, 1623, 1579, 1526, 1489, 1445, 1348, 1384, 1213, 1118, 699 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +. Anal. calcd for C 29 H 32 Cl 2 N 4 O 6 HCl: C 54.43, H 5.20, N 8.75; found C 54.16, H 5.43, N ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯 4-[4-(2,3- 二氯苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 丁酯盐酸盐 (4c): 类白色粉末, 产率 66%, m.p. 170~173 ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 1.45~1.52 (m, 2H, CH 2 CH 2 N), 1.60~1.68 (m, 2H, COOCH 2 CH 2 ), 2.36, 2.38 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.37~2.41 (m, 2H, CH 2 CH 2 N), 2.53~ 2.60 (m, 4H, CH 2 NCH 2 ), 3.03~3.11 (m, 4H, CH 2 NCH 2 ), 3.65 (s, 3H, COOCH 3 ), 4.02~4.12 (m, 2H, COOCH 2 ), 5.10 (s, 1H, 4-H), 5.72 (brs, 1H, NH), 6.94~6.97 (m, 1H, dichlorophenyl 5-H), 7.11~7.16 (m, 2H, dichlorophenyl 4-H, 6-H), 7.35~7.41 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.62~ 7.65 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 8.00~8.11 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.11~8.12 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3363, 3030, 2954, 2460, 1702, 1652, 1579, 1527, 1476, 1348, 1215, 1120, 781, 709 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +. Anal. calcd for C 30 H 34 Cl 2 N 4 O 6 HCl: C 55.10, H 5.39, N 8.57; found C 55.39, H 5.22, N 目标化合物 4d~4f 的合成 将中间体 3a ~ 3c (3 mmol), 1-(2- 甲氧基苯氧基 )-2,3- 环氧丙烷 (4.5 mmol) 和甲苯 10 ml 加入到 25 ml 反应瓶中, 搅拌, 滴加 6 mol/l NaOH 溶液 0.5 ml, 滴加完毕后, 60 下反应 1 h, 反应液减压浓缩, 加入二氯甲烷 10 ml 和水 5 ml, 搅拌, 静置, 分离出有机层, 水洗, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 残留物经硅胶柱层析 [V( 石油醚 ) V( 乙酸乙酯 )=8 1] 分离后, 溶于无水乙醚 5 ml, 室温下通入干燥 HCl 气体至溶液 ph=1, 抽滤, 干燥得到目标化合物 4d~4f. 1,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯 2-{4-[3-(2- 甲氧基苯氧基 )-2- 羟基丙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 乙酯盐酸盐 (4d): 淡黄色粉末, 产率 56%, m.p. 175~ 177 ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 2.36, 2.37 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.48 ~ 2.62 (m, 13H, 2 CH 2 NCH 2, CH 2 CH 2 N, NCH 2 CH), 3.65 (s, 3H, COOCH 3 ), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 4.03 (d, J=4.8 Hz, 2H, CH 2 O), 4.11~4.19 (m, 3H, COOCH 2, OH), 5.10 (s, 1H, 4-H), 5.75 (brs, 1H, NH), 6.88~6.96 (m, 4H, methoxyphenyl-h), 7.36~7.39 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.64~7.66 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 8.00~8.01 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.09 (s, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3349, 3074, 2950, 2440, 1692, 1594, 1527, 1503, 1455, 1349, 1254, 1214, 1121, 747 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +. Anal. calcd for C 32 H 40 N 4 O 9 2HCl: C 55.10, H 6.07, N 8.03; found C 55.27, H 5.98, N ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯 3-{4-[3-(2- 甲氧基苯氧基 )-2- 羟基丙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 丙酯盐酸盐 (4e): 淡黄色粉末, 产率 52%, m.p. 168~ 171 ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 1.75~1.80 (m, 2H, CH 2 CH 2 N), 2.36, 2.37 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.27 ~ 2.64 (m, 13H, 2 CH 2 NCH 2, CH 2 CH 2 N and NCH 2 CH), 3.65 (s, 3H, COOCH 3 ), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 4.01~4.16 (m, 6H, CH 2 O, COOCH 2, OH), 5.08 (s, 1H, 4-H), 5.71 (brs, 1H, NH), 6.87~6.97 (m, 4H, methoxyphenyl-h), 7.35~740 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.60~ 7.64 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98~8.02 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.10 (s, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3389, 3078, 2950, 2439, 1689, 1594, 1530, 1506, 1459, 1346, 1256, 1216, 1128, 748 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +. Anal. calcd for C 33 H 42 N 4 O 9 2HCl: C 55.70, H 6.23, N 7.87; found C 55.47, H 6.48, N ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯 4-{4-[3-(2- 甲氧基苯氧基 )-2- 羟基丙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 丁酯盐酸盐 (4f): 淡黄色粉末, 产率 49%, m.p. 142~ 145 ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 1.35~1.40 (m, 2H, CH 2 CH 2 N), 1.51 ~ 1.56 (m, 2H, COOCH 2 CH 2 ), 2.21~2.60 (m, 13H, CH 2 CH 2 N, 2 CH 2 NCH 2, NCH 2 CH), 2.29, 2.30 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 3.57 (s, 3H, COOCH 3 ), 3.77 (s, 3H, OCH 3 ), 3.93~4.10 (m, 5H, CH 2 O, COOCH 2, OH), 5.02 (s, 1H, 4-H), 5.89 (brs, 1H, NH), 6.80~6.89 (m, 4H, methoxyphenyl-h), 7.28~7.31 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.55~7.56 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.91~7.93 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.02 (s, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3341, 3073, 2949, 2456, 1692, 1593, 1527, 1505, 1458, 1348, 1253, 1215, 1122, 746 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +. Anal. calcd for
5 No. 7 陈国华等 : 新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性 1001 C 34 H 44 N 4 O 9 2HCl: C 56.28, H 6.39, N 7.72; found C 56.47, H 6.64, N 目标化合物 4g~4i 的合成 将中间体 3a~3c (3 mmol), 对硝基溴苄 (4.5 mmol), 甲苯 10 ml 和 KI 0.05 g 加入到 25 ml 反应瓶中, 搅拌, 滴加 6 mol/l NaOH 溶液 0.5 ml, 滴加完毕后, 加热回流 1 h, 反应液减压浓缩, 加入二氯甲烷 10 ml 和 4 ml 水, 搅拌, 静置, 分离出有机层, 水洗, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 残留物经硅胶柱层析 [V( 石油醚 ) V( 乙酸乙酯 )=8 1] 分离后, 溶于无水乙醚 5 ml, 室温下通入干燥 HCl 气体至溶液 ph=1, 抽滤, 干燥得到目标化合物 4g~4i. 1,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯 2-[4-(4- 硝基苄基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 乙酯盐酸盐 (4g): 淡黄色粉末, 产率 52%, m.p. 182~185 ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 2.37, 2.39 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.42~2.60 (m, 10H, piperazidine, CH 2 CH 2 N), 3.58 (s, 2H, CH 2 -p-nitrophenyl), 3.65 (s, 3H, COOCH 3 ), 4.12~4.19 (m, 2H, COOCH 2 CH 2 ), 5.11 (s, 1H, 4-H), 5.73 (brs, 1H, NH), 7.35~7.38 (m, 1H, m-nitrophenyl 5-H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2H, p-nitrophenyl 2-H and 6-H), 7.64~7.66 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.97~8.00 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.10~8.11 (m, 1H, m-nitrophenyl 2-H), 8.17 (d, J=8.5 Hz, 2H, p-nitrophenyl 3-H and 5-H); IR (KBr) v: 3373, 3000, 2956, 2874, 2815, 2773, 1698, 1528, 1513, 1340, 1210, 1094, 1010, 742, 709 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +. Anal. calcd for C 29 H 33 N 5 - O 8 2HCl: C 53.38, H 5.41, N 10.73; found C 53.63, H 5.20, N ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯 3-[4-(4- 硝基苄基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 丙酯盐酸盐 (4h): 淡黄色粉末, 产率 42%, m.p. 170~171 ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 1.77~1.81 (m, 2H, COOCH 2 CH 2 - CH 2 ), 2.36, 2.38 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.31~2.47 (m, 10H, COOCH 2 CH 2 CH 2 and piperazidine), 3.58 (s, 2H, CH 2 -p-nitrophenyl), 3.65 (s, 3H, COOCH 3 ), 4.05~4.13 (m, 2H, COOCH 2 CH 2 CH 2 ), 5.09 (s, 1H, 4-H), 5.85 (brs, 1H, NH), 7.36~7.39 (m, 1H, m-nitrophenyl 5-H), 7.49 (d, J=8.7 Hz, 2H, p-nitrophenyl 2-H and 6-H), 7.62~7.64 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.99~8.00 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.10 (t, J=8.1 Hz, 1H, m-nitrophenyl 2-H), 8.16 (d, J=8.7 Hz, 2H, p-nitrophenyl 3-H and 5-H); IR (KBr) v: 3424, 3000, 2954, 2541, 1690, 1525, 1487, 1349, 1215, 1119, 1098, 807, 742, 703 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +, [M+Na] +. Anal. calcd for C 30 H 35 N 5 O 8 2HCl: C 54.06, H 5.59, N 10.51; found C 53.83, H 5.85, N ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯 4-[4-(4- 硝基苄基 ) 哌嗪 -1- 基 ] 丁酯盐酸盐 (4i): 淡黄色粉末, 产率 48%, m.p. 168~172 ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 1.40~1.54 (m, 2H, CH 2 CH 2 N), 1.59~1.70 (m, 2H, COOCH 2 CH 2 ), 2.35, 2.37 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.33 ~ 2.52 (m, 10H, CO 2 CH 2 CH 2 CH 2 and piperazidine), 3.57 (s, 2H, CH 2 -p-nitrophenyl ), 3.66 (s, 3H, COOCH 3 ), 4.06~4.15 (m, 2H, COOCH 2 CH 2 ), 5.09 (s, 1H, 4-H), 5.88 (brs, 1H, NH), 7.35 ~ 7.36 (m, 1H, m-nitrophenyl 5-H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 2H, p-nitrophenyl 2-H and 6-H), 7.60~7.61 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.99~8.00 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.07 (t, J=8.6 Hz, 1H, m-nitrophenyl 2-H), 8.09 (d, J=8.6 Hz, 2H, p-nitrophenyl 3-H and 5-H); IR (KBr) v: 3339, 3000, 2950, 2878, 2546, 1693, 1531, 1486, 1350, 1220, 1120, 1098, 810, 710 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +. Anal. calcd for C 31 H 37 N 5 O 8 2HCl: C 54.71, H 5.78, N 10.29; found C 54.42, H 5.99, N 目标化合物 4j~4i 的合成参照目标化合物 4g~4i 的合成方法, 由中间体 3a~3c 和二苯甲基 β- 氯乙醚制得. 1,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯 2-{4-[2-( 二苯甲氧基 ) 乙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 乙酯盐酸盐 (4j): 淡黄色粉末, 产率 51%, m.p. 170~173 ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 2.36 (s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.48~2.68 (m, 12H, CH 2 CH 2 N, piperazidine and NCH 2 CH 2 O), 3.58 (t, J=6.0 Hz, 2H, CH 2 O), 3.63 (s, 3H, COOCH 3 ), 4.01~4.18 (m, 2H, COOCH 2 ), 5.09 (s, 1H, 4-H), 5.37 (s, 1H, CHO), 5.70 (brs, 1H, NH), 7.20~7.37 (m, 11H, m-nitrophenyl 5-H and diphenylmethyl-h), 7.63~7.66 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.95~7.99 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.08~8.09 (m, 1H, m-nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3402, 3063, 3029, 2949, 2422, 1694, 1622, 1526, 1490, 1452, 1348, 1213, 1116, 703 cm -1 ; ESI- MS m/z: [M+H] +. Anal. calcd for C 37 H 42 N 4 O 7 2HCl: C 61.07, H 6.09, N 7.70; found C 60.88, H 6.32, N ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯 3-{4-[2-( 二苯甲氧基 ) 乙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 丙酯盐酸盐 (4k): 淡黄色粉末, 产率 48%, m.p. 159~162 ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 1.77~1.84 (m, 2H, CH 2 CH 2 - N), 2.35, 2.36 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.30~2.62 (m, 10H, CH 2 CH 2 N and piperazidine), 2.67~2.76 (m, 2H,
6 1002 有机化学 Vol. 30, 2010 NCH 2 CH 2 O), 3.59 (t, J=6.0 Hz, 2H, CH 2 O), 3.64 (s, 3H, COOCH 3 ), 4.05~4.11 (m, 2H, COOCH 2 ), 5.08 (s, 1H, 4-H), 5.37 (s, 1H, CHO), 5.82 (brs, 1H, NH), 7.20~7.39 (m, 11H, m-nitrophenyl 5-H and diphenylmethyl-h), 7.61~7.63 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.98~7.99 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.09~8.10 (m, 1H, m-nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3408, 3064, 3029, 2949, 2442, 1692, 1623, 1526, 1491, 1452, 1348, 1214, 1118, 704 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +. Anal. calcd for C 38 H 44 N 4 - O 7 2HCl: C 61.54, H 6.25, N 7.55; found C 61.75, H 6.00, N ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸甲酯 4-{4-[2-( 二苯甲氧基 ) 乙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 丁酯盐酸盐 (4l): 淡黄色粉末, 产率 47%, m.p. 174~177 ; 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 1.53~1.58 (m, 2H, CH 2 CH 2 - N), 1.65~1.79 (m, 2H, COOCH 2 CH 2 ), 2.35, 2.36 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.32~2.64 (m, 10H, CH 2 CH 2 N and piperazidine), 2.70 (m, 2H, NCH 2 CH 2 O), 3.60 (t, J= 5.8 Hz, 2H, CH 2 O), 3.64 (s, 3H, COOCH 3 ), 4.03~4.11 (m, 2H, COOCH 2 ), 5.05 (s, 1H, 4-H), 5.34 (s, 1H, CHO), 5.81 (brs, 1H, NH), 7.21~7.36 (m, 11H, m-nitrophenyl 5-H and diphenylmethyl-h), 7.64~7.65 (m, 1H, m-nitrophenyl 6-H), 7.95~7.97 (m, 1H, m-nitrophenyl 4-H), 8.09~8.11 (m, 1H, m-nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3400, 3044, 3015, 2928, 2453, 1693, 1620, 1525, 1494, 1450, 1345, 1210, 1109, 708 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +. Anal. calcd for C 39 H 46 N 4 O 7 2HCl: C 61.98, H 6.40, N 7.41; found C 61.69, H 6.59, N 乙酰乙酸氯代烷基酯 (5a~5b) 的合成以 5a 为例 [7]. 将 2- 氯乙醇 24.2 g (300 mmol) 加入 100 ml 反应瓶中, 搅拌, 在 70 下缓慢滴加双乙烯酮 26.5 g (315 mmol), 滴加完毕, 100 反应 3 h. 冷却至室温, 减压蒸馏, 收集 94~97 /667 Pa 无色馏分 5a 42.0 g, 产率 85% 乙酰基 -3-(3- 硝基苯基 )-2- 丙烯酸氯代烷基酯 (6a~6b) 的合成以 6a 为例 [7]. 将甲苯 150 ml 加入 250 ml 反应瓶中, 在 0~5 下通入干燥 HCl 气体至饱和, 加入中间休 5a 28.0 g (170 mmol), 3- 硝基苯甲醛 25.7 g (170 mmol), 室温反应 48 h, 通入氮气排除多余的 HCl 气体, 反应液减压浓缩, 残留物溶于二氯甲烷 150 ml 中, 水洗至中性, 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 残留物用异丙醇重结晶得类白色固体 6a 50.0 g, 产率 80%, m.p. 92~ ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸乙酯氯代烷基酯 (7a~7b) 的合成 以 7a 为例 [7]. 将中间体 6a 22.3 g (75 mmol) 3- 氨基巴豆酸乙酯 9.7 g (75 mmol) 和异丙醇 60 ml 加入到 250 ml 反应瓶中, 回流 7 h, 减压浓缩, 残留物经硅胶柱层析 [V( 乙酸乙酯 ) V( 石油醚 )=2 1] 分离得到黄色固体 7a 20.2 g, 产率 66%, m.p. 158~ ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸乙酯哌嗪基烷基酯 (8a~8b) 的合成 以 8a 为例. 将中间体 7a 11.4 g (30 mmol), 无水哌嗪 7.5 g (90 mmol) 和乙腈 60 ml 加入到 100 ml 反应瓶中, 搅拌, 回流 3 h, 减压浓缩, 加入二氯甲烷 50 ml, 水洗 (10 ml 3), 无水硫酸钠干燥, 过滤, 滤液减压浓缩, 粗品经硅胶柱层析 [V( 乙酸乙酯 ) V( 丙酮 )=3 1] 分离得到深黄色油状黏稠物 8a 8.4 g, 产率 61% 目标化合物 9a~9d 的合成 以 9a 为例. 将中间体 8a 2.3 g (5 mmol), 2-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲醚 1.5 g (6 mmol), 氢氧化钠 0.3 g (7.5 mmol) 和甲苯 15 ml 加入 50 ml 反应瓶中, 60 搅拌反应 1 h, 减压浓缩, 残留物经硅胶柱层析 [V( 乙酸乙酯 ) V( 丙酮 )=8 1] 分离得到目标化合物 1,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸乙酯 2-{4-[2-(2- 甲氧基苯氧基 ) 乙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 乙酯 (9a): 黄色油状物, 产率 58%. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H, COOCH 2 CH 3 ), 2.35, 2.37 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.51 ~ 2.65 (m, 10H, COOCH 2 CH 2 N and piperazidine), 2.83~2.87 (m, 2H, NCH 2 CH 2 OAr), 3.85 (s, 3H, OCH 3 ), 4.08 (q, J=7.1 Hz, 2H, COOCH 2 CH 3 ), 4.13~ 4.17 (m, 4H, COOCH 2 and CH 2 OAr), 5.09 (s, 1H, 4-H), 5.81 (brs, 1H, NH), 6.87~6.93 (m, 4H, methoxyphenyl), 7.35~7.37 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.64~7.66 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.10~ 8.11 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3344, 3068, 2939, 1697, 1649, 1528, 1504, 1455, 1348, 1252, 1212, 1022, 960, 742 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +, [M+Na] +. Anal. calcd for C 32 H 40 N 4 O 8 : C 63.14, H 6.62, N 9.20; found C 62.86, H 6.89, N ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸乙酯 3-{4-[2-(2- 甲氧基苯基 ) 乙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 丙酯 (9b): 黄色油状物, 产率 50%. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 1.23 (t, J=7.1 Hz, 3H, COOCH 2 CH 3 ), 1.73~ 1.79 (m, 2H, COOCH 2 CH 2 CH 2 N), 2.28~2.39 (m, 2H, COOCH 2 CH 2 CH 2 N), 2.35, 2.37 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.63~2.68 (m, 8H, piperazidine), 2.81~2.87 (m,
7 No. 7 陈国华等 : 新型二氢吡啶类钙拮抗剂化合物的合成与生物活性 H, NCH 2 CH 2 OAr), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 4.07~4.16 (m, 6H, COOCH 2 CH 3, COOCH 2 and CH 2 OAr), 5.08 (s, 1H, 4-H), 5.92 (brs, 1H, NH), 6.82~6.93 (m, 4H, methoxyphenyl), 7.34~7.39 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.62~7.65 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98~8.01 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.10~8.11 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3343, 3082, 2945, 2818, 1697, 1649, 1528, 1504, 1348, 1253, 1211, 1121, 1096, 1021, 804, 742 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +, [M+Na] +. Anal. calcd for C 33 H 42 N 4 O 8 : C 63.65, H 6.80, N 9.00; found C 63.90, H 6.63, N ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸乙酯 2-{4-[3-(2- 甲氧基苯基 ) 丙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 乙酯 (9c): 黄色油状物, 产率 53%. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 1.23 (t, J=7.0 Hz, 3H, COOCH 2 CH 3 ), 2.04 (m, 2H, NCH 2 CH 2 CH 2 OAr), 2.28 (m, 2H, COOCH 2 CH 2 N), 2.36, 2.38 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.52~2.62 (m, 10H, piperazidine and NCH 2 CH 2 CH 2 OAr), 3.86 (s, 3H, OCH 3 ), 4.06 ~ 4.18 (m, 6H, COOCH 2 CH 3, COOCH 2 and CH 2 OAr), 5.10 (s, 1H, 4-H), 5.73 (brs, 1H, NH), 6.88~ 6.93 (m, 4H, methoxyphenyl), 7.34~7.39 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.65~7.67 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.98~ 8.01 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.11~8.12 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3343, 3071, 2963, 2927, 1689, 1528, 1504, 1348, 1261, 1209, 1096, 1020, 801 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +, [M+Na] +. Anal. calcd for C 33 H 42 N 4 O 8 : C 63.65, H 6.80, N 9.00; found C 63.36, H 6.66, N ,4- 二氢 -2,6- 二甲基 -4-(3- 硝基苯基 )-3,5- 吡啶二羧酸乙酯 3-{4-[3-(2- 甲氧基苯氧基 ) 丙基 ] 哌嗪 -1- 基 } 丙酯 (9d): 黄色油状物, 产率 49%. 1 H NMR (CDCl 3, 300 MHz) δ: 1.19 (t, J=7.2 Hz, 3H, COOCH 2 CH 3 ), 1.75~ 1.77 (m, 2H, COOCH 2 CH 2 CH 2 N), 1.97~2.02 (m, 2H, NCH 2 CH 2 CH 2 OAr), 2.26~2.30 (m, 2H, COOCH 2 CH 2 - CH 2 N), 2.32, 2.34 (2 s, 6H, 2-CH 3 and 6-CH 3 ), 2.42~ 2.50 (m, 10H, piperazidine and NCH 2 CH 2 CH 2 OAr), 3.83 (s, 3H, OCH 3 ), 4.03~4.09 (m, 6H, COOCH 2 CH 3, COO- CH 2 and CH 2 OAr), 5.03 (s, 1H, 4-H), 5.75 (brs, 1H, NH), 6.83~6.89 (m, 4H, methoxyphenyl), 7.31~7.37 (m, 1H, nitrophenyl 5-H), 7.58~7.62 (m, 1H, nitrophenyl 6-H), 7.96~7.99 (m, 1H, nitrophenyl 4-H), 8.08~8.09 (m, 1H, nitrophenyl 2-H); IR (KBr) v: 3342, 3069, 2963, 2814, 1698, 1649, 1528, 1504, 1348, 1261, 1094, 1020, 800, 742, 703 cm -1 ; ESI-MS m/z: [M+H] +, [M+Na] +. Anal. calcd for C 34 H 44 N 4 O 8 : C 64.14, H 6.96, N 8.80; found C 64.40, H 6.68, N 结果与讨论 2.1 合成部分合成目标化合物 9a, 作者在实验过程中曾采用过两种方法 : 方法一利用 2-(2- 溴乙氧基 ) 苯甲醚与哌嗪反应得到 1-[(2- 甲氧基苯氧基 ) 乙基 ] 哌嗪 [8], 再与 7a 反应得目标化合物 9a; 方法二即本文所报道的. 实验结果表明, 方法一中两步总产率为 15%, 而方法二两步总产率为 35%, 因此选择方法二合成目标化合物 9a~9d. 2.2 波谱性质目标化合物的 IR 光谱中, 二氢吡啶环上的 N H 伸缩振动发生在 3500~3300 cm -1, 酯基的 C=O 伸缩振动发生在 1702~1689 cm -1, 其中化合物 4d~4f 中 3300 cm -1 左右的宽峰为 O H 的特征峰, 与其结构中的 N H 伸缩振动峰重叠. 1 H NMR 光谱中, 二氢吡啶环上的 N H 在 δ 5.70~5.89 出现宽的单峰. 质谱结果显示化合物的分子离子峰与对应分子量相符. 2.3 生物活性离体大鼠胸主动脉环收缩试验 : 雄性 SD 大鼠 (240~260 g) 击头致昏, 迅速取胸主动脉, 置于通以 95% O 2 +5% CO 2 混合气体的 Krebs-Henseleit (K-H) 液 (NaCl: mmol/l, KCl: 4.7 mmol/l, CaCl 2 : 2.5 mmol/ L, MgSO 4 7H 2 O: 1.2 mmol/l, KH 2 PO 4 : 1.2 mmol/l, Na- HCO 3 : 25 mmol/l, glucose: 11.1 mmol/l) 中, 小心去除周围结缔组织后将血管剪成长度约 3 mm 的血管环, 避免过度牵拉, 以防损伤内皮. 将血管环悬挂于含 30 ml K-H 液的浴槽内, 持续通以 95% O 2 +5% CO 2 的混合气体, 保持温度 (37±0.5), 将静息张力调至 2.0 g. 平衡 2 h, 期间每 15 min 换液 1 次. 检验血管内皮活性 : 待动脉环稳定后, 换液 1 次, 浴槽中加入 1 µmol/l 的去甲肾上腺素 (NA), 收缩达峰值 15 min 后, 加入 1 µmol/l 的乙酰胆碱 (Ach), 若加 Ach 后使 NA 预收缩的血管舒张大于 60%, 则认为内皮完整. 反之, 则认为内皮被破坏. 选择内皮完整的胸主动脉环进行实验, 换液稳定后, 加 80 mmol/l KCl 诱发最大收缩幅度后依次累计给药使药物浓度分别达到 0.05, 0.1, 0.5, 1, 2, 4, 10 µmol/l, 记录张力变化. 对血管舒张程度以抑制率表示, 即 KCl 诱发收缩最大张力与加入不同浓度药物后的血管张力之间的差值, 该差值与 KCl 诱发最大收缩幅度的比值反映血管舒张程度 [9]. 各药物组的动脉环标本数为 6 例, 即实验重复 6 次. 实验结果见表 1.
8 1004 有机化学 Vol. 30, 2010 Table 1 表 1 目标化合物对 KCl 所致的离体大鼠主动脉环收缩的影响 Effect of compounds on contraction in isolated aorta rings of rat induced by KCl ( x ±s) Inhibition rate/% IC Compd. 50 / 0.05 µmol/l 0.1 µmol/l 0.5 µmol/l 1 µmol/l 2 µmol/l 4 µmol/l 10 µmol/l (µmol L -1 ) Levoam-lodipine besylate 4.5± ± ± ± ± ± a 16.1±2.7 4b 19.6±2.4 4c 10.4±1.8 4d 13.8±1.8 4e 11.0± ± ± ± ± ± f 18.5±2.2 4g 17.4± ± ± ± ± ± h 6.1± ± ± ± ± ± i 14.6± ± ± ± ± ± j 9.3± ± ± ± ± ± k 8.9±1.6 4l 10.8±3.0 9a 12.5±2.3 9b 23.6±1.9 9c 16.1±3.6 9d 12.6±2.5 由实验数据可以得到如下结论 : 化合物 4e, 4g~4j 对 KCl 所致的完整内皮血管环收缩有抑制作用, 且 IC 50 值均小于对照品苯磺酸左旋氨氯地平, 可见 4e, 4g~4j 的活性均强于对照品苯磺酸左旋氨氯地平, 其中 4g 和 4i 活性最强 ; 而化合物 4a~4d, 4f, 4k, 4l, 9a~9d (10 µmol/l), 对 KCl 所致的完整内皮血管环收缩无明显影响. References 1 Zhang, W. S.; Li, A. L. Medicinal Chemistry, Higher Education Press, Beijing, 1999, p. 292 (in Chinese). ( 仉文升, 李安良, 药物化学, 高等教育出版社, 北京, 1999, p. 292.) 2 Meguro, K.; Aizawa, M.; Sohda, T.; Kawamatsu, Y.; Nagaoka, A. Chem. Pharm. Bull. 1985, 35, Antoncic, L.; Jazbec, I.; Kocjan, D.; Krivec, I. US , 1988 [Chem. Abstr. 1989, 110, 38901]. 4 Li, S. C.; Huang, H. Q.; Li, Z. J. Chin. J. Med. Chem. 2003, 13, 283 (in Chinese). ( 李树春, 黄河清, 李中军, 中国药物化学杂志, 2003, 13, 283.) 5 Sugasawa, S.; Fujiwara, K. Org. Synth. 1953, 33, Liang, J. C.; Yeh, L. Y.; Wang, C. S.; Liou, S. F.; Tsai, C. H.; Chen, I. J. Bioorg. Med. Chem. 2002, 10, Leonardi, A.; Motta, G.; Pennini, R.; Testa, R.; Sironi, G.; Catto, A.; Cerri, A.; Zappa, M.; Bianchi, G.; Nardi, D. Eur. J. Med. Chem. 1998, 33, Wu, B.; Li, M. Y.; Jiang, Z. Z.; Xia, L. Acta Chim. Sinica 2004, 62, 1430 (in Chinese) ( 吴斌, 李敏勇, 江振洲, 夏霖, 化学学报, 2004, 62, 1430.) 9 Zhou, X. M.; Yao, H.; Xia, M. L.; Cao, C. M.; Jiang, H. D.; Xia, Q. J. Zhejiang Univ. (Med. Sci.) 2006, 35, 29 (in Chinese). ( 周新妹, 姚慧, 夏满莉, 曹春梅, 蒋惠娣, 夏强, 浙江大学学报 ( 医学版 ), 2006, 35, 29.) (Y Cheng, F.; Dong, H.)
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2010 年 第 30 卷 有 机 化 学 Vol. 30, 2010 第 9 期, 1366~1371 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 9, 1366~1371 研 究 论 文 N ε - 苯 胺 酰 基 -N α -(3- 取 代 苯 基 异 噁 唑 -5- 基 羰 基 ) 赖 氨 酸 类 化 合 物 的 合 成 及 其 除 草 活 性 研 究
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有 机 化 学 DI: 10.6023/cjoc1108081 Chinese Journal of rganic Chemistry 新 型 一 枝 蒿 酮 酸 异 噁 唑 衍 生 物 的 合 成 及 其 抗 A, B 型 流 感 病 毒 活 性 研 究 赵 江 瑜 a,b 阿 吉 艾 克 拜 尔 艾 萨 *,a ( a 中 国 科 学 院 新 疆 理 化 技 术 研 究 所 干 旱 区 植 物
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Electronic Supplementary Material (ESI) for RSC Advances. This journal is The Royal Society of Chemistry 2015 Electronic Supplementary Information Natural Thioredoxin Reductase Inhibitors from Jatropha
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2005 年第 63 卷化学学报 Vol.63, 2005 第 20 期, 1901~1905 ACTA CHIMICA SINICA No. 20, 1901~1905 研究论文 (±) Cudraflavanone B 及 (±)-5-O-Methyl Cudraflavanone B 的全合成研究 杨永刚张宇曹小平 * ( 兰州大学化学化工学院功能有机分子化学国家重点实验室兰州 730000)
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2010 年 第 30 卷 有 机 化 学 Vol. 30, 2010 第 12 期, 1944~1948 Chinese Journl of Orgnic Chemistry No. 12, 1944~1948 研 究 简 报 Lewis 酸 催 化 下 苯 乙 酮 型 苯 并 吡 喃 的 合 成 齐 小 燕 伍 林 *,,b 王 建 国 易 德 莲 刘 敏 彭 功 名 ( 武 汉 科 技 大 学
(mg/kg ) / 3 20 25 1 (h) 30 35 40 50 100 1000 1000 1000 1250 2000 60 80 60 80 80 100 15 25 2 4 2 4 3 4 2.5 5 10 20 0.5 1.5 10 80 100 100 150 300 24 72 5 1 2 R l A = + R l A Ku = AC DC (s) AC 50
高雄市立五福國民中學95學年度第2學期第3次段考二年級自然與生活科技學習領域試題卷
五 福 二 自 p1 高 雄 市 立 五 福 國 民 中 學 96 學 年 度 第 2 學 期 第 2 次 段 考 二 年 級 自 然 與 生 活 科 技 學 習 領 域 試 題 卷 一 選 擇 題 :( 每 題 2 分, 共 50 分 ) 1. 下 列 敘 述 何 者 錯 誤? (A) 銅 可 導 電, 但 銅 為 非 電 解 質 (B) 水 溶 液 能 導 電 的 物 質, 一 定 是 電 解
EXAMINATION RULES
考 試 規 則 : 1. 競 賽 者 必 須 在 考 試 前 10 分 鐘 到 達 考 場 2. 競 賽 者 不 可 以 攜 帶 任 何 工 具, 但 是 個 人 所 需 要 的 醫 藥 用 品 及 器 具 不 在 此 限 3. 競 賽 者 必 須 坐 在 指 定 的 位 置 4. 在 考 試 開 始 前, 競 賽 者 必 須 檢 查 大 會 提 供 的 文 具 及 任 何 工 具 ( 筆 尺 計
+ 7 1 5, Cl Cl + 4 + 6 HSO4 S S S + 6 + 6 HSO4 S S S 0 + 6 + 4 + S S S S + 7 + KMnO 4 Mn Mn + + + [I ] 0 1M 0 I E Fe3+ / Fe+ ( 0771. ) E 1 /1 ( 0536. ) 3+ 3+ + 3+ Fe I I Fe + I = Fe + I [ Fe ] = [ I ]
( ) 039 (CIP) /. :, ISBN TS CIP ( 2005) : : : : * ( ) : ( 010 ) / www. cip. com. cn
( ) 039 (CIP) /. :, 2005. 3 ISBN 7-5025-6678-3... -. TS211. 4 CIP ( 2005) 012222 : : : : * ( 3 100029 ) : ( 010 ) 64982530 http:/ / www. cip. com. cn * 850mm 1168mm 1/ 32 7 196 2005 4 1 2005 4 1 ISBN 7-5025-6678-3/
校园之星
CO Na HCO AL SO Na SO Al O H SiO C H O CO H O CH CH Cl KClO KCl O P O P O MgCO MgCO AgI Fe O H gs PbS PbCO Pb O H H S PbS CO H O PbS H O PbSO H O CuS Cu S CuCO Ca O H CoCl H O CoCl H O born to
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- 2-2- HCO HPO SO 3 4 4 P P R P QR Q R Q + - - H HCO3 - HCO 3 - - Cl HCO 3 HCO - 3 - HCO - 3 - HCO 3 - = 100 2- SO 4 - H 2 PO 4 HPO 4 - HPO 4 2- Na
040205 ph Ca(OH) 2 Ba(OH) 2 SO 2-4 Na + 1 90 13. (A)(B)(C)(D)(E) (C)(D)(E) ( 90 7 18 15 13 )(C) (E) (C () 2 () 1. 2. 3. 4. 5. 6. NaCl () () () ph () () 1. 2. ph 3 HCl 1M H 2 SO 4 1M HNO 3 1M CH 3 COOH
5-25袁宏钧.indd
第 24 卷 第 5 期 2015 年 5 月 碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of
zyk00124zw.PDF
A B=AB( ) AB=AB( ) 4P 50 2 === 2P 2 O 5 2KClO 3 2KCl 3O 2 NH 3 H 2 O CO 2 =NH 4 HCO 3 2KMnO 4 K 2 MnO 4 MnO 2 O 2 CO CO 2 ( ) 1.250 / 1.977 / 1 1 1 0.02 2CO O2 2CO 2 CO CuO Cu CO 2 CO 2 C 2CO Ca(OH) 2
Microsoft Word - 793-797 tb20150504赵宏宇s-高校教改纵横.doc
微 生 物 学 通 报 Microbiology China tongbao@im.ac.cn Apr. 20, 2016, 43(4): 793 797 http://journals.im.ac.cn/wswxtbcn DOI: 10.13344/j.microbiol.china.150504 高 校 教 改 纵 横 生 物 工 程 专 业 发 酵 课 程 群 建 设 探 索 * 赵 宏 宇
Microsoft Word - 24.doc
閱 讀 (1) 楊 桃 毒 素 過 去 有 許 多 糖 尿 病 或 高 血 壓 患 者 吃 過 新 鮮 楊 桃 或 楊 桃 汁 後, 出 現 嘔 吐 頭 暈 意 識 不 清 等 症 狀, 研 判 因 為 他 們 腎 功 能 不 佳, 無 法 排 出 楊 桃 中 不 明 的 中 毒 成 分 楊 桃 中 的 不 明 成 分 可 能 導 致 部 分 特 殊 體 質 的 尿 毒 症 病 患, 出 現 神 經
2007 5 1
2007 5 1 2 1.1 1.1.1 1. 2. 3. 4. 5. 1.1.2 1. 1 2 3 4 5 1 2 3 2. 1 2 3 3 4 3. 1 2 3 1.1.3 1. 2. 3. 3% 5% 2% 4. 5. 30 1.2 1.2.1 1.4 1.4(1) 1.4(2) ( ) 1.4(3) 1.2.2 1.6 ( ) 1.6(1) 1.6(2) 1.6(3) ( ) 1.6(3)
兽医临床诊断学实验指导
兽 医 临 床 诊 断 学 实 验 指 导 河 北 科 技 师 范 学 院 动 物 科 学 系 临 床 兽 医 学 实 验 室 2009 年 2 月 目 录 学 生 实 验 守 则... 3 实 习 一 动 物 的 接 近 保 定 和 基 本 检 查 法...4 实 习 二 临 床 基 本 检 查 法 及 一 般 检 查...10 实 习 三 循 环 系 统 的 临 床 检 查...15 实 习 四
【中文名称】盐酸；氢氯酸
1 ... 1... 9... 9... 10... 11... 11... 12... 13... 13... 14... 14... 15 1357-1357-3.3.1.1.3.7 HMTA... 16... 16... 17... 17... 18... 19... 19... 20... 20 33-4--13H-... 21 33-4--13H-... 21... 22 EDTA...
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自 然 考 科 學 測 試 題 關 鍵 解 析 前 言 物 理 科 今 年 自 然 科 考 題 共 68 題, 其 中 物 理 科 占 了 17 題, 今 年 的 題 目 難 度 屬 中 偏 易, 考 題 分 配 十 分 平 均 由 於 是 新 課 綱 第 一 次 學 測, 所 以 新 的 內 容 大 致 上 均 入 題, 大 都 為 物 理 科 普 知 識 就 算 是 第 二 部 分 的 考 題,
中华人民共和国国家环境保护标准
中 华 人 民 共 和 国 国 家 环 境 保 护 标 准 HJ 809-2016 水 质 亚 硝 胺 类 化 合 物 的 测 定 气 相 色 谱 法 Water quality-determination of nitrosamine compounds Gas chromatography ( 发 布 稿 ) 本 电 子 版 为 发 布 稿 请 以 中 国 环 境 科 学 出 版 社 出 版 的
酸檸檬？鹼檸檬？?食物的酸鹼性.doc
篇 名 : 酸 檸 檬? 鹼 檸 檬? 食 物 的 酸 鹼 性 作 者 : 何 國 維 國 立 埔 里 高 工 化 工 科 二 年 乙 班 指 導 老 師 : 余 志 輝 老 師 壹 前 言 食 物, 是 人 類 每 天 的 能 量 的 來 源, 無 論 酸 甜 苦 辣, 各 式 各 樣 的 食 物 隨 處 可 見, 頗 具 豐 富 性 及 變 化 性, 令 人 食 指 大 動 但 是, 日 前 科
1 cal = 4.18 J N 0 = 6.02 10 : 1.00 : 12.0 : 14.0 : 16.0 : 32.0 23 1 40 2 1. (A) (B) (C) (D) (E) (C) (A) ( ) (B) ( ) (D) (NaI KIO 3 ) (E) ( Ca 2+ Mg 2+ Fe 2+ ) (C) 1 2 3 75 6 (Ga 29.8 2403 ) 310 K 1.3
doc
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2015, 50 (4): 469 474 469 齐墩果酸衍生物的合成及抗肿瘤活性研究 孟艳秋 *, 冯楚侨, 张良锋, 张萌, 赵娜 ( 沈阳化工大学制药工程教研室, 辽宁沈阳 110142) 摘要 : 以天然产物齐墩果酸为起始原料, 对其 C-3 位羟基 C-12 位双键 C-28 位羧基进行结构改造, 合成了 13 个新的齐墩果酸衍生物
绎 阴 元元 510515 Caco-2 Caco-2 P 实验室常用培养基的配制方法
实验室常用培养基的配制方法 Ampicillin( 氨卡青霉素 )(100 mg/ml) 100 mg/ml Ampicillin 50 ml 配制方法 1. 称量 Ampicillin 置于 50 ml 离心管中 ; 2. 加入 40 ml 灭菌水, 充分混合溶解后, 定容至 50 ml; 3. 用 0.22 µm 过滤膜过滤除菌 ; 4. 小份分装 (1 ml/ 份 ) 后,-20 保存 IPTG(
ph ph ph Langmuir mg /g Al 2 O 3 ph 7. 0 ~ 9. 0 ph HCO - 3 CO 2-3 PO mg /L 5 p
1 2 1 2 3 1 2 1. 100054 2. 100054 3. 100036 ph ph ph Langmuir 166. 67 mg /g Al 2 O 3 ph 7. 0 ~ 9. 0 ph HCO - 4 5. 00 mg /L 5 ph doi 10. 13928 /j. cnki. wrahe. 2017. 03. 017 TV213. 4 + TU991. 26 + 6 A 1000-0860
(CIP) : / :,, :,2000.5 ISBN 7-04 - 008822-3 - - N - 42 CIP (2000)60397 55 100009 010-64054588 010-64014048 / 8501168 1/ 32 7.875
( ) (CIP) : / :,, :,2000.5 ISBN 7-04 - 008822-3 - - N - 42 CIP (2000)60397 55 100009 010-64054588 010-64014048 http:/ / www.hep.edu.cn 8501168 1/ 32 7.875 190 000 8.40, ( ) 1 16 16 16 18 21 22 24 24 24
No 6 刘诚等 : 大黄素衍生物的合成及抗癌活性 H Bruker Avance-400 /500 TMS Perkin Elmer Spectrum 2000 FTIR Thermofisher LCQ FLEET WRS-1B ~
Vol 34 高等学校化学学报 No 6 2013 6 CHEMICAL JOURNAL OF CHINESE UNIVERSITIES 1408 ~ 1415 doi 10 7503 /cjcu20120982 刘诚 1, 郑艳艳 1, 洪芳 1, 胡建达 2, 赵文娜 1, 袁耀锋 1, 邵敬伟 1 1, 王文峰 1 350108 2 350001 C6 7 3 1 H NMR Molt-4 CA46
甘蔗糖业2011年电子合订本
甘 蔗 糖 业 2011 年 第 6 期,2011 年 12 月 Sugarcane and Canesugar No. 6, Dec. 2011 低 钾 胁 迫 对 甘 蔗 不 同 品 系 生 长 和 光 合 特 性 的 影 响 李 奇 伟, 卢 颖 林, 周 文 灵, 陈 迪 文, 敖 俊 华, 黄 莹, 黄 振 瑞, 江 永 ( 广 州 甘 蔗 糖 业 研 究 所 广 东 省 甘 蔗 改 良
教师招聘中学化学1-11.FIT)
教 师 招 聘 考 试 中 学 化 学 历 年 真 题 汇 编 试 卷 渊 一 冤 渊 时 间 院 员 圆 园 分 钟 满 分 院 员 缘 园 分 冤 一 尧 单 项 选 择 题 渊 每 小 题 圆 分 袁 共 缘 园 分 冤 员 援 石 墨 烯 是 由 碳 原 子 构 成 的 单 层 片 状 结 构 的 新 材 料 渊 结 构 示 意 图 如 图 所 示 冤 袁 可 由 石 墨 剥 离 而 成 袁
习题.doc
1 2-1 2 NaOH 3 4 5 6 7 8NH 4 HCO 3 9 3 4 1 2 3 4 5 6 5 6 1 2 3 PH 4-5 7 1 2? 8 1 2? 9 1 2 3 4 10 PH 1PH 2PH 11 11.0~4.0mm 2 1 2 1 2 3 4 5 6 3 1 2 3 4 1 2 3 5 2 3 4 5 6 1 2 3 4 7 8 1 2 3 4 9 1 2 3 4 5 6
※※※※※
... 1 (030-910301)... 2... 3... 5... 7... 8 (030-910302)... 9... 10... 11... 13... 14 (030-910303)... 15... 16... 18... 20... 21 (030-910304)... 22 ... 23... 24... 26... 27 (030-910305)... 28... 29...
g ml 10% ph 色谱条件 kinetex C μm 100 A 4. 6 mm 150 mm 25 5 μl A B 10 mmol /L ml /min
25 4 2013 8 监测技术 5 1 2 1 ( 1. 江苏省疾病预防控制中心, 江苏南京 210009; 2. 南京医科大学第二附属医院, 江苏南京 210029) 5 Phenomenex kinetex C 18 2. 6 μm 4. 6 mm 150 mm 10 mmol /L ph 2. 5 + 60 40 DAD 280 nm 5 20. 0 mg /L ~ 100 mg /L 0.
FeS 2 在 晶 體 中 為 Fe 2+ S 22ˉ 故 選 (A) 4. 下 圖 代 表 某 反 應 座 標 圖, 下 列 敘 述 何 者 錯 誤? (A) B - A 為 活 化 能 (B) A - C 為 反 應 熱 (C) B 代 表 活 化 錯 合 物 的 相 對 能 量 (D) B -
1. 在 含 有 0.050 M MgCl 2 及 1.0 M 氨 的 1.00 升 水 溶 液 中, 頇 加 入 多 少 克 的 氯 化 銨, 才 能 使 鎂 的 鹽 類 不 沉 澱? Mg(OH) 2 的 K sp 為 1.5 10-11,NH 3 的 K b 為 1.8 10-5 (A) 50 g (B) 56 g (C) 5.0 g (D) 4.3 g 答 案 :(B) [Mg 2+ ] =
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Supporting Information Galanthamine, Plicamine, and Secoplicamine Alkaloids from Zephyranthes candida and Their Anti-acetylcholinesterase and Anti-inflammatory Activities Guanqun Zhan, Junfei Zhou, Rong
Kluyveromyces sp. Y-85 Saccharomyces cerevisiae E-15, E g/100ml Y-85 E-15 DNA Y YEPD MM E E-15 Y-85 Y-85 12h E h 0.1%ED
10384 9626012 UDC 1999 7 1999 7 16 1999 1999 7 1 Kluyveromyces sp. Y-85 Saccharomyces cerevisiae E-15, E-15 10 2.98g/100ml Y-85 E-15 DNA Y-85 45 YEPD MM E-15 45 30 E-15 Y-85 Y-85 12h E-15 10 h 0.1%EDTA-,
Microsoft Word - 050771.doc
2005 年 第 25 卷 有 机 化 学 Vol. 25, 2005 第 7 期, 771~779 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 7, 771~779 综 述 与 进 展 紫 草 素 的 全 合 成 研 究 进 展 徐 德 锋 管 鹏 健 毛 志 强 李 绍 顺 * ( 上 海 交 通 大 学 药 学 院 上 海 200030) 摘 要 综 述
Supplementary Information LC-MS-guided isolation of anti-inflammatory 2-(2-phenylethyl)chromone dimers from Chinese agarwood (Aquilaria sinensis) Hui-
Supplementary Information LC-MS-guided isolation of anti-inflammatory 2-(2-phenylethyl)chromone dimers from Chinese agarwood (Aquilaria sinensis) Hui-Xia Huo #, Yu-Fan Gu #, Zhi-Xiang Zhu, Yun-Feng Zhang,
No 8 : 795, CH 3 CN2 ( ) H 2 O 2 2CH 3 CN2N2 252 ( ),, : 1a, H 2 O 2 2CH 3 CN2,, H 2 O 2 2CH 3 CN2N2 252 [9 11] g ml - 1,,
![No 8 : 795, CH 3 CN2 ( ) H 2 O 2 2CH 3 CN2N2 252 ( ),, : 1a, H 2 O 2 2CH 3 CN2,, H 2 O 2 2CH 3 CN2N2 252 [9 11] g ml - 1,,](/thumbs/92/108395028.jpg "No 8 : 795, CH 3 CN2 ( ) H 2 O 2 2CH 3 CN2N2 252 ( ),, : 1a, H 2 O 2 2CH 3 CN2,, H 2 O 2 2CH 3 CN2N2 252 [9 11] g ml - 1,,")
2004 62 8, 794 798 ACTA CHIMICA SINICA http://wwwpapereducn Vol 62, 2004 No 8, 794 798 Ξ Ξ ( 200032),, : :H 2 O 2 2CH 3 CN2 ( ) H 2 O 2 2CH 3 CN2N2 252 ( ),,, IgG Study of New Chemiluminescence Technique
1,, 90%,,,,, (, ),,, 1. 2. 3. 1., 90%, 40%, 2 ( ) 2.5% ph, (3) : 2. (3 ) 99%, (40 5 ), ph( 1% ) 6.0 7.5, : 3.,,, 1 088 ;,,,1% ph 12.5, 72.2 ph : 4.,,, 300,,, : 5.,,, ph 6.5 8.5,, ( ) 3, : 6.,,,,, : 7.
<4D6963726F736F667420576F7264202D20B5DAC1F9D5C22020BBD2B7D6BCB0BCB8D6D6D6D8D2AABFF3CEEFD4AACBD8BAACC1BFB5C4B2E2B6A8A3A8B8C4B9FDA3A92E646F63>
第 六 章 灰 分 及 几 种 重 要 矿 物 元 素 含 量 的 测 定 第 一 节 灰 分 的 测 定 一 概 述 食 品 的 组 成 十 分 复 杂, 除 含 有 大 量 有 机 物 质 外, 还 含 有 丰 富 的 无 机 成 分, 这 些 无 机 成 分 包 括 人 体 必 须 的 无 机 盐 ( 或 称 矿 物 质 ), 其 中 含 量 较 多 的 有 Ca Mg K Na S P C1
< F63756D656E D2D796E2D31C6DABFAF2D31D6D0D2BDD2A9CFD6B4FABBAF2D C4EA2DB5DA36C6DA2DB7E2C3E6CDC6BDE9A3A D36A3A92E6D6469>
1. 530023 2. 530001 3. 530001 DCP 100 DCP 47 53 3 HOMA -IR HOMA - IR P
林学 园艺
中国农学通报 2015,31(10):153-157 Chinese Agricultural Science Bulletin 蚬壳花椒资源繁育与有效成分研究进展 杨 辉 李 猛 王 平 孙吉康 代明龙 中南林业科技大学生命科学与技术学院 长沙 410004 摘 要 总结了蚬壳花椒的一般特性及生长发育特征 地理分布差异 组织培养 扦插嫁接 有性繁育 遗 传多样性分析 药用成分的种类 有效成分的分离纯化方法
12-1b T Q235B ML15 Ca OH Table 1 Chemical composition of specimens % C Si Mn S P Cr Ni Fe
* - - 100084 Q235B ML15 Ca OH 2 DOI 10. 13204 /j. gyjz201508023 STUDY OF GALVANIC CORROSION SENSITIVITY BETWEEN ANY COUPLE OF STUD WELDMENT OR BEAM Lu Xinying Li Yang Li Yuanjin Department of Civil Engineering
CH2OHCHOH4 CHO + 2[AgNH 32 ]OH 6CO + 6H O C H O + 6O 2 2 6 12 6 2 H+ C H O n +nh O nc H O 6 10 5 2 6 12 6 ù 6 10 5 2 6 12 6 C H O n + nh O nc H O C H O C H OH + O 2C H OH + 2CO 6 12 6 2 5 2 CH COOH +
药学白皮书.FIT)
目 录 (1) (12) (35) 第 一 章 药 典 (35) 第 二 章 药 物 分 析 基 础 (36) 第 三 章 物 理 常 数 测 定 法 (39) 第 四 章 滴 定 分 析 法 (40) 第 五 章 分 光 光 度 法 (41) 第 六 章 色 谱 法 (43) 第 七 章 体 内 药 物 分 析 (47) 第 八 章 药 物 的 杂 质 检 测 (48 (57) 第 一 章 绪 论
99600936zw.PDF
附 录 相对原子质量表 按照元素符号的字母次序排列 ( ) ( ) ( ) [ 1 1] ( 1 1) ( ) [ 1 2] ( ) [ 1 3] ( 1 3) [ 1 4] ( ) 4 1 2 3 4 [ ] 1 2 (1) (2) (3) (4) (5) (6) 3 0 1535 232 ( ) 101.325 101.325 100 357 2750 / 3 / 3 7.8 / 3 2.7
TGF-β AngⅡ B SD ~ 220g SPF. SCXK No SYXK ~ 25 40% ~ 70% OR37G-C
2017 7 43 4 Journal of Southwest Minzu University Natural Science Edition Jul. 2017 Vol. 43 No. 4 doi10. 11920 /xnmdzk. 2017. 04. 008 1 1 1 2 1 1 3 1. 610212 2. 6100413. 610031 AngⅡ TGF-β. SD 60 180 ~
湖南师范大学自然科学学报 第 卷!!"! 5$ # &# :$4 该路线以. 硝基苯乙胺和. 扁桃酸为原料 首先缩合得到酰胺 # 再经硼烷还原酰胺得化合物 $ 然后 $ 用钯碳加氢还原得化合物 % 最后 % 与. 氨基噻唑.. 乙酸 & 缩合得到米拉贝隆 笔者对此合成路线进行分析并定向合成了工艺过程
年 月湖南师范大学自然科学学报 第 卷第 期!"#$ "$ % & ' # $ #!$ ()* +,- #./ 0 / / 湖南师范大学化学化工学院 中国长沙 0 湖南师范大学医学院 中国长沙 / / 湖南方盛制药股份有限公司 中国长沙 为加强对米拉贝隆原料药的质量控制 以硝基苯乙腈和扁桃酸为原料合成了米拉贝隆的 0 个有关物质 1 所合成的化合物结构经 %. /. 与! 谱确证 其纯度经 % 法检测
校园之星
x x x x x x C H N O V x B x x x x S S x mm cm cm cm cm x x x x x x x x A A B X B B ml x x B
~ 10 2 P Y i t = my i t W Y i t 1000 PY i t Y t i W Y i t t i m Y i t t i 15 ~ 49 1 Y Y Y 15 ~ j j t j t = j P i t i = 15 P n i t n Y
* 35 4 2011 7 Vol. 35 No. 4 July 2011 3 Population Research 1950 ~ 1981 The Estimation Method and Its Application of Cohort Age - specific Fertility Rates Wang Gongzhou Hu Yaoling Abstract Based on the
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 40 94 88 82 77 72 67 62 57 53 48 44 40 37 33 29 26 23 20 17 14 11 8 39 94 88 82 77 71 66 61 57 52 48 44 40 36 32 28 25 22 18 15 12 9 7 38 94 88
Hyperascyrones A–H, Polyprenylated Spirocyclic Acylphloroglucinol Derivatives from Hypericum ascyron Linn
Electronic Supplementary Material (ESI) for rganic & Biomolecular Chemistry. This journal is The Royal Society of Chemistry 2018 Supplementary Material Anti-inflammatory fusicoccane-type diterpenoids from
沪教版初三化学（上）
2010 中 考 化 学 试 题 汇 编 之 7 酸 碱 盐 一 选 择 1.(2010 肇 庆 ) 下 列 化 学 方 程 式 所 表 示 的 化 学 反 应 能 发 生 的 是 ( ) A.Cu+H 2 SO 4 CuSO 4 +H 2 B.Fe+ Zn( NO 3 ) 2 Fe(NO 3 ) 2 +Zn C.CuCl 2 +2NaOH Cu(OH) 2 +2NaCl D.Na 2 CO 3 +2KNO
Microsoft Word - 10——王保程_news_.doc
四种卤代 PTP1B 抑制剂的化学合成及其活性研究 1, 王保程 2, 王立军 1, 江波 1, 杨猛 3 1, 史大永 (1., 266071; 2., 100049; 3., 266500) 摘要 : 从松节藻中分离的含卤素化合物表现出显著 PTP1B 抑制活性 其中 BPN 效果最佳 为研究 BPN 侧链基团极性对其抑制活性的影响, 本文以香兰素 (1) 为起始原料, 经过溴代 氧化 还原 傅克烷基化以及酯化等反应,
戊 酸 雌 二 醇 片 联 合 宫 颈 注 射 利 多 卡 因 用 于 绝 经 后 妇 女 取 环 的 临 床 效 果 评 价 陆 琴 芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s
370 临 床 与 病 理 杂 志 J Clin Pathol Res 2015, 35(3) http://www.lcbl.net doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 戊 酸 雌 二 醇 片 联
é SI 12g C = 6 12 = 1 H2( g) + O2( g) H2O( l) + 286kJ ( 1) 2 1 1 H 2( g) + O2( g) H2O( l) H = 286kJ mol ( 2) 2 1 N 2 ( g) + O2( g) NO 2 ( g) 34kJ 2 1 1 N 2 ( g) + O2( g) NO 2 ( g) H = + 34kJ mol 2 1 N
2 ( 1 ( 1 1m( (100cm( (1000mm( ( ( 1km( (1000m 1m(10 6 m 4 1nm(10 9 m 1 ( (A (B (C 1 ( 2 5 (D 1 ( 2 ( ( ( 3 ( 1 ( 1 ( 1 1 ( 1 ( 1 ( ( ( ( 1 1L( ( 1000
1 0 1 1/3~2/3 ( ( ( 4 ( 1 ( ( ( ( ( 1 ( ( 1 ( 1 ( ( ( 1 ( ( ( 1 ( 1/3 1 1 ( 1 1 1 1 1 1 1 1 2 ( 1 ( 1 1m( (100cm( (1000mm( ( ( 1km( (1000m 1m(10 6 m 4 1nm(10 9 m 1 ( (A (B (C 1 ( 2 5 (D 1 ( 2 ( ( ( 3 (
H 2 SO ml ml 1. 0 ml C 4. 0 ml - 30 min 490 nm 0 ~ 100 μg /ml Zhao = VρN 100% 1 m V ml ρ g
16 6 2018 11 Chinese Journal of Bioprocess Engineering Vol. 16 No. 6 Nov. 2018 doi 10. 3969 /j. issn. 1672-3678. 2018. 06. 004 1 2 1 1 1. 330200 2. 330006 4 Box-Behnken 1 25 g /ml 121 92 min 2 6. 284%
2 2 NH 3 2NaCl+ CaCO 3 ==== Na 2CO 3 + CaCl 2 ö Å 1 ( CIP) /,. :, ISBN X753 CIP ( 2005 ) : : : : /
( 50474050) ( 20040533011) 1 ( CIP) /,. :, 2005. 12 ISBN 7-81105-260-1............. X753 CIP ( 2005 ) 151885 : : 410083 : 0731-8876770 : 0731-8710482 880 1230 1 /32 11. 25 277 2006 3 1 2006 3 1 ISBN 7-81105-260-1
è 4 CO 2 b NaCl + NaHSO =Na SO + HCl 4 2 4 c NaNO + NaHSO = Na SO + HNO 3 4 2 4 3 d Na S + NaHSO = Na SO + H S 2 4 2 4 2 PV = nrt = W M RT 1 H S 2 2 3 2NaAc + H SO = Na SO + 2HAc 2 4
第 一 节 体 液 的 正 常 代 谢 体 液 平 衡 包 括 : 细 胞 内 外 体 液 之 间 的 渗 透 压 平 衡 每 日 体 液 的 出 入 量 平 衡 ( 含 内 生 无 形 ) 体 液 中 电 解 质 分 布 的 平 衡 酸 与 碱 的 平 衡 等 四 大 平 衡 彼 此 之 间 相
第 二 章 外 科 体 液 代 谢 失 衡 病 人 的 护 理 许 昌 技 术 经 济 学 校 时 小 红 第 一 节 体 液 的 正 常 代 谢 体 液 平 衡 包 括 : 细 胞 内 外 体 液 之 间 的 渗 透 压 平 衡 每 日 体 液 的 出 入 量 平 衡 ( 含 内 生 无 形 ) 体 液 中 电 解 质 分 布 的 平 衡 酸 与 碱 的 平 衡 等 四 大 平 衡 彼 此 之 间
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á à + 2- NH 4 SO4 1 1 2 1 3 1 14 12 6 13 6 6 12 6 2 1 3 1 235 92 18 8 131 53 12 6 1 16 8 12 1 12 6 1 1 2 1 1 1 2 1 6 1 1 6 10 14 p d f 3 5 7 p d f 0 0 0 p d f NH + 4 A werner 1866 1919
数 学 1 如 图, 用 数 学 的 眼 光 欣 赏 这 个 蝴 蝶 图 案, 它 的 一 种 数 学 美 体 现 在 蝴 蝶 图 案 的 了 十 二 平 均 律, 对 音 乐 发 展 做 出 突 出 贡 献 的 科 学 家 是 A. 张 衡 B 刘 徽 C 祖 冲 之 D 朱 载 堉 5 在 我
第 二 届 广 州 市 公 民 科 学 素 质 竞 赛 题 目 数 学 1 如 图, 用 数 学 的 眼 光 欣 赏 这 个 蝴 蝶 图 案, 它 的 一 种 数 学 美 体 现 在 蝴 蝶 图 案 的 了 十 二 平 均 律, 对 音 乐 发 展 做 出 突 出 贡 献 的 科 学 家 是 A. 张 衡 B 刘 徽 C 祖 冲 之 D 朱 载 堉 5 在 我 国 古 代 几 何 又 叫 形 学,
试卷
严 州 中 学 015 届 高 三 4 月 阶 段 测 试 理 科 综 合 试 卷 本 试 卷 分 第 Ⅰ 卷 ( 选 择 题 ) 和 第 Ⅱ 卷 ( 综 合 题 ) 两 部 分 满 分 300 分 考 试 时 间 150 分 钟 可 能 用 到 的 相 对 原 子 质 量 :H-1 C-1 N-14 O-16 Al-7 S-3 Cl-35.5 K-39 Fe-56 Cu-64 Ba-137 第 Ι
关于推介发布秸秆“五料化”利用技术的通知
附 件 秸 秆 五 料 化 利 用 技 术 一 秸 秆 肥 料 化 利 用 技 术 1.1 秸 秆 直 接 还 田 技 术 1.1.1 秸 秆 机 械 混 埋 还 田 技 术 秸 秆 机 械 化 混 埋 还 田 技 术, 就 是 用 秸 秆 切 碎 机 械 将 摘 穗 后 的 玉 米 小 麦 水 稻 等 农 作 物 秸 秆 就 地 粉 碎, 均 匀 地 抛 撒 在 地 表, 随 即 采 用 旋 耕
厨 房 垃 圾 D. 其 他 垃 圾 9.( 1 分 )(2015 西 城 区 一 模 )PM2.5 是 造 成 雾 霾 天 气 的 元 凶 之 一, 下 列 做 法 不 会 增 加 空 气 中 的 PM2.5 的 是 ( ) A. 焚 烧 秸 杆 B. 植 树 造 林 C. 燃 放 鞭 炮 D.
2015 年 北 京 市 西 城 区 中 考 化 学 一 模 试 卷 一 第 一 部 分 选 择 题 ( 每 题 1 分, 每 小 题 只 有 一 个 选 项 符 合 题 意 ) 1.( 1 分 )(2015 西 城 区 一 模 ) 下 列 变 化 属 于 物 理 变 化 的 是 ( ) A. 冰 雪 融 化 B. 木 柴 燃 烧 C. 白 磷 自 燃 D. 食 物 变 质 2.( 1 分 )(2015
2001,30(1):1-4
Subtropical Plant Science 2015,44(3): 188~192. 三 种 植 物 生 长 调 节 剂 对 楝 叶 吴 茱 萸 光 合 作 用 的 影 响 董 奇 妤 1, 张 亮 2, 张 亨 3, 王 婧 1, 陈 红 跃 (1. 华 南 农 业 大 学 林 学 与 风 景 园 林 学 院, 广 东 广 州 510642;2. 广 东 省 林 业 调 查 规 划 院,
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1 9 9 9 ( ) 063,, :,,,,,,,,,, ( CIP ) /. - :, 1999. 2 ISBN7 113 03209 5.... N 0 CIP ( 98) 198 : : : ( 100054, 8 ) : : : : 787 1092 1/ 16 : 11. 25 : 280 : 1999 3 1 1999 3 1 : 1 5000 : ISBN 7 113 03209 5/
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T = l g = a - b a ϕ ϕ ϕ ϕ ϕ ϕ SiO SiO 65% SiO 52% SiO 52 45% SiO 45% 20 45% 10% 50% 95% 2.5 2.7 2.7 2.8 2.9 3.1 3.1 3.5 S0=1.94
<4D6963726F736F667420576F7264202D20B5DABEC5D5C2CCC7C0E0CEEFD6CAB5C4B2E2B6A8A3A8B8C4B9FDB5C4A3A92E646F63>
第 九 章 糖 类 物 质 的 测 定 第 一 节 概 述 一 糖 类 物 质 的 定 义 和 分 类 糖 类 物 质 是 由 碳 氢 氧 三 种 元 素 组 成 的 大 类 化 合 物 在 这 一 类 物 质 中 氢 与 氧 的 比 例 数 和 水 一 样, 因 此 常 被 称 为 碳 水 化 合 物 人 体 生 命 活 动 的 热 能 60%~70% 由 它 供 给 它 是 世 界 上 大 部
BISQ理论模型与声波测井响应研究
* BISQ, 133 BISQ BISQ BISQ BISQ BISQ : PACC: 43, 665, 913 1. [1], * (:4743). 119 133 431-8449917 431-898966 431-8941554 Email cuizwjlu@sina.com; kexiew@public.cc.jl.cn [] [3 4] Dvorkin Nur [5 6] - BISQ
Microsoft Word - 文档 1
习 题 集 一 选 择 题 1. 下 列 有 关 假 药 劣 药 的 说 法, 哪 些 正 确?( ) A. 药 品 所 含 成 分 与 国 家 药 品 标 准 规 定 的 成 分 不 符 的 为 假 药 ; B. 以 非 药 品 冒 充 药 品 或 者 以 他 种 药 品 冒 充 此 种 药 品 的 为 假 药 ; C. 药 品 成 分 的 含 量 不 符 合 国 家 药 品 标 准 的, 为 劣
第 33 卷 第 2 期 2010 年 4 月 - 149 - 脱 蛋 白 较 好 的 方 法 是 Sevag 法, 它 是 根 据 蛋 白 质 在 氯 仿 等 有 机 溶 剂 中 变 性 的 特 点, 使 蛋 白 质 变 性 成 胶 状, 此 法 条 件 温 和, 可 避 免 多 糖 的 降 解
- 148 - Drug Evaluation Research Vol.33 No.2 April 2010 植 物 多 糖 的 研 究 进 展 陶 遵 威 1, 郑 夺 1, 邸 明 磊 2, 单 晓 菊 1 天 津 市 医 药 科 学 研 究 所, 天 津 300020; 2 天 津 中 医 药 大 学, 天 津 300073 2 摘 要 多 糖 是 由 单 糖 连 接 而 成 的 多 聚 物,
Microsoft Word - JACS_SI-3 R2 _NMR spectra-II_.docx
Supporting Information III Efficient Convergent Synthesis of Bi-, Tri-, and Tetraantennary Complex Type N-Glycans and Their HIV-1 Antigenicity Sachin S Shivatare,,, Shih-Huang Chang,, Tsung-I Tsai, Chien-Tai
的 浓 度 为 0.1125 mol/ L. 7. 痕 量 Au 3+ 的 溶 液 在 盐 酸 介 质 中 能 被 阴 离 子 交 换 树 脂 交 换 而 得 到 富 集, 这 时 Au 3+ 是 以 AuCl 4 - 形 式 被 交 换 到 树 脂 上 去 的 8. 将 Fe 3+ 和 Al 3+
二 填 空 题 原 子 吸 收 1. 空 心 阴 极 灯 是 一 种 ( 锐 性 ) 光 源, 它 的 发 射 光 谱 具 有 ( 谱 线 窄 强 度 大 ) 特 点 当 灯 电 流 升 高 时, 由 于 ( 自 吸 变 宽 热 变 宽 ) 的 影 响, 导 致 谱 线 轮 廓 ( 变 宽 ), 测 量 灵 敏 度 ( 下 降 ), 工 作 曲 线 ( 线 性 关 系 变 差 ), 灯 寿 命 (
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绎 阴 元元 / 100102 MCAT MCAO 84~333 mg kg -1 167 333 mg kg -1 MCAT 84 167 mg kg -1 MCAT 27% 37% 84~333 mg kg -1 MCAT 21%~ 32% MCAO LDH 10%~ 12% MDA 28%~38% SOD 15%~36% GSH 14%~36% doi: 10.3969/j.issn.1674-3849.2013.01.016
35 C 58 B 1 :
1 2 1. 0625522. 050061 120 120 46 60 40 20 2012 2011 2012 1 2 3 4 5 6 8 9 11 12 14 28 30 36 7 13 29 31 35 144 35 C 58 B 1 : 3 4 5 40 84 9 11 2 6 27 9 29 13 28 31 31 35 35 36 7 3 12 27 6 7 29 30 31 29 30
HJ HJ/T HBC The technical requirement for environmental labeling products Water based coatings
HJ HJ/T 201 2005 HBC 12 2002 The technical requirement for environmental labeling products Water based coatings 2005 11 22 2006 01 01 ... III 1... 2... 3... 4... 5... 6... A ( )... B ( ) VOC... 8 C ( )...
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7 , () ( ) 10! :,,,, 1 ,,,,,,, 64,,,,, 2003,,,,! 2 ( 1) (10) (16) (24) (34) (38) (42) (46) (51) (69) (78) (94) (114) (119) 1 (124) (136) (146) (152) (162) (168) (174) (178) (190) () (203) (204) (249)
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103- 衛 生 與 護 理 類 專 業 科 目 ( 一 ) 1. 有 關 原 始 生 物 起 源 的 演 化 大 方 向 中, 下 列 何 者 正 確? (A) 由 好 氧 厭 氧 (B) 由 構 造 複 雜 構 造 簡 單 (C) 由 異 營 自 營 (D) 由 多 細 胞 單 細 胞. 植 物 的 莖 頂 及 根 尖 細 胞 利 用 能 量 進 行 細 胞 分 裂, 與 下 列 何 種 生 命
前 言 发 酵 工 艺 学 是 生 物 工 程 及 其 相 关 专 业 的 主 要 课 程 之 一, 在 我 国 高 等 院 校 中 的 开 设 有 四 十 多 年 的 历 史 但 直 到 1995 年 沈 阳 药 科 大 学 熊 宗 贵 教 授 的 发 酵 工 艺 原 理 教 材 ( 药 学 类
主 编 : 陈 今 朝 长 江 师 范 学 院 生 命 科 学 与 技 术 实 验 教 学 中 心 2010 年 6 月 前 言 发 酵 工 艺 学 是 生 物 工 程 及 其 相 关 专 业 的 主 要 课 程 之 一, 在 我 国 高 等 院 校 中 的 开 设 有 四 十 多 年 的 历 史 但 直 到 1995 年 沈 阳 药 科 大 学 熊 宗 贵 教 授 的 发 酵 工 艺 原 理 教
: 307, [], [2],,,, [3] (Response Surface Methodology, RSA),,, [4,5] Design-Expert 6.0,,,, [6] VPJ33 ph 3,, ph, OD, Design-Expert 6.0 Box-Behnken, VPJ3
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微 生 物 学 通 报 FEB 20, 2008, 35(2) 306~30 Microbiology 2008 by Institute of Microbiology, CAS tongbao@im.ac.cn 生 物 实 验 室 响 应 面 分 析 法 优 化 副 溶 血 性 弧 菌 生 长 条 件 刘 代 新 宁 喜 斌 * 张 继 伦 2 (. 200090) (2. 20202) 摘 要
--- 040804 1 ( COOH) ( OH) 2 ( ) ( COOH) ( OH) 3R Reduction( ) Reuse( ) Recycling( ) 4R Regeneration( ) < > ( ) 3 ( ) ( ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) 1. 2. 3. 4. C 2 H 5 OH NaOH H 2 SO 4 HCl KOH 4 ( ) H 2 C
滴 加 液 体 解 析 :A 稀 释 浓 硫 酸 时, 要 把 浓 硫 酸 缓 缓 地 沿 器 壁 注 入 水 中, 同 时 用 玻 璃 棒 不 断 搅 拌, 以 使 热 量 及 时 地 扩 散 ; 一 定 不 能 把 水 注 入 浓 硫 酸 中 ; 图 中 所 示 操 作 正 确 B 铁 丝 在
2015 年 贵 州 省 黔 西 南 州 中 考 真 题 化 学 一 选 择 题 ( 共 6 个 小 题, 每 小 题 2 分, 共 12 分 每 小 题 4 个 选 项 中 只 有 一 个 符 合 题 意, 多 选 不 选 错 选 均 不 得 分 ) 1.(2 分 ) 诗 词 名 著 是 中 华 民 族 灿 烂 文 化 的 瑰 宝 下 列 诗 句 或 名 著 事 件 的 描 述 中 只 涉 及 物
无机化学实验教案
有 机 化 学 实 验 教 案 基 础 化 学 实 验 教 学 中 心 2006 年 9 月 7 日 目 录 实 验 一 微 量 法 测 定 熔 点 和 温 度 计 的 校 正... 1 实 验 二 蒸 馏 和 沸 点 的 测 定... 2 实 验 三 减 压 蒸 馏... 3 实 验 四 水 蒸 气 蒸 馏... 4 实 验 五 液 态 有 机 化 合 物 折 光 率 旋 光 度 的 测 定...
对象 方法
艾永飞 赵连友 章 燕 薛玉生 赵小燕 侯小玲 景晓娟 高血压 血管加压素 一氧化氮 氨氯地平 替米沙坦 对象 方法 统计学处理 一般资料及血压 各组药物降压效果比较 表 治疗前后各组血压 心率的比较 用药时间和剂量对血压达标率的影响 表 用药时间和剂量对各组血压达标率的影响 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化 治疗前后各组血浆 含量的变化 图 治疗前后各组血浆 含量的变化
药大研〔2015〕78号
中 国 药 科 大 学 学 位 授 权 点 合 格 评 估 (2014-2019 年 ) 工 作 方 案 一 评 估 工 作 - 2 - 二 评 估 范 围 ( 一 )2014-2019 年 学 位 授 权 点 合 格 评 估 范 围 : - 3 - ( 二 )2014-2015 年 学 位 授 权 点 专 项 评 估 范 围 : 三 评 估 组 织 - 4 - 学 位 授 权 点 名 称 学 位
14审稿专家
第 69 卷 第 9 期 2014 年 9 月 ACTA GEOGRAPHICA SINICA Vol.69, No.9 September, 2014 审 稿 专 家 名 单 ( 按 单 位 行 政 区 域 和 审 稿 专 家 姓 氏 拼 音 为 序 ) 在 创 刊 80 周 年 之 际, 编 辑 部 谨 向 所 有 为 审 稿 的 专 家 表 示 衷 心 的 感 谢! 以 下 是 2000 年
596.doc
2005596 4 3 2794 2796 51 2800 51 238 238 1. 238 238 1 2. 3 2 2 6 3. 238 238 4. 238 2 238 1. 4 3 2. 3. 1. 2005107 2. 238 1. 238 2. 3. 1 238 2 238 238 238 1. 0.8mm 1.6mm 10 55 Hz 1Hz /min 95±5 min 24 ±4
s 15 contact s W Si 3 N μm N / m 4 AFM 95% AFM WPOJ UPOJ WPOJ UPOJ 260 ~ 280 nm WPOJ-DS UPOJ-DS 1 cm 1 cm DEAE-ce
32 1 2013 2 Journal of Chinese Electron Microscopy Society Vol. 32 No. 1 2013-02 1000-6281 2013 01-0054-08 1 1* 2 1 1 1. 2. 710062 AFM SEM WPOJ-DS UPOJ-DS WPOJ-DS β- UPOJ-DS AFM WPOJ-DS UPOJ-DS SEM UPOJ-DS
3 4 5 1 1-20 4 2, 260mOsm/kg 320 mosm/kg HEPES ph 7.2-7.4 ph ph (7.4-7.7), ph (7.0-7.4) NaHCO 3 CO 2 CO 2 CO 2 5 2
1 (1) (2) ( ) (3) (4) (5) (1) (2) (3) 2 (1) ( ) (2) (3) (4) 1 2 1 3 4 5 1 1-20 4 2, 260mOsm/kg 320 mosm/kg HEPES ph 7.2-7.4 ph ph (7.4-7.7), ph (7.0-7.4) NaHCO 3 CO 2 CO 2 CO 2 5 2 NaHCO 3 1.97g/L CO 2
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2006 年第 26 卷有机化学 Vol. 26, 2006 第 11 期, 1576~1583 Chinese Journal of Organic Chemistry No. 11, 1576~1583 研究论文 哒嗪酮类 α 1 - 肾上腺素受体拮抗剂的合成和生物活性研究 习保民 a 江振洲 b 王涛 ( a 中国药科大学物理化学教研室南京 210038) ( b 中国药科大学新药筛选中心南京
宠物外科与产科
动 物 外 产 科 目 录 第 一 篇 外 科 手 术...3 第 一 章 外 科 手 术 基 础...3 第 一 节 外 科 手 术 概 述...3 第 二 节 宠 物 保 定...4 第 三 节 无 菌 术...6 第 四 节 术 前 准 备... 15 第 五 节 术 后 管 理... 18 第 六 节 手 术 器 械 的 识 别 与 使 用... 19 复 习 思 考 题... 25 第 二
5-8 5 d d d 0.155 0.08 0.1 X k, X1 G X k-x 1 d = G-1 d( X k d 0.5ml/20g LD50 8 10 6 9 10 6 6 7 10 7 2 4 6 7 5 3 1 2 1 1 7 8 0 2
LD50 LD50 LD50 1. 2. 3. Kärbar LD50 Bliss Bliss 1. 2. 3. Pn 0 Pm 100 Pn < 20% Pm > 80% Pn > 20% Pm < 80% 1ml Dm (Dn) 2 3 Pm = 100 % Pn = 0% 1 5-8 5 d d d 0.155 0.08 0.1 X k, X1 G X k-x 1 d = G-1 d( X k