湖南师范大学自然科学学报 第 卷!!"! 5$ # &# :$4 该路线以. 硝基苯乙胺和. 扁桃酸为原料 首先缩合得到酰胺 # 再经硼烷还原酰胺得化合物 $ 然后 $ 用钯碳加氢还原得化合物 % 最后 % 与. 氨基噻唑.. 乙酸 & 缩合得到米拉贝隆 笔者对此合成路线进行分析并定向合成了工艺过程

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1 年 月湖南师范大学自然科学学报 第 卷第 期!"#$ "$ % & ' # $ #!$ ()* +,- #./ 0 / / 湖南师范大学化学化工学院 中国长沙 0 湖南师范大学医学院 中国长沙 / / 湖南方盛制药股份有限公司 中国长沙 为加强对米拉贝隆原料药的质量控制 以硝基苯乙腈和扁桃酸为原料合成了米拉贝隆的 0 个有关物质 1 所合成的化合物结构经 %. /. 与! 谱确证 其纯度经 % 法检测 表明有关物质 1 可作为米拉贝隆质量控制的杂质对照品 米拉贝隆 工艺 杂质 合成!" 2+/#$%&'3# "./..0! "!! / " #$ / %& #' $4$ 5$&# 6 5$&#" 7 4# $$ # 4 % & ' # $ # #!"5 $6#"# $ % & ' # $ # / 5# / % 8 4 5$ 4 5 & "$ #" #&#$ # $ 45$ 5$9 # " &# :$4 3 * $#45 $ $6 : "$ &# :$4 ;$ $ 5$ # $6 & # 5$ "$ # # $ 6 & 6$ #" "#6 5$ " $ #& ##$1 ;$ $" # &$6 : % / 6! 6 5$# ##$ ;$ $6$$ &# $6 : % # 5$#& ##$ 5$ # $6 " 6 :$ $6 5$ $$ $ "$ : "$ 5$ $ $6 : "$ # 5$9 # " &# :$4 &# :$4 "$ $ $6 : "$ 5$ # 米拉贝隆 # :$4 由日本安斯泰来制药公司开发 于 年在日本上市 年美国食品药品监督管理局批准用于治疗成年人膀胱过度活动症 米拉贝隆可以选择性地与膀胱肌肉的 /. 肾上腺能受体相结合 将其激活而松弛膀胱肌肉 提高膀胱的容量 利于储尿 可以减少尿频 遗尿 尿急等症状 有良好的疗效和耐受性 不良反应少./ 药物不良反应是指用药过程中出现的与治疗作用无关的不良结果 它与药品自身的药理活性相关外 亦与其含有的杂质有关 将杂质控制在一个安全合理的范围内 关系到药品的质量和安全 因此制备米拉贝隆的杂质对照品 用于米拉贝隆的原料药生产过程中的质量控制研究具有重要实用价值 米拉贝隆的制备方法有很多相关的文献报道./ 适合工业化生产的合成路线如图 ()*+..0,-./ 国家自然科学基金资助项目 & # 4 5 $6 "

2 湖南师范大学自然科学学报 第 卷!!"! 5$ # &# :$4 该路线以. 硝基苯乙胺和. 扁桃酸为原料 首先缩合得到酰胺 # 再经硼烷还原酰胺得化合物 $ 然后 $ 用钯碳加氢还原得化合物 % 最后 % 与. 氨基噻唑.. 乙酸 & 缩合得到米拉贝隆 笔者对此合成路线进行分析并定向合成了工艺过程中产生的 0 个有关物质 ' "1 图 "#$%!" 5$ $ $6 : "$ &# :$4 " 2345 高效液相色谱仪 岛津! (. 超导核磁共振仪 " $ 3 "$. 质谱仪 < $ =$ 用于合成的试剂均为市售分析纯 % 条件 色谱柱 0 柱 + &&> && & 流动相 3 &, 磷酸氢二钾溶液? &, 流动相 乙腈 梯度洗脱 &# A &# A &# 0A/ &# A 流速 0 &,&# 检测波长 & 柱温 B " 6,78 #, # 9:,6,:,9:; ' " 如图 / 将... 硝基苯乙基 氨基.. 苯基乙醇盐酸盐 $ 4+ && 4 6, A 含水 +0 A 浓硫酸 4 && 与 & 冰乙酸混合 常压通入氢气 加热至 /0 B 反应

3 第 期 鲍雨贤等 米拉贝隆有关物质的合成 / 5 原料反应完毕后过滤 滤液减压抽除溶剂 加入 A 碳酸钠溶液调节溶液 % 至 乙酸乙酯 / > & 萃取 合并有机相 / & 饱和食盐水洗涤 无水硫酸钠干燥 减压抽除溶剂 粗品用甲醇. 异丙醚重结晶得 4 化合物 黄色固体 收率 0/ /A % % (!). + : % / 1 / & % 1 & /% + % % + +/ % % : % / / % /C % / 1 + & % & % % % ( / )( /+ 1 & % % % + % % / 1/ & % /C 1 00 & % 7!*.! () D% D &%!!" 5$ 5$ # #& # 将化合物 4 &&. 氨基噻唑.. 乙酸 & + 4+ &&./. 二甲胺基丙基./. 乙基碳二亚胺盐酸盐 7( *% 4+ && 和浓盐酸 && 溶于 & 水中 在 B 下搅拌反应 / 5 原料反应完毕后 缓慢滴加 &, 氢氧化钠溶液调节 % 至 过滤 粗品用乙醇. 水重结晶 得到 + 4 杂质 白色固体 收率 0 /A 纯度 A 相对 的保留时间为 % % ( / )( + % % / 1 / & % 0 1 & % + /+ % / + % / 1/ / & % / 1 & % / % ( / )( / + /+ / / 0 /+ / / / + / / /0C0+ / 0 / 7!*.! () /0 / D% D " 6,78 #,, 9:,6,:,9:; ' "( 如图 将 /. 硝基苯乙腈 ) 4 / && 置于 & 圆底烧瓶中 加入 / & %8 冰盐浴下搅拌降温至 E B 以下 滴加 &, % / 的 %8 溶液 & && 滴加完毕后升温至回流反应 5 原料反应完后 缓慢滴加 + 4/A 盐酸. 甲醇溶液 滴完加热回流 5 B 下减压抽除溶剂 残余物加入 & 异丙醇 室温搅拌 5 过滤 少量异丙醇洗涤 干燥 得到 / 4/. 硝基苯乙胺盐酸盐 白色固体 收率 + A % % ( ) & % % % % / % % % % / % ( ) 0C /0 / / / + /0 / / #&% (!!"# 5$ 5$ # #& # ( 在 & 圆底烧瓶中加入化合物 / 4+ &&. 扁桃酸 0 4+ &&. 羟基苯并三氮唑 0 4+ && 7( *% / 4+ && 三乙胺 + 4+ && 和 + & ( 8 在 B 下加热搅拌 5 原料反应完毕后 加 / & 水稀释 乙酸乙酯 / > & 萃取 有机相依次用 / & &, 盐酸 饱和 ) / 溶液 饱和氯化钠溶液洗涤 无水硫酸钠干燥 B 下减压抽除溶剂 得淡黄色油状物 粗品用甲苯重结晶得到 / 4 化合物 # 白色固体 收率 A % % ( / 0 + % % % 1 / & % + : % % / + 1/ &

4 湖南师范大学自然科学学报 第 卷 % 0 % % 将化合物 # / 4 + && 置于 & 圆底烧瓶中 加入 & %8 冰盐浴下搅拌并降温至 E B 以下 滴加 &, % / 的 %8 溶液 & && 滴加完毕后升温至回流反应 5 原料反应完后 缓慢滴加 4A 盐酸. 甲醇溶液 滴完加热回流 5 B 下减压抽除溶剂 加入 & 异丙醇 室温搅拌析晶 过滤 少量异丙醇洗涤 干燥 得到 4 化合物 $ 白色固体 收率 0 A % % (!). + : % : % % % 0 / % % + % % % % 1 / & % // 1 / & % + / : % / % % / 1/ + & % / 1/ & /% / + 1/ & % 在 & 三口烧瓶中 加入化合物 $ 4/ + && + 4 6, A 含水 +0 A 和 & 甲醇 抽真空 氢气置换 / 次 常压通入氢气 室温搅拌 5 原料反应完毕后过滤 少量甲醇洗涤 B 减压抽除溶剂 得白色油状物 乙酸乙酯重结晶 干燥 得到 / 4 化合物 % 白色固体 收率 0 A % % (!). + : % 0 0 : % 1 / & % // 1 / & % % % + 1+ & % + /+ % % + % % 0 : % 0 / % % / 1/ & /% / 1 & % & % 将化合物 % / 4/ &&. 氨基噻唑.. 乙酸 & 4 + && 浓盐酸 4 + && 7( *% && 和 & 水混合 室温搅拌 / 5 原料反应完毕后滴加 &, 氢氧化钠溶液调节 % 至 滴完室温搅拌 5 加 & 水稀释 二氯甲烷萃取 / > & B 下减压抽除溶剂 以 乙酸乙酯, 为洗脱剂经硅胶柱层析分离得到 0 4 杂质 ( 淡黄色固体 收率 A 纯度 +A 相对 的保留时间为 % % ( / )( 1 & % // 1 C0 & % 1 & % + % % + /+ % % % / + % / 1 0+ & % 0 1 & % / % ( / )( + / / / + + /0 0 / 7!*.! () / / D% D "# 6,78 #,, 9:,6,:,9:; ' "* 如图 以. 硝基苯乙腈 ) 为原料 4 / && 参照杂质 ( 合成路线的方法 合成得到 4 杂质 * 淡黄色固体 总收率 /0 A 纯度 +A 相对 的保留时间为 % % ( / )( C % % / 1 & % 1 & /% % % + / % % % / % 0+ 1 / & +% / % ( / )( / + / / + // / 0 + +/ 0 + / /0 / 7!*.! () / / D% D $&% *!!"$ 5$ 5$ # #& # * "$ 6,78 #, #, 9:,6,:,9:; ' "+ 如图 + 以. 硝基苯乙胺盐酸盐 4 && 和 *. 扁桃酸 4 && 为原料 参照

5 第 期 鲍雨贤等 米拉贝隆有关物质的合成 杂质 ( 合成路线的方法合成得到 0 4 杂质 + 淡黄色固体 总收率 + A 纯度 /A 相对 的保留时间为 % % ( / )( 0 % % / 1 0 & % 1 C & % % % + / % / % % / % 00 1 / & +% / % ( / )( + / + /+ +0 / / 0C+/ 0 / 0 / + + /0 / 7!*.! () / / D% D %&% +!!"% 5$ 5$ # #& # + "% 6,78 #,:;6,78 #,: ' ", 如图 将硫脲 4+ && 溶于 & 水中 1 B 下滴加. 氯乙酰乙酸乙酯 4 && 滴完继续搅拌 5 原料反应完毕后 滴加浓氨水调节 % 至 搅拌 5 后过滤 滤饼用 & 水洗 干燥得 4 化合物 - 淡黄色固体 收率 0 A % % ( / + / % // : % 0 % % / + % /% &&%,!!"& 5$ 5$ # #& #, 将化合物 - 4 && 和. 二甲氨基吡啶 4/ && 溶于二氯甲烷 & 室温搅拌下滴加二碳酸二叔丁酯 0 / 40 && 滴完室温搅拌 反应完毕后依次用 / & &, 盐酸 饱和食盐水洗涤 有机相用无水硫酸钠干燥 减压抽除溶剂 所得残余物和 #)% 一水物 4 0 && 乙醇 & 及水 & 混合 B 下搅拌 5 反应完毕后 加 + & 水稀释 冰浴下滴加冰醋酸调节 % 至 1+ 继续搅拌 5 后过滤 & 水洗 干燥 得到 0 4 化合物 白色固体 收率 00 A % % (!). + : % : % + 00 % / % % 将化合物 4 / &&. 氨基噻唑.. 乙酸乙酯 - 4+ && 和 7( *% + 0 4/ && 溶于 & ( 8 中 于 B 加热搅拌 0 5 反应完毕后加 + & 水稀释 乙酸乙酯萃取 / > / & 有机相依次用 & &, 盐酸 饱和食盐水洗涤 无水硫酸钠干燥 减压抽除溶剂 得到 0 / 4 化合物 黄色固体 收率 + A % % ( / + : % : % + 0 % % / % % / 0/ % / + % + % /% 取化合物 0 4 && 加入 #)% 一水物 / 4/ && 乙醇 & 和水 & 于 B 下加热搅拌 5 反应完毕后加 / & 水稀释 冰浴下滴加冰醋酸调节 % 至 1+ 继续搅拌 5 后过滤 & 水洗 干燥 得到 4 化合物 淡黄色固体 收率 0 A % % (!). + C0 : % : % + % % / % / 0 % %

6 + 湖南师范大学自然科学学报 第 卷 在 & 圆底烧瓶中 加入化合物 4/ && 与 / & 三氟乙酸 B 下搅拌 5 后减压抽除溶剂 加入 & 饱和碳酸钠溶液 室温搅拌 5 过滤 滤液用 &, 盐酸调节 % 至 析出固体 过滤 少量水洗滤饼 干燥得 0 4 杂质, 淡黄色固体 收率 A 纯度 +0A 相对 的保留时间为 C0 % % (!). + /0 : % 0 + : % + % + + % / + % / + % / % (!) / + 0 / / / /+ 7!*.! () D% D "& 6,78 #, # #, 9:, 6, :, 9, 6, :,78,:; ' " 如图 0 在 & 圆底烧瓶中 加入杂质,+ &4 + && 化合物 % + &4 / && 7( * % + &4 / && 和 & 水 用浓盐酸调节溶液 % 至 / 室温搅拌 / 5 后补加 7( *% + &4C/ && 室温搅拌过夜 滴加 &, 氢氧化钠溶液调节 % 至 继续搅拌 5 后过滤 少量水洗 干燥 粗品以 乙酸乙酯, 石油醚, 的洗脱剂经硅胶柱层析分离得到 0 &4 杂质 淡黄色固体 收率 +CA 纯度 A 相对 的保留时间为 % % ( / )( % % 1 & % 1 & % % % + 0 % + 0 % % % / + % / + % & +% / % ( / )( / /+ + / / /+ / + 0C / + / + / /0 / + / 0 7!*.! () / D% D &%!!" 5$ 5$ # #& # " 6,78 #,. # 6,78 #,:;6,9:,., 9:,:; ' "/ 如图 在 & 圆底烧瓶中加入化合物 0 0 4/ && 和 & 二氯甲烷 冰盐浴下滴加 0+ 4 草酰氯 + && 滴完继续搅拌 5 减压抽除溶剂 所得淡黄色固体加入 & 二氯甲烷溶解待用 将化合物 $ 4/ && 碳酸钾 && 和 & 二氯甲烷混合 冰盐浴下滴加上述酰氯的二氯甲烷溶液 滴完继续在室温下搅拌 / 5 加 & 水稀释 分液 有机相用水洗 无水硫酸钠干燥 减压抽除溶剂 得 化合物 # 黄色固体 收率 A % % (!). + /+ % 0 + % % 0 % % % % % % /0 1 0 & % + + /% + + % + +% + C/+% & % / 1/ & +% 1 00 & % % )&% /!!") 5$ 5$ # #& # /

7 第 期 鲍雨贤等 米拉贝隆有关物质的合成 在 & 三口烧瓶中加入化合物 # 4 && / 4 6, A 含水 +0 A 和 & 甲醇 减压抽除空气 常压通入氢气 室温搅拌过夜 过滤 减压抽除溶剂后得到 4 化合物 $ 黄色固体 收率 0 A % % (!). + % 1 & % % % + +% + +/ /0% % % + 0% C /% & % / 1/ & +% + 1 & % % 将化合物 $ 4/ && 化合物 // 4 && 和 7( *% 4 && 溶于 & ( 8 中 于 B 加热搅拌 0 5 反应完毕后加 & 水稀释 乙酸乙酯萃取 / >/ & 有机相依次用 & &, 盐酸 饱和食盐水洗涤 无水硫酸钠干燥 减压抽除溶剂 往残余物中加入 / & 三氟乙酸 于 B 下搅拌 5 后减压抽除溶剂 加入 & 饱和碳酸钠与 / & 乙酸乙酯 室温搅拌 5 乙酸乙酯萃取 >/ & & 水洗 有机相用无水硫酸钠干燥 减压抽除溶剂 残余物以 乙酸乙酯, 石油醚, 的洗脱剂经硅胶柱层析分离得 4 杂质 / 淡黄色固体 收率 /A 纯度 A 相对 的保留时间为 % % ( / )( 0 0 % % / 1 / & % C 1 & % + % % + / % + + /% + C% 0 0 % % / / 1/ / & 0% 0 1 & % / % ( / )( 0 + / /+ + / 0 C / 0 / +/ / / + / /0 / /+ 7!*.! () / / D% D ") 6,78 #, # 6,78 #, :;6, 78 #, :;6, 9:,, 9:,:; ' " 如图 将化合物 $ 4 && 化合物 4/ && 和 7( *% + 4 && 溶于 & ( 8 中 于 B 加热搅拌 0 5 反应完毕后加 & 水稀释 乙酸乙酯萃取 / >/ & 有机相依次用 & &, 盐酸 饱和食盐水洗涤 无水硫酸钠干燥 减压抽除溶剂 往残余物中加入 / & 三氟乙酸 B 下搅拌 5 后减压抽除溶剂 往残余物加入 & A 碳酸钠溶液与 / & 乙酸乙酯 室温搅拌 5 乙酸乙酯萃取 >/ & & 水洗 有机相用无水硫酸钠干燥 减压抽除溶剂 残余物以 乙酸乙酯, 石油醚, 的洗脱剂经硅胶柱层析分离得 0/ 4 杂质 淡黄色固体 收率 + 0A 纯度 A 相对 的保留时间为 % % ( / )( 0 0 % % / 1 & % + 1 & % + % + /0 % + C% + /+% 0 % % / % / ++ % / + 1/ / & +% 1 & % / % ( / )( 0 // +C / / / ++ / / / / / / / + 0 /0 0 / +/ / / 7!*.! () + D% D <3=> -&%!!" - 5$ 5$ # #& #. 杂质 1 除 已有文献报道外 其余 个杂质都为新合成 文献报道杂质 由苯乙酸或苯乙酰氯为原料和. 硝基苯乙胺反应后 再经硼烷还原 催化氢化 最后与. 氨基噻唑.. 乙酸缩合经 步反应合成得到 步骤长 收率低 成本高 操作复杂 笔者利用米拉贝隆合成工艺中的中间体 $ 为原料经两步反应即可

8 0 湖南师范大学自然科学学报 第 卷 合成得到杂质 路线简洁 收率高 杂质 是在还原酰胺化合物 # 和还原硝基化合物 $ 时生成的脱羟基副产物随后续反应带入 笔者发现通过对产品进行重结晶纯化不能去除杂质 但可以对 % 的合成反应条件 如反应温度和溶液的 % 值 进行控制以有效地降低脱羟基副产物产生 杂质 ( 与杂质 * 由起始原料. 硝基苯乙胺中的间 邻位硝基苯乙胺杂质随后续合成反应得到 可以通过对终产品进行重结晶去除 杂质 + 是原料. 扁桃酸中 *. 异构体随后续反应产生的对映异构体杂质 可以选择合适的供应商将杂质降低到药典规定检测限以下 杂质, 是最后一步反应两分子的. 氨基噻唑.. 乙酸缩合产生 杂质 由米拉贝隆中芳伯胺基与. 氨基噻唑.. 乙酸缩合产生 杂质 / 是米拉贝隆中脂肪仲胺基与. 氨基噻唑.. 乙酸缩合产生的 杂质 是米拉贝隆与两分子. 氨基噻唑.. 乙酸缩合产生的 对最后一步缩合反应的条件如投料比例和反应温度等进行控制即可降低杂质,1 的含量 本文合成了米拉贝隆的 0 个有关物质并进行了结构表征 杂质的来源及去除方法在本文中也进行了简要的讨论 本研究可为米拉贝隆的研制与生产提供杂质对照品的技术方法 对于系统建立米拉贝隆原料药及其制剂的有关物质分析控制具有重要的参考价值?@#$ 3)! 8(3 $ & :$ #9 $ "# $: 66$ 7,).+.0 5,,;;; 6 4,$; 7 $,$;. &, $ 3 "$&$, "&/+ 5 & %' ' ) +,-7#" " 6 $ :# # &# :$4 /. 6 $ "$ 4 # #. #$ ;#5 $ "# $: 66$ $ & 6 &# $6 $ $. # 5 $/ # 7 ' /+/0/. / 3'<* 7 < (*! %3((7 77 +,- 5 & " # $#" $ #$ &# :$4 /. 6 $ "$ 4 # $ & ; 5 $* 6 &# $6 & # $.6 $ 6#$ # 5$ $ 6$ &$ 6 ; &$ # 5$ /.+ 国家食品药品监督管理总局 化学药物杂质研究的技术指导原则./.0 3 ' 3 3!' ' * )(3 +,-3&#6$6$ # # $ 5$ $ '! +/+/.. + 张 华 李 杨 陈仕杰 等 米拉贝隆的合成方法 /0+0.. 岑均达 黄 伟 李 强 一种米拉贝隆及其中间体的制备方法 //0 /../ 0 葛德培 吴其华 米拉贝隆的合成方法 /0.. 3<3 )7!!3 3 ) ) 3<3 ' 3 +,-3 5. & :$. &" "$ # #6$6$ # # $ %* ' 3 3*! 7!<3 3*3%! 3 %' 3! "$ 5$ $ #.. &# 5# $ $5 &# $5 5$ "$ &#6$& 5 6 "5 #6$ # # $ &$6# $ 6 & 5 5$ $ <) /.. 3!%7) (3 7 +,- $ "$ $ # &# :$4 6 # # $ &$6# $ <) +/+.. 范文进 曾正英 吴之波 等 米拉贝隆合成工艺改进 精细化工中间体 ++. / 毛龙飞 苑李双 颜茗彦 等 米拉贝隆的合成研究 化学研究与应用 +0. 章 磊 谭支敏 焦慧荣 等 米拉贝隆有关物质的合成 中国医药工业杂志. 郑亚东 和 龙 贾志丹 等 米拉贝隆和去羟基米拉贝隆的合成 山东化工 +/. ' <

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