肿瘤药学 2017 年 10 月第 7 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2017, Vol. 7, No. 5 对肿瘤发病机制及其生物学行为研究的不断深入, 以特异性高不良反应轻为特点的分子靶向治疗成为目前关注的焦点, 如针对 EGFR KR

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1 肿瘤药学 2017 年 10 月第 7 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2017, Vol. 7, No 临床研究癌胚抗原对肺癌患者基因突变状况的预测价值张红军, 房延凤, 苏尉, 谢永宏, 金发光, 顾兴 ( 第四军医大学唐都医院呼吸内科, 陕西西安,710038) 摘要 : 目的通过回顾性分析肺癌患者癌胚抗原 (CEA) 铁蛋白 (FRT) 糖类抗原 125(CA125) 神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 和细胞角蛋白 19 片段 (CYFRA21-1) 五种血清肿瘤标志物 (TM) 水平, 探讨不同 TM 对肺癌患者基因突变状况的预测价值方法分别采用电化学发光免疫分析法和探针扩增阻滞突变系统聚合酶链反应法检测唐都医院呼吸内科经治的 134 例肺癌患者的 5 种血清学 TM 水平及基因突变状况, 分析 TM 水平与基因突变状况之间的关系结果基因突变的肺癌患者 CEA 和 NSE 均高于无基因突变的肺癌患者 (P<0.01,P=0.034) 血清 CEA 和 NSE 预测基因突变的曲线下面积 (AUC) 分别为 0.727(95% CI:0.634~0.820) 0.615(95% CI:0.510~0.721) 血清 CEA ng ml -1 和 NSE ng ml -1 的肺癌患者基因突变率明显增高 (P<0.05) 血清 CEA<3.4 ng ml ~13.81 ng ml ~41.02 ng ml -1 和 >41.02 ng ml -1 肺癌患者的基因突变率分别是 16.28% 15.79% 52.17% 和 55.17%, 基因突变率有随 CEA 水平逐渐增高的趋势 (P=0.001) 结论血清 CEA 和 NSE 水平对肺癌患者的基因突变状况具有预测价值, 血清 CEA 预测价值可能更优于血清 NSE 关键词 : 肺癌 ; 癌胚抗原 ; 基因突变中图分类号 :R734.2 文献标识码 :A 文章编号 : (2017) doi: /j.issn Predictive Value of CEA for Gene Mutations in Patients with Lung Cancer ZHANG Hongjun, FANG Yanfeng, SU Wei, XIE Yonghong, JIN Faguang, GU Xing (Department of Respiratory Disease, Tangdu Hospital, the Fourth Military Medical University, Xi an, Shannxi, , China) Abstract: Objective To investigate the Levels of the carcino-embryonic antigen (CEA), ferritin (FRT), carbohydrate antigen 125(CA125), neuron-specific enolase (NSE) and cytokeratin 19 fragments (CYFRA21-1) and mutations in patients with lung cancer and to explore their predictive value of different tumor markers (TM) in patients with lung cancer for their mutations. Methods In this study, 134 patients with lung cancer were recruited in department of respiratory medicine of Tangdu Hospital. CEA, FRT, CA125, NSE and CY- FRA21-1 were measured by Electro-Chemiluminescence Immunoassay (ECLI). And their mutations were measured by amplification refractory mutation system (ARMS). Then the relations between the level of TM and mutations were analyzed. Results The levels of CEA and NSE were significantly higher in lung cancer patients with mutations than in those without mutations (P<0.001 and P=0.034, respectively), the area under curve (AUC) for CEA and NSE were (95% CI: 0.634~0.820) and (95% CI: 0.510~0.721) respectively. When the cut-off values of CEA ng ml -1 and NSE ng ml -1 respectively, the rate of mutation in lung patients increased obviously (P<0.05). Moreover, the positive rates of mutations in lung cancer patients with CEA <3.4 ng ml -1, 3.4~13.81 ng ml -1, 13.81~41.02 ng ml -1 and >41.02 ng ml -1 were respectively 16.28%, 15.79%, 52.17% and 55.17% (P=0.001). The mutation rate of lung patients trended to increase along with the rise of CEA level. Conclusion Both serum CEA and NSE could serve as prediction markers of mutations in patients with lung cancer, and serum CEA may have better predictive ability than serum NSE. Key words: Lung cancer; CEA; Mutation 前言肺癌是目前发病率和死亡率居首位的恶性肿瘤, 其中非小细胞肺癌 (non-small cell carcinoma, NSCLC) 约占肺癌的 80%~85%, 且多数患者在确诊时已属晚期传统一二线化疗方案在晚期 NSCLC 患者中的治疗作用已经达到平台期随着基金项目 : 国家自然科学基金资助 ( ) 作者简介 : 张红军, 男, 硕士, 主治医师, 研究方向 : 肺恶性肿瘤, jxzhjun@126.com 通讯作者 : 顾兴, 女, 硕士, 副主任医师, 研究方向 : 肺恶性肿瘤, @qq.com

2 肿瘤药学 2017 年 10 月第 7 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2017, Vol. 7, No. 5 对肿瘤发病机制及其生物学行为研究的不断深入, 以特异性高不良反应轻为特点的分子靶向治疗成为目前关注的焦点, 如针对 EGFR KRAS 及 EML4- ALK 融合基因等常见突变基因或阳性基因的靶向治疗, 可通过精准分子靶向途径杀伤肿瘤细胞, 且对正常机体细胞的损伤甚少 [1], 这为 NSCLC 患者的治疗带来新的希望 [2] 但是由于基因检测技术组织标本获取困难等多种原因, 致使大约 70% 以上的晚期 NSCLC 患者无法接受基因靶向治疗 [3], 这就使得很多基因突变阳性的潜在优势人群失去了治疗机会因此, 采用简便快捷灵敏的方法, 对 NSCLC 患者在基因检测和靶向治疗前进行有效的筛查, 从而优化临床治疗策略提高临床疗效, 成为当前肿瘤研究的热点之一肿瘤标记物 (tumor markers,tm) 检测已经成为筛查恶性肿瘤的一项重要无创性指标 [4], 且对肺癌的筛查诊断治疗病情监测及预后判断等方面都发挥着巨大的作用, 随着对肿瘤研究的不断深入,TM 在临床应用中越来越广泛 [5-7] 探讨 TM 对肺癌基因检测阳性患者的筛查意义, 国内外相关研究还很少因此, 本研究回顾性分析了肺癌基因检测阳性患者的癌胚抗原 (carcino-embryonic antigen,cea) 铁蛋白 (ferritin,frt) 糖类抗原 125 (carbohydrate antigen 125,CA125) 神经元特异性烯醇化酶 (neuron specific enolase,nse) 和细胞角蛋白 19 片段 (cytokeratin19 fragment,cyfra21-1) 五种不同 TM 水平, 旨在初步探讨其对这类患者靶向治疗的指导意义 1 资料与方法 1.1 一般资料选择 2015 年 9 月至 2016 年 9 月由我院呼吸内科实验中心进行分子靶向药物靶点分子基因突变检测的肺癌患者 134 例 ( 年龄 30~89 岁, 平均年龄 61 岁 ), 其中检测阳性患者 41 例 ( 男性 18 例, 女性 23 例 ), 检测阴性患者 92 例 ( 男性 62 例, 女性 30 例 ); 腺癌 93 例, 鳞癌 14 例, 小细胞未分化癌 1 例, 未分类癌 25 例入选标准 :(1) 所有患者均经纤支镜或经皮肺穿刺检查病理确诊 ;(2) 确保所获得的标本均能满足检测需要 ;(3) 取材均符合伦理要求标准 1.2 研究方法对所有基因检测的患者均进行 CEA FRT CA125 NSE 和 CYF R A21-1 五种血清 TM 检测, 并根据基因检测结果分为阳性组和阴性组对两组患者的性别年龄病理类型及肿瘤标志物进行比较, 分析各组不同特点, 归纳基因检测阳性患者 TM 的规律性 1.3 测定方法采用探针扩增阻滞突变系统聚合酶链反应法 (amplification refractory mutation system, ARMS) 进行分子靶向药物靶点分子基因突变检测收集纳入实验的肺癌 Ⅲb~Ⅳ 期患者的原发灶肿瘤组织, 抽取用于检测的连续切取石蜡切片一张进行 HE 染色 ; 通过低倍镜下评估高倍镜下计算, 确保所获得标本的平均肿瘤细胞含量满足检测所需 ; 用手工 - 柱法提取石蜡 DNA, 严格按照石蜡包埋组织 DNA 提取试剂盒说明书进行操作 ; 进行 ARMS-PCR 反应, 将组织 DNA 浓度调整至 3.0 ng μl -1 加样, 严格按照人 EGFR 基因突变检测试剂盒 ( 苏州为真生物医药科技有限公司, 产品标准编号 H ) 说明书进行操作 ; 最后采用微滴式数字 PCR 检测针对 19-del T790M 21-L858R 突变位点设计引物, 操作步骤包括 DNA 提取和质控品准备 ddpcr master 制备油滴生成 PCR 扩增 [8] 荧光读取及数据分析等同期, 全部患者清晨空腹, 予 5mL 注射器抽取静脉血 3mL, 采用德国罗氏公司的 ELECYS 2010 型全自动电化学发光免疫分析测定仪以及 CEA FRT CA125 NSE 和 CYF R A21-1 检测试剂盒 ( 产品标准编号 YZB/GER ), 按照试剂盒说明书进行 CEA FRT CA125 NSE 和 CYF R A21-1 五种血清 TM 检测 [7] 1.4 统计方法采用 SPSS 19.0 软件进行统计学分析, 计量资料服从正态分布者用均数 ± 标准差 (x± s) 表示, 组间比较采用两样本 t 检验 ; 不服从正态分布者用中位数 ( 四分位数间距 ) 表示, 组间比较采用秩和检验 ; 计数资料用百分率 (%) 表示, 组间比较采用 χ 2 检验采用 GraphPad Prism 5 软件绘制受试者工作特征曲线 (receiver operator characteristic curve,roc 曲线 ), 对肿瘤标志物的诊断效能进行分析 P<0.05 为差异具有统计学意义

3 肿瘤药学 2017 年 10 月第 7 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2017, Vol. 7, No 结果 2.1 基因突变的肺癌患者性别年龄及病理类型特征与无基因突变的肺癌患者相比较, 基因突变的肺癌患者以女性为主 (56.6%), 而无基因突变的肺癌患者以男性为主 (67.4%), 差异具有统计学意义 (P=0.011); 两组在年龄方面相比较, 差异无统计学意义 ; 进一步分析病理类型特征, 发现基因突变的肺癌患者大多数是腺癌 (90.2%), 而无基因突变的肺癌患者中腺癌占 60.9%, 其次是未分类癌 (23.9%), 两组之间存在明显差异 (P=0.004); 另外, 我们还分析了基因突变点及融合基因阳性类型, 发现 EGFR 突变者占 87.8%, 而 EML4-ALK 突变者占 0.2%,KRAS 突变者占 12%( 表 1 表 2) 表 1 基因检测阳性和阴性患者的性别年龄病理类型及肿瘤标志物比较 Tab. 1 Comparison of sex,age,pathological type and tumor markers in patients with positive and negative gene detection items negtive gene mutation detection positive χ 2 /t /Z sex male 62(67.4%) 18(43.4%) female 30(33.6%) 23(56.6%) age(years) 60±10 64± pathological type adenocarcinoma 56(60.9%) 37(90.2%) tumor markers [M(P 25 ~P 50 )] squamous cell carcinoma 13(14.1%) 1(2.4%) small cell carcinoma* 1(1.1%) 0 non classified carcinoma 22(23.9%) 3(7.4%) CEA(ng ml -1 ) 4.52(2.07~14.87) 22.73(6.59~78.63) <0.001 FRT(μg L -1 ) (130.78~369.05) (97.07~356.75) NSE(ng ml -1 ) 15.55(11.69~20.56) 19.36(13.64~27.55) CA125(U ml -1 ) 45.70(20.29~126.03) 66.49(25.40~125.95) CYFRA21-1(ng ml -1 ) 5.37(2.87~13.49) 5.10(2.94~10.16) 注 : * 小细胞癌未纳入统计 Note: * the small cell carcinoma was not included in statistics. P 表 2 基因检测阳性患者突变点分布情况 Tab. 2 Distribution of mutations in patients with positive genetic testing mutational site male female total EGFR E19DEL L858R EML4-ALK V KRAS G12A G12V G12C total 基因突变的肺癌患者肿瘤标志物特征基因突变的肺癌患者 CEA 和 NSE 高于无基因突变的肺癌患者因 CEA FRT CA125 CYFRA21-1 和 NSE 五种血清 TM 数据以偏态分布为主, 我们选用秩和检验进行了统计分析, 发现基因突变的肺癌患者 CEA 和 NSE 均明显高于无基因突变的肺癌患者 (P<0.001,P=0.034), 而两组患者的 FRT CA125 和 CYF R A21-1 无明显差异 ( 表 1) 基因突变的肺癌患者 CEA 和 NSE 理想截断点分别是 ng ml -1 和 ng ml -1 通过 ROC 曲线分析发现,CEA 用于预测肺癌患者基因突变的理想截断点是 ng ml -1, 敏感度 73.91%, 特异度 68.29%,ROC 曲线下的面积 (AUC) 是 ( 标准误 0.048,95% CI:0.634~0.820,P<0.001); NSE 用于预测肺癌患者基因突变的理想截断点是 ng ml -1, 敏感度 61.96%, 特异度 53.66%, ROC 曲线下的面积 (AUC) 是 0.615( 标准误 0.054, 95% CI:0.510~0.721,P=0.034)( 图 1) 因 NSE 的 AUC 较小, 诊断效能差, 我们只给出了 CEA 不同截

4 肿瘤药学 2017 年 10 月第 7 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2017, Vol. 7, No. 5 断点的敏感度特异度和似然比 ( 表 3) 表 3 CEA 不同截断点的敏感度特异度和似然比 Tab. 3 Sensitivity,specificity and likelihood ratio of CEA at different cut-off points cut-off points (ng ml -1 ) sensitivity (%) specificity (%) likelihood ratio * Note:* the ideal cut-off points 肺癌患者基因突变率有随 CEA 水平增高而逐渐增高的趋势根据 CEA 的 ROC 曲线不同截断点, 我们将受检测的肺癌患者按照不同等级 CEA 水平分成 < 3.4 ng ml -1 组 3.4~13.81 ng ml -1 组 13.81~41.02 ng ml -1 组和 >41.02 ng ml -1 组, 计算每组患者的基因突变率, 发现基因突变率有随 CEA 水平增高而逐渐增高的趋势 (P=0.001)( 表 4) 3 讨论肺癌是全球癌症死亡率最高的恶性肿瘤,5 年生存率仅为 16.8%, 严重威胁着人类健康 [9] 近年来, 随着对 NSCLC 发生发展过程中肿瘤分子生物学机制的深入研究, 以 EGFR 为主要靶点的分子靶向治疗日渐突出, 显著提高了 EGFR 突变肺腺癌患者的无疾病进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) [10] 基因突变状态是决定分子靶向治疗药物一线疗效的关键因素,EGFR 突变阳性者的治疗有效率达 80% 以上, 而无突变者的有效率仅为 1.1% [11] 故基因突变检测至关重要然而, 目前突变检测需要较多的组织标本优良的实验设备及昂贵的检测费用, 而且耗费时间长, 使部分患者失去了检测机会, 延误了治疗因此, 如果能通过常规检测对肺癌患者的基因突变状态进行筛查, 则显得尤为重要 TM 是指肿瘤细胞或组织由于癌基因及其产物的异常表达而合成释放的生物活性物质, 或因肿瘤组织恶性增长刺激, 由宿主细胞产生或细胞遭到破坏释放入血液循环而含量明显高于正常参考值的一类物质, 它提示肿瘤在宿主体内的发生发展过程或癌基因抑癌基因的活化变异程度 [12,13] 因图 1 CEA 和 NSE 的 ROC 曲线 Fig. 1 ROC curves of CEA and NSE 表 4 不同等级 CEA 的基因突变率比较 Tab. 4 Comparison of gene mutation rates at different levels of CEA <3.4 ng ml ~13.81 ng ml ~41.02 ng ml -1 >41.02 ng ml -1 χ 2 P no mutation mutation mutation rate 16.28% 15.79% 52.17% 55.17%

5 肿瘤药学 2017 年 10 月第 7 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2017, Vol. 7, No 其在肺癌的诊断病理分型指导治疗及判断预后等方面具有很高的价值, 且其检测方法是一种非侵袭性的检查方法, 在外周血中检测其变化具有简便快捷经济痛苦小易复查等特点, 容易为患者所接受 [14], 因而在临床应用广泛随着研究的深入, 人们发现 TM 对肿瘤分子靶标的基因检测及肿瘤靶向治疗药物的选择有一定的指导意义 [14] 本研究通过对有无基因突变的肺癌患者进行比较, 也同样发现 TM 在肿瘤分子靶标的基因检测方面具有重要的意义研究显示, 基因突变的肺癌患者 CEA 和 NSE 明显高于无基因突变的肺癌患者, 二者的理想截断点分别是 ng ml -1 和 ng ml -1, 尤其是 CEA 的敏感度特异度分别达 73.91% 和 68.29%,AUC 达进一步分析发现, 肺癌患者基因突变率有随 CEA 水平增高而逐渐增高的趋势因此, 据我们的研究结果推测,CEA 可能用于肺癌基因突变患者的筛查目前研究认为 CEA 和肺癌 EGFR 基因突变之间密切相关, 但具体机制尚不十分清楚普遍认为,CEA 是一类具有人类胚胎抗原特异性决定簇的酸性糖蛋白, 在胚胎发育阶段及肿瘤组织中表达, 存在于细胞膜上, 易脱落进入血液和淋巴循环而引起血清 CEA 的异常增高, 为非特异性 TM CEA 由 [15] Gold 等于 1965 年从结肠癌和胚胎组织中提取出来, 最初被认为是胃肠癌的特异性抗原现在的研究表明, 肺腺癌细胞能直接产生 CEA [16], 腺癌阳性率最高达 70% 以上, 明显高于鳞癌和小细胞癌 [17], 因此,CEA 检测可作为疗效判定及预后分析的独立指标, 常作为肺腺癌的主要标志物 [18] 国内外许多研究还表明 [19-22], 基因突变者主要是 EGFR 突变, 且大多为不吸烟的亚裔女性腺癌患者我们研究结果表明, 基因突变者中 90.2% 是腺癌,EGFR 突变者占 87.8%, 且 56.6% 为女性, 这和当前研究结论相一致因此, 肺癌基因突变者主要是肺腺癌, 肺腺癌的主要肿瘤标志物是 CEA, 可见 CEA 和肺癌 EGFR 基因突变之间存在密切相关性这一点也有 [23] 研究得到了证实, 如 Abdurahman 等研究发现肺癌患者术前血清 CEA 水平与 EGFR 突变率相关, 也有研究进一步发现肺腺癌患者 EGFR 突变率与血清 CEA 水平呈正相关, 血清 CEA 表达水平越高, 则 EGFR 突变率就越高 [24] 然而, 二者之间相关关系的具体机制仍需进一步研究我们的研究尚存在许多局限性和不足, 首先, 本研究为回顾性研究, 未对检测患者进行密切随访, 无靶向治疗效果的相关资料 ; 其次, 对纳入研究的患者没有进行分期对比, 无法判断早晚期检测 CEA 存在的差异与基因突变率之间的相关性 ; 第三, 临床上还存在许多未进行基因检测而服用靶向治疗药物的患者, 且相当一部分患者取得了很好的治疗效果, 这些肺癌患者未被纳入研究 ; 第四, 因研究时间短, 所纳入患者样本量较少综上所述, 本研究发现了血清 CEA 水平与肺癌基因突变之间的关系, 通过检测血清 CEA 水平, 再结合性别吸烟状况等临床相关因素, 可对肺癌患者进行基因突变状态的筛查, 从而指导肺癌的临床治疗, 使基因突变状态未知的肺癌患者从分子靶向治疗中获益参考文献 (References) [1] Olaussen KA, Dunant A, Fouret P, et al. DNA repair by ERCC1 in non-small-cell lung cancer and cisplatin-based adjuvant chemotherapy [J]. N Engl J Med, 2006, 355(10): [2] Huo TT, Jia JH. New developments of EGFR gene detection applied in diagnosis and treatment of non-small cancer [J]. Oncol Prog, 2016, 14(6): , 513. [ 霍婷婷, 贾金虎. EGFR 基因检测在非小细胞肺癌诊疗应用中的新进展 [J]. 癌症进展, 2016, 14(6): , 513.]doi: /j. issn [3] Sun H, Zhang JP. Research progresses of targeted therapy on advanced non-small cell lung cancer [J]. Chin J Clinicians (Electronic Version), 2016, 10(2): [ 孙虎, 张俊萍. 晚期非小细胞肺癌靶向治疗研究进展 [J]. 中华临床医师杂志 ( 电子版 ), 2016, 10(2): ]doi: /cma. j. issn [4] Zhang JD, Liu FK. Diagnosis of tumor markers decreased in non-tumor patients [J]. Chin J Med, 2014, 49(2): [ 章建东, 刘凤奎. 对非肿瘤患者的肿瘤标志物升高的诊断 [J]. 中国医刊, 2014, 49(2): ]doi: /j. issn [5] Abdurahman A, Anwar J, Turghun A, et al. Epidermal growth factor receptor gene mutation status and its association with clinical characteristics and tumor markers in nonsmall-cell lung cancer patients in Northwest China [J]. Mol Clin Oncol, 2015, 3(4): [6] Yamaguchi K, Katagiri H, Takahashi M, et al. ProGRP is a possible tumor marker for patients with Ewing sarcoma [J]. Biomed Res, 2015, 36(4): doi: /biomedres

6 肿瘤药学 2017 年 10 月第 7 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2017, Vol. 7, No. 5 [7] Zhang HJ, Gu X, Liu W, et al. Significance of the dynamic changes of tumor markers in clinical judgment and followup of lung cancer [J]. Chin J Lung Dis (Electronic Edition), 2016, 9(1): [ 张红军, 顾兴, 刘伟, 等. 肿瘤标志物动态变化在肺癌疗效判断与随访中的意义 [J]. 中华肺部疾病杂志 ( 电子版 ), 2016, 9(1): ]doi: / cma. j. issn [8] Xu YJ, Gao J, Lin YP, et al. Application of ARMS on detection of tumor tissues and plasma EGFR gene mutation in patients with advanced lung cancer [J]. Guangdong Med J, 2016, 37(14): [ 徐韫健, 高俊, 林勇平, 等. ARMS 法在检测肺癌晚期患者肿瘤组织和血浆表皮生长因子受体基因突变中的应用 [J]. 广东医学, 2016, 37(14): ] [9] Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2016 [J]. CA Cancer J Clin, 2016, 66(1): doi: /caac [10] Lv Y, Miao LY, Chen QF, et al. Monitoring of high-density lipoprotein cholesterol level is predictive of EGFR mutation and efficacy of EGFR-TKI in patients with advanced lung adenocarcinoma [J]. Onco Targets Ther, 2016, 9: doi: /OTT. S [11] Chen G, Kronenberger P, Teugels E, et al. Effect of sir- NAs targeting the EGFR T790M mutation in a non-small cell lung cancer cell line resistant to EGFR tyrosine kinase inhibitors and combination with various agents [J]. Biochem Biophys Res Commun, 2013, 431(3): doi: /j. bbrc [12] Ye Q, Jiang HD, Liu B. Sgnificance of five tumor markers detection on chemotherapy efficacy and progress evaluation in advanced lung cancer [J]. Lab Med Clin, 2014, 11(2): [ 叶清, 蒋捍东, 刘斌.5 种肿瘤标志物检测对晚期肺癌化疗疗效及进展评估的意义 [J]. 检验医学与临床, 2014, 11(2): ]doi: /j. issn [13] Ma L, Xie XW, Wang HY, et al. Clinical Evaluation of Tumor Markers for Diagnosis in Patients with Non-small Cell Lung Cancer in China [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16(12): [14] Wen RZ, Dai L, Zhang YN. Clinical significance of the EGFR gene and tumor antigen marker detection in primary non-small cell lung cancer [J]. J Guangxi Med Univ, 2015, 32(2): [ 温仁祝, 戴磊, 张亚男. 原发性非小细胞肺癌 EGFR 基因与肿瘤抗原标志物检测的临床意义 [J]. 广西医科大学学报, 2015, 32(2): ] [15] Gold P, Freedman SO. Demonstration of tumor-specific antigens in human colonic carcinomata by immunological tolerance and absorption techniques [J]. J Exp Med, 1965, 121: [16] Higashi K, Sakuma T, Ito K, et al. Combined evaluation of preoperative FDG uptake on PET, ground-glass opacity area on CT, and serum CEA level: identification of both low and high risk of recurrence in patients with resected T1 lung adenocarcinoma [J]. Eur J Nucl Med Mol Imaging, 2009, 36(3): doi: /s [17] Pan JW, Cao Z. Progress on the common tumor markers and genes detection in lung cancer [J]. J Radioimmunol, 2013, 26(3): [ 潘炯伟, 曹卓. 肺癌的常见肿瘤标志物和基因检测进展 [J]. 放射免疫学杂志, 2013, 26(3): ]doi: /j. issn [18] Jiang BL, Shang H. Current study and progress of serum tumor markers in lung cancer [J]. Tianjin Med J, 2014, 42(4): [ 蒋贝兰, 沙杭. 肺癌血清肿瘤标志物的研究现状及进展 [J]. 天津医药, 2014, 42(4): ] [19] Lv YL, Yuan DM, Song Y, et al. Clinical value of CEA in patients with lung adenocarcinoma and its relationship with epidermal growth fac-tor receptor mutations [J]. Chin Clin Oncol, 2016, 21(7): [ 吕艳玲, 袁冬梅, 宋勇, 等. 肺腺癌患者血清及胸水 CEA 与 EGFR 突变的相关性研究 [J]. 临床肿瘤学杂志, 2016, 21(7): ] [20] Zhou J, Song XB, He H, et al. Prevalence and Clinical Profile of EGFR Mutation In Non- Small-Cell Lung Carcinoma Patients in Southwest China [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2016, 17(3): [21] Cho A, Hur J, Moon YW, et al. Correlation between EGFR gene mutation, cytologic tumor markers, 18F-FDG uptake in non-small cell lung cancer [J]. BMC Cancer, 2016, 16: 224. doi: /s z. [22] Guo WF, Liu XQ, Su JQ. Resistance to EGFR-TKIs-the mechanisms and treatment strategies of the conversion of nonsmall cell lung cancer into small cell lung cancer [J]. Chin Clin Oncol, 2016, 21(4): [ 郭万峰, 刘晓晴, 苏剑斌. 非小细胞肺癌 EGFR-TKIs 耐药小细胞肺癌转化的机制和治疗 [J]. 临床肿瘤学杂志, 2016, 21(4): ] [23] Abdurahman A, Jiang H, Rahman K. Function projective synchronization of memristor-based Cohen-Grossberg neural networks with time-varying delays [J]. Cogn Neurodyn, 2015, 9(6): doi: /s [24] Panagiotidis E, Datseris IE, Rondogianni P, et al. Does CEA and CA 19-9 combined increase the likelihood of 18F-FDG in detecting recurrence in colorectal patients with negative CeCT? [J]. Nucl Med Commun, 2014, 35(6): doi: /MNM 收稿日期 : 校稿 : 王娟李征 Cite this article as: ZHANG Hongjun, FANG Yanfeng, SU Wei, et al. Predictive Value of CEA for Gene Mutations in Patients with Lung Cancer [J]. Anti-tumor Pharmacy, 2017, 7(5): [ 张红军, 房延凤, 苏尉, 等. 癌胚抗原对肺癌患者基因突变状况的预测价值 [J]. 肿瘤药学, 2017, 7(5): ]doi: /j. issn

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5-25袁宏钧.indd 第 24 卷第 5 期 2015 年 5 月碘 131 doi:10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.1005-6947.2015.05.005 Chinese Journal of General Surgery, 2015, 24(5):643 647. Chinese Journal of

肿瘤药学 2017 年 10 月第 7 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2017, Vol. 7, No. 5 对肿瘤发病机制及其生物学行为研究的不断深入, 以特异性高 不良反应轻为特点的分子靶向治疗成为目前关注的焦点, 如针对 EGFR KR

肿瘤药学 2017 年 10 月第 7 卷第 5 期 Anti-tumor Pharmacy, October 2017, Vol. 7, No. 5 对肿瘤发病机制及其生物学行为研究的不断深入, 以特异性高不良反应轻为特点的分子靶向治疗成为目前关注的焦点, 如针对 EGFR KR