刘丹萍, 等. 热熔挤出技术在缓控释给药系统中的应用进展年第 37 卷第 8 期综述评论释放的速度维持血药浓度平稳并保持较低的有效治疗浓度, 避免或减少药物突释, 有利于降低药物的毒副作用, 在用药安全上有更好的保障 HME 技术在缓控释制剂制备领域, 除可使制剂本身具有药物分散

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1 药物开发综述热熔挤出技术在缓控释给药系统中的应用进展刘丹萍 1,2, 曾佳 1, 田名博 1, 普天磊 1, 潘峰 1 *, 俸灵林 1, 韦相忠 2 * (1. 上海市计划生育科学研究所, 国家人口和计划生育委员会计划生育药具重点实验室, 上海生殖健康药具工程技术研究中心, 上海 ;2. 广西中医药大学药学院, 南宁 ) 摘要 : 热熔挤出技术 (HME) 作为药物制剂技术领域的研究热点, 具有药物分散效果好, 无需使用有机试剂, 可连续加工, 自动化控制及工艺重现性高等优点该技术在提高难溶性药物溶出度, 掩味以及制备缓控释制剂方面具有突出优势本文通 556 过系统的文献调研, 对 HME 在缓控释给药系统中的应用进展作一综述, 为其在制药领域的应用发展提供参考关键词 : 热熔挤出技术 (HME); 缓控释给药系统 ; 阴道环 ; 埋植剂 ; 膜剂中图分类号 :R943 文献标志码 :A 文章编号 : (2016) DOI: /j.wph Application progress of hot-melt extrusion technology in sustained/controlled release drug delivery system LIU Dan-ping 1,2, ZENG Jia 1, TIAN Ming-bo 1, PU Tian-lei 1, PAN Feng 1 *, FENG Ling-lin 1, WEI Xiang-zhong 2 * (1. Shanghai Institute of Planned Parenthood Research, Key Laboratory of Contraceptives and Devices Research, Shanghai Engineer and Techology Research Center of Reproductive Health Drug and Devices, Shanghai ; 2. College of Pharmacy, Guangxi University of Traditional Chinese Medicine, Nanning , China) Abstract: Hot-melt extrusion (HME) technology is a hot spot of processing techniques in drug delivery system. The advantages of HME are including the effective dispersion of drugs, free from organic solvents, continuous processing, automatic control and high process reproducibility. In addition, it has the superiority in improving the solubility of poorly water-soluble drugs, the taste masking and the processing sustained/controlled release formulation. Based on literature researches, this review describes the current progress of HME in sustained/controlled release drug delivery system to provide useful information for HME application in pharmaceutical development. Key words: hot-melt extrusion (HME); sustained/controlled release drug delivery system; vaginal ring; implant; film former 热熔挤出 (HME) 技术是一种新型制剂技术, 最初应用于塑料和高分子材料加工业自 20 世纪 90 年代开始, 该技术在制药领域的应用逐步受到关注, 与其相关的专利和研究论文数量不断攀升 [1] HME 具有如下优点 :1 药物分散效果好 ;2 不使用有机试剂, 解决了有机试剂残留的问题 ;3 连续化加工, 生产效率高, 可实现自动化控制, 工艺重现性高配合各类下游设备的使用,HME 的应用范围主要包括难溶性药物增溶, 药物掩味及防潮, 制备缓控释给药系统等方面 [2] 由于 HME 挤出物密度高, 孔隙率低的特点, 该技术被广泛应用于缓控释给药系统收稿日期 : ; 修回日期 : 作者简介 : 刘丹萍, 从事药物新剂型 / 新制剂的研究与开发通信作者 : 潘峰, 副研究员, 从事可生物降解缓控释制剂的研究韦相忠, 教授, 从事物理教学和科研工作基金项目 :2016 年度聚合物分子工程国家重点实验室 ( 复旦大学 ) 开放研究课题基金项目 ( 编号 :K ) 的研究对于生物半衰期短或需频繁给药的药物, 缓控释制剂可减少服药次数, 方便患者长期服用, 提高患者服药的顺应性此外, 缓控释制剂能控制药物

2 刘丹萍, 等. 热熔挤出技术在缓控释给药系统中的应用进展年第 37 卷第 8 期综述评论释放的速度维持血药浓度平稳并保持较低的有效治疗浓度, 避免或减少药物突释, 有利于降低药物的毒副作用, 在用药安全上有更好的保障 HME 技术在缓控释制剂制备领域, 除可使制剂本身具有药物分散效果好不使用有机试剂可实现连续化生产等优点以外, 还能满足多剂型的制备需求, 如口服片剂阴道环和植入剂等已上市的采用 HME 制备的缓释制剂见表 1 本文综述 HME 在缓控释给药系统中的应用进展 1 口服缓控释制剂口服缓控释制剂可分为经胃肠道消化吸收的普通缓释剂以及肠道靶向的肠溶制剂与传统包衣膜控制剂和渗透泵片相比,HME 技术制备口服缓控释制剂是通过熔融挤出后直接切割挤压注塑粉碎后压片或作为囊壳等工艺制备形成, 具有连续化自动生产及高稳定性等优点 1.1 普通缓释骨架片按照骨架材料的理化性质, 普通缓释骨架片可分为亲水凝胶骨架片和溶蚀性骨架片以传统方法制备的骨架片 ( 如制粒压片法或直接压片法 ), 药物在骨架材料中以混悬状态存在采用 HME 制备骨架片, 在螺杆搅拌和剪切作用下可将药物均匀分散于载体材料中, 在热熔融条件下甚至能达到分子水平, 有助于药物的平稳释放高显峰等 [3] 以硝苯地平为模型药物, 分别以丙烯酸树脂 IV 号醋酸羟丙基甲基纤维素碳酸酯 PVP-VA64 和高取代羟丙基纤维素为载体, 采用 HME 制备硝苯地平控释片体外释放结果显示,4 种载体的挤出物溶出度均优于硝苯地平原料药在含 1% 十二烷基硫酸钠 (SDS) 的 ph 为 6.8 的磷酸盐枸橼酸盐缓冲液中, 以 HPMC 为骨架材料制备的控释片接近零级释放, 控释时间接达 24 h, 与市售硝苯地平控释片接近李庆国等 [4] 以 PVP-VA64 为载体, 载药比为 1 4 制备水飞蓟素缓释片, 其体外可持续释药 12 h, 累积溶出度达 96.87%, 体外释药行为符合零级动力学方程盐酸曲马多是阿片 557 表 1 已上市的采用 HME 制备的缓释制剂 Table 1 Marketed sustained-release preparations by HME 商品名生产厂商药物适应证给药途径载体缓释时间产品外观 Lacrisert 瓦兰特 - 干眼综合征眼内植入 HPC 1 天杆状 1.27 mm 3.5 mm Ozurdex 艾尔建地塞米松黄斑水肿葡萄膜炎眼内植入 PLGA 90 天杆状 0.4 mm 6 mm Zoladex 阿斯利康醋酸戈舍瑞林前列腺癌 ; 乳腺癌 ; 子皮下植入 PLGA 28 天 /90 天杆状 1.2 mm 10 mm~ 宫内膜异位症 1.2/1.5 mm 16~18 mm Implanon 默克依托孕烯避孕皮下植入 EVA 3 年杆状 2 mm 40 mm NuvaRing 默克依托孕烯乙基避孕阴道内给药 EVA 21 小时环状直径 54 mm 乙烯基雌二醇横截面直径 4 mm Norvir 雅培利托那韦抗病毒 (HIV) 感染口服 PEG- 甘油酯 12 小时椭圆片剂 Kaletra 雅培洛匹那韦利托抗病毒 (HIV) 感染口服 PVP PVA 6 小时椭圆片剂那韦 Onmel 默茨伊曲康唑甲真菌病口服 HPMC 1 天椭圆片剂 Gris-PEG Pedinol 灰黄霉素甲真菌病口服 PEG 1 天椭圆片剂 Covera-HS 辉瑞盐酸维拉帕米高血压和心绞痛口服 HPC 1 天圆形片 Nurofen Reckitt Benckiser (Meltlets Lemon) Healthcare Eucreas 诺华维达列汀 / 盐酸布洛芬镇痛口服 HPMC 4 小时椭圆片剂 2 型糖尿病口服 HPC 12 小时椭圆涂层片剂二甲双胍 Zithromax 辉瑞阿奇霉素细菌感染口服预胶化淀粉 1 天椭圆片剂注 :HPC: 羟丙基纤维素,PLGA: 乳酸 - 羟基乙酸共聚物,EVA: 乙烯 - 醋酸乙烯共聚物,PEG: 聚乙二醇,PVP: 聚乙烯醇吡咯烷酮,PVA: 聚乙烯醇, HPMC: 羟丙基甲基纤维素

3 558 类药物, 制成缓释制剂能有效减少其滥用的情况 Bartholomaeus 等 [5] 以盐酸曲马多为模型药物, 聚氧乙烯 (PEO) 为聚合物载体, 采用 HME 技术制备并直接切割压缩成片, 所得产品具有较高机械强度在 ph 6.8 的磷酸盐缓冲溶液中, 药物完全释放约 14 h, 符合 Higuchi 模型稳定性研究表明, 在 25 60% 相对湿度 (RH) 长期条件下贮存 24 个月, 或在 40 75% RH 的加速条件下贮存 6 个月后, 该缓 [6] 释片物理稳定性和释放度均无明显变化 Claeys 等分别以酒石酸美托洛尔和茶碱为模型药物, 用 HME 结合注塑 (IM) 法制备了以热塑性聚氨酯 (TPU) 为基质的控释片, 载药量高达 65% 该产品体外释放时间超过 24 h, 在比格犬体内维持有效血药浓度达 16 h 固体脂质为溶蚀性骨架材料, 一般其释药机制以溶蚀为主, 但采用 HME 制备可改变其释药机制 Vithani 等 [7] 以固体脂质山嵛酸甘油酯 (Compritol 888 ATO) 为基质, 采用 HME 制备了三种双氯芬酸钠 (Df-Na) 缓释片, 能量色散 X 射线 (EDX) 微量分析显示片剂表面 Df-Na 分布均匀, 其中与辅料预混合后经 HME 技术制备的 Df-Na 缓释片能在体外持续释放 12 h, 主要通过扩散溶出 1.2 胃漂浮片胃漂浮剂又称胃内滞留片漂浮给药系统或水动力平衡系统, 主要根据流体动力学平衡体系设计的漂浮制剂该类制剂是一类口服后制剂可保持自身密度小于胃内容物密度, 在胃液中呈漂浮状态的特殊缓释制剂采用 HME 技术制备胃漂浮片具有一步到位的优势, 以碳酸氢钠 (NaHCO 3 ) 为浮动发生器, 经 HME 高温过程 NaHCO 3 热分解产生 CO 2 气体, 形成多孔结构, 使片剂在释放介质中能够漂浮 Fukuda 等 [8] 以马来酸氯苯那敏为模型药物, NaHCO 3 为浮动发生器, 采用 HME 技术制备胃漂浮片在 mol/l HCl 释放介质中可漂浮 24 h, 并可持续释药采用不同载体材料制备胃漂浮片, 其漂浮性能也有所不同 Malode 等 [9] 以琥珀酸美托洛尔为模型药物, 与 NaHCO 3 硬脂酸甘油酯 ( 热润滑剂 ) 和聚合物载体混合采用 HME 技术, 经过直径为 2 mm 的口膜, 切割成厚度为 5 mm 的胃漂浮片在 mol/l HCl 释放介质中考察不同处方的漂浮性能和释放度以丙烯酸树酯 (PAA) 或 PEO 为载体的漂浮片漂浮滞后时间为 3 min, 持续漂浮时间为 3 h 增加载体 HPMC 后, 持续漂浮可超过 12 h 释药量为 50% 和 90% 的时间分别为 5.24 h 和 h, 释药动力学符合零级释放在 40 75% RH 条件下贮存 3 个月后, 胃漂浮片的漂浮滞后时间持续漂浮时间和体外释放度无变化, 表现出了很好的稳定性 1.3 固体剂量笔固体剂量笔 (SDP) 是可实现个性化治疗的给药设备, 由调整螺钉给料口药物棒和切割器组成药物棒可通过定长切割不同剂量单位从而调节给药量 Laukamp 等 [10] 以卡马西平 (CBZ) 为模型药物, 采用 HME 技术结合 SDP 装置制备了持续双释放的缓释片 ( 双层 ) 将热熔共挤压棒置于 SDP 中, 通过定长切割不同剂量单位以调节药量共含有十剂药物,5 10 和 15 个剂量单位分别对应 2 4 和 6 mm 的长度药物棒采用 HME 共挤压制备成内径为 2 mm, 外径为 4 mm 的双层挤出物双层缓释片的内芯和套管分别用不同比例的卡马西平 PEG 和 PEG 组成缓释双释放片 10 h 内释药量达 95% 1.4 肠溶制剂传统的肠溶制剂常用肠溶材料包衣或制备成胶囊, 制备工艺繁琐 HME 技术制备肠溶制剂, 直接以肠溶聚合物为载体, 制备颗粒后采用制片或胶囊 [11] 工艺一步到位, 无需再包衣, 操作简单 Andrews 等以 5- 氨基水杨酸为模型药物, 肠溶聚合物 Eudragit L 为载体, 经 HME 技术制备的肠溶制剂, 与粉末直接压片相比, 采用 HME 技术制备的肠溶片有更强的抗胃酸能力 Young 等 [12] 将茶碱与 Eudragit F PEG 和微晶纤维素混合后经 HME 挤

4 刘丹萍, 等. 热熔挤出技术在缓控释给药系统中的应用进展年第 37 卷第 8 期综述评论出, 剪切成颗粒, 再加入赋形剂压制成控释肠溶片试验发现压片没有影响颗粒的有效孔隙度或比表面积, 压力的大小赋形剂的选择并不影响茶碱的释放因传统方法如流化床或喷雾干燥法制备的包膜颗粒在压片过程中常发生破损, 该研究显示了 HME 制备肠溶颗粒的优势 Vynckier 等 [13] 采用 HME 技术制备了以肠溶固体分散体为内芯, 速溶固体分散体为外层的双层挤出片剂内芯以萘普生 (15%) 为模型药物, 肠溶聚合物为羟丙甲纤维素琥珀酸酯, 并加入 10% 柠檬酸三乙酯为增塑剂挤出物在 0.1 mol/l HCl 溶液中持续 2 h 不释放药物, 在 ph 6.8 介质中 [14] 能缓释 10 h, 表明内芯具有肠溶靶向性 Mehuys 等以肠溶聚合物 ( 聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯或琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素 ) 为囊壳, 经 HME 通过环形模口形成中空圆柱体, 填充模型药物肼苯哒嗪, 融封端口形成肠溶胶囊该技术的主要优点是可连续生产, 适用于水敏感药物胶囊在 0.1 mol/l HCl 中 2 h 不释放药物, 显示出很好的耐酸力在 25 60% RH 和 75% RH 条件下存储 1 个月, 结果表明以琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素为囊壳的胶囊外观与溶解性能均不受影响, 而以聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯为囊壳的胶囊, 囊壁变粘, 释放加快, 说明琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素比聚乙烯醇乙酸苯二甲酸酯更适合做胶囊载体 2 阴道环制备阴道环 (VR) 常用的载体为医用硅橡胶, 如聚氨酯 (PU) 亲水性聚醚聚氨酯 (HPEU) 和乙烯 - 醋酸乙烯共聚物 (EVA-28) 等为确保 VR 的弹性, 以硅橡胶为载体制备 VR 时常采用热压硫化法制备而采用 HME 技术制备 VR, 制备过程相对简单, 其在载药 VR 中的应用也较为广泛 VR 产品主要用于避孕和雌激素替代治疗, 此外, 其在抗人免疫缺陷病毒 (HIV) 2 型单纯疱疹病毒 (HSV-2) 和人乳头状瘤病毒 (HPV) 等领域的研究也受到越来越多关注 Clark 等 [15] 将 Ⅰ 型人免疫缺陷病毒 (HIV-1) 非核苷逆转录酶抑制剂 UC 781 与 PU 制成抗微生物阴道环, 用于预防 HIV 感染研究表明, 载药量为 7.5% 时, 该阴道环的物理和化学稳定性最好, 体外释放可达 30 d Clark 等 [16] 采用 HME 技术结合微注塑机, 制备了以替诺福韦 (TFV) 为模型药物,HPEU 为载体的阴道环, 用于抗 HIV 体外释放结果显示, 载药量为 21% 的 TFV-HPEU 阴道环释药量超过 2 mg/d, 释药时间长达 90 d, 其机械性能与 NuvaRing( 美国目前惟一批准上市的阴道环 ) 相似这是第一个在毫克级可持续释放 TFV 长达 90 d 的阴道环剂型 Ugaonkar 等 [17] 采用 HME 技术制备了一种同时预防 HIV-1 HSV-2 HPV 以及意外怀孕的含杀菌剂的阴道环其内芯由小分子醋酸锌 (ZA) 和高分子卡拉胶 (CG) 经 HME 技术通过特制模型挤出 ; 该阴道环的基质是由疏水小分子 MIV-150 和左炔诺孕酮 (LNG) 与 EVA-28 经 HME 技术制备而得 ZA 与 CG 通过阴道环孔隙从核心扩散而出, 而 MIV-150 和 LNG 是直接从基质中向外扩散活性药物成分在体外释放长达 94 d, 在猕猴体内释放达 28 d 体内外释放的 ZA CG 和 MIV-150 在细胞水平的研究中均有抗病毒活性, 血清中的 LNG 可达到避孕水平 3 植入给药制剂植入给药系统 (IDDS) 是缓控释制剂的一个重要组成部分, 具有长效生物利用度高和可逆等特点采用 HME 技术制备的 IDDS 主要为高分子聚合物载体系统, 用于治疗眼内疾病避孕慢性精神病等方面发展前景乐观 3.1 眼内植入剂眼内植入剂可用于治疗眼底病变如糖尿病视网膜病变视网膜静脉阻塞缺血性视神经病变增殖性玻璃体视网膜病变巨细胞病毒性视网膜炎慢性葡萄膜炎和增值性玻璃体神经炎等该类制剂可在眼内保持有效的药物治疗浓度, 可有效避免治疗药物的全身毒性, 克服药物在玻璃体内半衰期短的缺点市场上一些非降解治疗青光眼的植入物如 Molteno Baerveldt 和 Solx 等, 存在使用时间过长 559

5 560 会出现张力减退纤维化, 或损害附近组织等缺陷因此, 利用可生物降解材料制备眼内植入剂成为研究热点采用不同的生物可降解材料, 通过 HME 技术制备的植入剂, 可实现不同的释放时间魏俊花等 [18] 以 PLGA 为载体材料, 制备了川芎嗪眼部植入剂, 并考察了其体内外相关性结果表明, 载体为 PLGA A 载药量为 30% 的植入剂在兔眼玻璃体内可缓慢释放药物达 3 个月以上, 体外释放符合零级释放模型, 体内外相关系数大于 0.96 Tamaddon 等 [19] 以磷酸克林霉素为模型药物, 天然甘油三酯为载体, 制备眼内植入剂体外释放试验显示, 天然甘油三酯含量为 95% 时, 磷酸克林霉素控释可持续 10 d Wischke 等 [20] 以双氯芬酸钠为模型药物, 以聚乙内酯 (PCL)- 聚乙交酯 (PGA) 共聚物和 PCL 为载体, 采用 HME 技术分别制备内径为 50 ~ 300 μm 的单双层微型埋植支架其中, 以 PCL 为内层载体的双氯芬酸钠双层微型埋植支架, 根据释放动力学的定量描述显示, 可在空间定向释放, 降解时间达 1 年以上 Li 等 [21] 采用 HME 技术制备 PLA/ 丙二醇嵌段聚醚 (F68)(PEG-PPG-PEG)/ 地塞米松眼内植入剂体内释放研究表明, 载药量为 50% 的地塞米松植入剂 1 个月可达到最大释药量 3.2 皮下植入剂随着医疗技术的发展, 皮下植入剂已从最初用于避孕拓展到用于帕金森症精神分裂症和骨髓炎等慢性疾病的治疗 [22] Ghalanbor 等采用 HME 技术以 PLGA 为载体, 制备了溶菌酶蛋白皮下植入剂体外释放结果显示, 植入剂 60 ~ 80 d 的释放几乎达到 100%, 即完全释放, 说明 HME 在蛋白 -PLGA 皮下植入物的制备方面具有巨大潜力 Stankovic 等 [23] 合成了一种由 PCL 和 PCL-PEG PCL 组成的新型低熔点可生物降解的亲水嵌段共聚物, 该聚合物在温度低至 55 时仍可挤压成型以该嵌段共聚物为载体制备的溶菌酶植入剂, 溶菌酶经挤出和释放过程后依然保持活性配合致孔赋形剂低聚糖和菊粉, 可调节溶菌酶释放溶菌酶挤出物在体外持续释药时间超过 7 个月刘艳香等 [24] 以罗替戈汀为模型药物,PLGA A 和 A 物理混合物为载体材料, 采用 HME 技术制备皮下植入剂, 用于治疗帕金森病结果表明, 该植入剂在 ph 4.5 的醋酸盐缓冲溶液中可持续平稳释药 40 d 体内外拟合相关系数达 0.997, 药物释放符合扩散 - 溶蚀模型利培酮可用于治疗精神分裂症, 其口服片剂的消除半衰期为 24 h 将其制成缓释皮下植入剂不仅能提高生物利用度, 且对于需要长期给药的患者, 可增加患者对治疗的顺应性 Navitha 等 [25] 以不同分子量的 PCL(Mw ) 单独或其物理混合物为载体, 制备皮下植入剂, 载药量为 40% 筛选出 PCL 分子量为和的植入剂进行大鼠皮下给药 3 个月后, 仍保持一定形状, 可完整取出在 25 和 45 6 个月加速条件下, 制剂稳定性良好 Gosau 等 [26] 以硫酸庆大霉素 (GS) 为模型药物,PLGA 为载体, 经 HME 制备皮下植入剂, 用于治疗慢性骨髓炎该植入剂释放规律与德国 Biomet 公司的上市产品 Septopal 相似 4 口腔膜剂口腔膜剂包括口含舌下给药和口腔内局部贴敷等形式, 其中口腔内局部贴敷是目前临床应用最多的一种膜剂, 常用于口腔溃疡和牙周疾病 HME 技术与压延机联合使用, 可制备出均匀性更好的口腔膜剂 Park 等 [27] 以 10% 克霉唑或制霉菌素为模型药物, 以 HPC 和 PEO 为载体, 制备抗真菌假牙胶膜系统, 治疗口腔念珠菌病释药研究表明,10 min 时膜剂释放的药物浓度高于白念珠菌的最低抑菌浓度 (MIC), 释药长达 10 h, 两种载体药物的抗菌活性在抗真菌假牙胶膜系统中显著增加 Chen 等咪康唑为模型药物, 水溶性树脂和羟丙基纤维素为基质制备口腔膜剂, 用于治疗口腔和咽部念珠菌病, X 射线衍射显示其 8 个月内稳定性良好研究表明, [28] 以

6 刘丹萍, 等. 热熔挤出技术在缓控释给药系统中的应用进展年第 37 卷第 8 期综述评论咪康唑口腔膜剂可持续释药 10 h 5 结语 HME 作为一种新的制剂技术, 具有分散效果好, 不使用有机溶剂, 工艺过程连续可控等优点该技术在不同剂型缓控释制剂中的应用已有可观的发展, 近年来已成为国内外制备固体分散体的主导技术 HME 技术主要是将材料制备成固体分散体, 经高温熔融后药物大多以分子或无定形状态分散在载体材料中, 对药物与载体的相容性要求高, 要求药物具有良好的热稳定性, 而对于熔点相对较高的药物, 可能药物与载体材料的熔融温度相差较大,HME 技术选择的加热温度难以达到药物的熔融温度, 药物只能以混悬状态分散在载体材料中在 HME 过程中, 选择合适的载体材料至关重要, 药物与载体材料的相容性对于最终产品性能的影响也非常显著但 HME 技术也有自身局限性, 如机桶内会残留无法挤出的材料, 一般为克级量因此, 不适用于价格昂贵的原料药此外, 高分子材料有利于改善药物及其制剂的稳定性, 更为精确地调节药物的释放, 将这些新材料与 HME 相结合, 将更有利于 HME 技术在制剂领域的应用参考文献 : [1] 黄健, 顾王文, 蒋世军, 等. 热熔挤出技术制备普罗布考固体分散体及其大鼠体内药动学研究 [J]. 中国医药工业杂志, 2011, 42(12): [2] Krier F, Mantanus J, Sacré PY, et al. PAT tools for the control of co-extrusion implants manufacturing process[j]. Int J Pharm, 2013, 458(1): [3] 高显峰, 高建青. 热熔挤出技术制备硝苯地平固体分散体 [J]. 中国现代应用药学, 2012, 29(11): [4] 李庆国, 关世侠, 郭慧珍. 水飞蓟素缓释片的制备及体外释药机制研究 [J]. 中国药房, 2013, 24(19): [5] Bartholomaeus JH, Arkenau-Maric E, Galia E. Opioid extended-release tablets with improved tamper-resistant properties[j]. Expert Opin Drug Deliv, 2012, 9(8): [6] Claeys B, Vervaeck A, Hillewaere XK, et al. Thermoplastic polyurethanes for the manufacturing of highly dosed oral sustained release matrices via hot melt extrusion and injection molding[j]. Eur J Pharm Biopharm, 2015, 90(2): [7] Vithani K, Maniruzzaman M, Slipper IJ, et al. Sustained release solid lipid matrices processed by hot-melt extrusion(hme) [J]. Colloids Surf B Biointerfaces, 2013, 110(5): [8] Fukuda M, Peppas NA, McGinity JW. Floating hot-melt extruded tablets for gastroretentive controlled drug release system[j]. J Control Release, 2006, 115(2): [9] Malode VN, Paradkar A, Devarajan PV. Controlled release floating multiparticulates of metoprolol succinate by hot melt extrusion[j]. Int J Pharm, 2015, 491(1-2): [10] Laukamp EJ, Thommes M, Breitkreutz J, et al. Development of sustained and dual drug release co-extrusion formulations for individual dosing[j]. Eur J Pharm Biopharm, 2015, 89(1): [11] Andrews GP, Jones DS, Diak OA, et al. The manufacture and characterisation of hot-melt extruded enteric tablets[j]. Eur J Pharm Biopharm, 2008, 69(1): [12] Young CR, Dietzsch C, McGinity JW. Compression of controlled-release pellets produced by a hot-melt extrusion and spheronization process[j]. Pharm Dev Technol, 2005, 10(1): [13] Vynckier AK, De Beer M, Monteyne T, et al. Enteric protection of naproxen in a fixed-dose combination product produced by hot-melt co-extrusion[j]. Int J Pharm, 2015, 491(1-2): [14] Mehuys E, Remon JP, Vervaet C. Production of enteric capsules by means of hot-melt extrusion[j]. Eur J Pharm Sci, 2005, 24(2-3): [15] Clark MR, Johnson TJ, McCabe RT, et al. A hot-melt extruded intravaginal ring for the sustained delivery of the antiretroviral microbicide UC781[J]. J Pharm Sci, 2012, 101(2): [16] Clark JT, Johnson TJ, Clark MR, et al. Quantitative evaluation of a hydrophilic matrix intravaginal ring for the sustained delivery of tenofovir[j]. J Control Release, 2012, 163(2): [17] Ugaonkar SR, Wesenberg A, Wilk J, et al. A novel intravaginal ring to prevent HIV-1, HSV-2, HPV, and unintended pregnancy[j]. J Control Release, 2015, 213(9): [18] 魏俊花, 李佩, 马鹏凯, 等. 川芎嗪眼部植入剂的制备及体内外释药相关性研究 [J]. 中国中药杂志, 2013, 38(8):

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图对片剂累积释放度的影响

图对片剂累积释放度的影响岳红坤常明游雅邱树虹王婧乔宇石家庄学院化工学院河北石家庄为筛选盐酸小檗碱胃漂浮片的处方并评价其漂浮和体外释放特性根据辅料性质及制剂质量要求通过单因素实验及正交试验确定影响盐酸小檗碱胃漂浮片性能的主要参数确定了最优处方采用干粉直接压片制得盐酸小檗碱胃漂浮片在人工胃液中考察其漂浮性能及溶出度并用紫外可见分光光度法检测其释药量优选的处方为每片含碳酸氢钠羧甲基淀粉钠聚乙二醇