恩度联合含铂类化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌胸腔积液急性发作的临床疗效观察卢宏全, 等 1653 Keywords groups. Results: After treatment, the overall remission rate of observation group was 88%, th

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1 1652 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2016, 36(10) doi: /j.issn View this article at: 恩度联合含铂类化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌胸腔积液急性发作的临床疗效观察卢宏全, 黄国定, 潘敏丽, 林影 ( 儋州市第一人民医院肿瘤内科, 海南儋州 ) [ 摘要 ] 目的 : 观察恩度联合含铂类化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌胸腔积液急性发作的临床疗效方法 : 选择 2014 年 3 月至 2016 年 1 月在我院接受治疗的晚期非小细胞肺癌胸腔积液急性发作患者 100 例, 按照随机抽签的方式将其分为观察组和对照组, 对照组患者给予单纯的含铂类化疗, 观察组则给予恩度联合含铂类化疗, 治疗结束后, 观察两组的临床疗效结果 : 治疗后, 观察组的总缓解率为 88% 生活质量总改善率为 82%, 明显的高于对照组的总缓解率 56% 总改善率 44%, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05); 治疗后, 观察组胸水 VEGF HIF-1α 水平分别为 (334.7±81.4) pg/ml (42.7±3.9) ng/l 明显的低于对照组胸水 VEGF 水平 (451.7±93.2) pg/ml HIF-1α 水平 (48.9±3.2) ng/l, 且观察组的肿瘤标记物水平明显的低于对照组, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05); 观察组在治疗期间总共发生 69 人次不良反应, 对照组总共发生 68 人次不良反应, 两组比较无显著差异 (P>0.05) 结论: 恩度联合含铂类化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌胸腔积液急性发作具有显著的临床效果, 有效地降低患者胸水 VEGF HIF-1α 水平, 且不会增加不良反应的发生 [ 关键词 ] 恩度 ; 非小细胞肺癌 ; 胸腔积液 ; 联合化疗 Clinical effect of ENDOSTAR combined with platinumbased chemotherapy on advanced non-small cell lung cancer patients with pleural effusion in acute episode LU Hongquan, HUANG Guoding, PAN Minli, LIN Ying (Department of Medical Oncology, Danzhou First People s Hospital, Danzhou Hainan , China) Abstract Objective: To study the clinical effect of ENDOSTAR combined with platinum-based chemotherapy on advanced non-small cell lung cancer with pleural effusion in acute episode. Methods: Selected 100 patients with advanced non-small cell lung cancer with pleural effusion acute episodes from March 2014 to January 2014 in our hospital, according to the random lottery, divided the patients into the observation group and control group, control group patients given pure of platinum-based chemotherapy, observation group were given ENDOSTAR combined with platinum-based chemotherapy treatment, and after the treatment, observed the clinical curative effect in both 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 卢宏全, luhong615quqn@sina.com

2 恩度联合含铂类化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌胸腔积液急性发作的临床疗效观察卢宏全, 等 1653 Keywords groups. Results: After treatment, the overall remission rate of observation group was 88%, the total quality of life period was 82%, which were both significantly higher than those in control group with response rate (56%), quality of life (44%), the differences were statistically significant (P<0.05); after treatment, the hydrothorax VEGF, HIF-1α level in the observation group were respectively (334.7±81.4) pg/ml and (42.7±3.9) ng/l, which were significantly lower than those in the control group with hydrothorax VEGF level (451.7±93.2) pg/ml, HIF-1α level (48.9±3.2) ng/l; and tumor markers level of observation group was obviously lower than that of the control group, the difference were statistically significant (P<0.05); 69 patients had adverse reactions during treatment in the observation group, while 68 had in control group, the difference had no significant difference (P>0.05). Conclusion: ENDOSTAR combined platinum-based chemotherapy on advanced non-small cell lung cancer patients with pleural effusion in acute episode has significant clinical effect, effectively reduces pleural effusion VEGF, HIF-1α level, and will not increase the occurrence of adverse reactions. ENDOSTAR; non-small cell lung cancer; pleural effusion; combination chemotherapy 在我国肺癌是患病率最高的肿瘤, 非小细胞肺癌是指腺癌鳞癌大细胞癌等小细胞以外的肺癌统称, 可占肺癌总数的 80% 左右 [1] 胸腔积液是肺癌晚期常见的一种并发症, 会严重影响到患者的呼吸功能, 从而降低患者的生活质量 [2] 临床上治疗非小细胞肺癌的常见方案则为含铂类化疗, 但结果并不理想 [3] 为了提高其化疗的疗效, 在我国众多研究人员的共同努力下, 研发出了一种新型的内源性血管生成抑制剂恩度, 并已逐渐投入临床使用, 均发现其治疗效果较为满意 [4] 为了进一步明确其治疗的疗效, 本研究则选择了 50 例晚期非小细胞肺癌胸腔积液急性发作患者, 对其在进行常规铂类化疗方案时联合恩度进行治疗, 现报道如下 1 材料与方法 1.1 一般资料选择 2014 年 3 月至 2016 年 1 月在我院接受治疗的晚期非小细胞肺癌胸腔积液急性发作患者 100 例纳入标准 :1) 经过病理诊断为晚期肺癌, 且通过 CT 检测诊断为急性胸腔积液, 即在胸水脱落的细胞中检测发现肿瘤细胞 ;2) 其卡氏 (Karnofsky,KPS) 评分在 60 分以上 ;3) 血常规肝肾功能以及心电图均正常 ;4) 预计生存期在 3 个月以上, 且至少能够耐受 2 个周期的化疗治疗排除标准 :1) 具有心功能障碍或凝血功能障碍 ;2) 具有严重的肺部疾病史 ; 3) 入院前, 在外院进行过化疗治疗本研究均在患者及其家属知情并签署同意书, 同时获得我院伦理委员的批准下进行将符合上述标准的患者按照随机抽签的方式将其分为观察组和对照组, 观察组 50 例, 其中男患者 35 例, 女患者 15 例, 年龄 41~73 岁, 平均年龄 (57.12±6.84) 岁 ; 其中腺癌 28 例, 鳞癌 18 例, 腺鳞癌 4 例 ;26 例 Ⅲb 期患者,24 例 Ⅳ 期患者 ; 对照组 50 例, 其中男患者 36 例, 女患者 14 例, 年龄 42~70 岁, 平均年龄 (56.64±6.13) 岁 ; 其中腺癌 25 例, 鳞癌 19 例, 腺鳞癌 6 例 ;27 例 Ⅲb 期患者,25 例 Ⅳ 期患者两组患者的性别年龄等一般资料相比, 差异无统计学意义 (P>0.05), 具有可比性 1.2 方法根据 CT 定位, 胸腔穿刺留着 S 型引流管进行闭式引流, 第 1 天的引流量不超过 ml, 根据患者的自身情况逐渐增加引流量分别给予对照组患者使用 NP(26 例 ) DP(13 例 ) 与 TP(11 例 ) 方案进行治疗, 具体为 :1)NP 方案 : 在第 1 天和第 8 天静脉滴注 25 mg/m 2 长春瑞滨 ( 法国皮尔法伯制药公司,10 mg/ 1 ml/ 支, ), 第 2~4 天静脉滴注 30 mg/m 2 顺铂 ( 齐鲁制药有限公司,10 mg, );2)dp 方案 : 第 1 天静脉滴注 65 mg/m 2 多西紫衫醇 ( 上海华联制药公司,20 mg, ), 第 2~4 天静脉滴注 30 mg/m 2 顺铂 ;3)TP 方案 : 根据患者的自身情况, 第 1 天静脉滴注 135~175 mg/m 2 紫衫醇 ( 上海华联制药公司,5 ml:30 mg, ), 第 2~4 天静脉滴注 30 mg/m 2 顺铂观察组则在对照组的基础上胸腔灌注恩度 ( 山东先声麦得津生物制药有限公司,15 mg 3 ml, )45 mg, 每周进行 2 次灌注, 持续进行 3 周两组患者在化疗期间均给予常规的预防性止吐药物, 对于白细胞下降严重的患者应给予相应的对症治疗两组患者均治疗 2 个周期, 每周期为 21 d

3 1654 临床与病理杂志, 2016, 36(10) 观察指标观察两组患者治疗后的临床效果生活质量改善以及不良反应情况, 并观察治疗前后患者的胸水血管内皮生长因子 (vascular endothelial growth factor,vegf) 低氧诱导因子 1α(hypoxia inducible factor-1, HIF-1α) 以及肿瘤标记物 [ 血清癌胚抗原 (carcino-embryonic antigen,cea) 鳞状上皮细胞癌抗原 (squamous cell carcinoma related antigen, SCC) 神经元特异性烯醇化酶 (neuron-specific enolase,nse)] 胸水血管内皮生长因子低氧诱导因子 1 α 的水平检测使用双抗体夹心 ELISA 法, 使用全自动分析仪检测肿瘤标记物的水平其不良反应的定义 : 胃肠道反应 : 患处出现胃痛胃胀腹痛等症状 ; 发热 : 患者体温高于 37 ; 乏力 : 患者全身无力, 有嗜睡感 ; 血小板减少 : 血小板数低于 /μl; 肝肾功能损害 : 患者面色发黄, 胃口不佳等症状 ; 心电图改变 : 心律不齐 [5] 其临床疗效按照相关文献进行, 具体为 : 1) 完全缓解 : 经治疗后, 患者的积液已完全吸收, 且无临床的症状, 检测 4 周或以上无胸水的形成 ;2) 部分缓解 : 经治疗后, 患者的胸水减少一半以上, 且临床症状有所改善, 检测 4 周不需要引流胸水 ;3) 无效 : 经治疗后, 患者的胸水减少不足一半, 或有增加但不超过 25%, 且临床症状没有明显的变化 ;4) 进展 : 经治疗后, 患者的胸水增加, 需要进一步的治疗其中缓解率 = 完全缓解率 + 部分缓解率其生活质量改善标准参照 KPS 评分进行, 具体为 :1) 改善 : 治疗后, 患者的 KPS 评分增加大于 10 分 ;2) 稳定 : 治疗后, 患者的 KPS 评分变化在 10 分以内 ;3) 降低 : 治疗后, 患者的 KPS 评分减少小于 10 分其总改善率 = 改善率 + 稳定率 1.4 统计学处理选择 SPSS18.0 进行数据统计, 本研究数据计量资料用均数 ± 标准差 (x±s) 来表示, 比较使用 t 检验, 计数资料用百分比表示, 比较则使用 χ 2 检验, 等级资料的数据比较则用秩和检验进行, 当 P<0.05 时表示其差异在统计学上具有意义 2 结果 2.1 两组患者临床疗效分析治疗后, 观察组的总缓解率为 88%, 明显的高于对照组的总缓解率 56%, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05), 详见表两组患者治疗后生活质量改善分析治疗后, 观察组的总改善率为 82%, 明显高于对照组的总改善率 44%, 比较差异显著 (P<0.05), 详见表两组患者治疗前后胸水 VEGF HIF-1α 水平比较分析治疗前, 两组患者的胸水 VEGF HIF-1α 水平比较无显著性差异 (P>0.05); 治疗后, 两组患者均得到了有效的改善, 且观察组胸水 VEGF HIF-1α 水平明显的低于对照组, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05), 详见表两组患者治疗前后肿瘤标记物水平比较分析治疗前, 两组患者的肿瘤标记物 (CEA SCC NSE) 水平比较无显著性差异 (P>0.05); 治疗后, 两组患者均得到了有效的改善, 且观察组肿瘤标记物 (CEA SCC NSE) 水平明显的低于对照组, 两组比较差异具有统计学意义 (P<0.05), 详见表两组患者不良反应比较分析观察组发生不良反应一共 69 人次, 对照组发生不良反应总人次为 68, 两组比较差异无统计学意义 (P>0.05), 详见表 5 表 1 两组患者临床疗效比较 [n (%)] Table 2 Comparison of clinical efficacy in two groups [n (%)] 组别病例数完全缓解部分缓解稳定进展总缓解率观察组 (34.0) 27 (54.0) 5 (10.0) 1 (2.0) 44 (88.0) 对照组 50 7 (14.0) 21 (42.0) 12 (24.0) 10 (20.0) 28 (56.0) u/χ 2 u=3.718 χ 2 = P < <0.0001

4 恩度联合含铂类化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌胸腔积液急性发作的临床疗效观察卢宏全, 等 1655 表 2 两组患者治疗后生活质量改善比较 [n (%)] Table 2 Comparison of the quality of life improved in two groups of patients after treatment [n (%)] 组别病例数改善稳定下降总改善率观察组 (56.0) 13 (26.0) 9 (18.0) 41 (82.0) 对照组 (22.0) 11 (22.0) 28 (36.0) 22 (44.0) u/χ 2 u=4.105 χ 2 = P < < 表 3 两组患者治疗前后胸水 VEGF HIF-1α 水平比较 (x±s) Table 3 Comparison of the pleural effusion VEGF, HIF-1α level in two groups before and after treatment (x±s) 组别病例数 VEGF/pg ml 1 HIF-1α/ng L 1 t 值 P 值治疗前治疗后治疗前治疗后值值观察组 ± ± ± ± 对照组 ± ± ± ± t P < < 表 4 两组患者治疗前后肿瘤标记物水平比较 (x±s) (ng/l) Table 4 Comparison of the tumor marker levels in two groups of patients before and after treatment (x±s) (ng/l) 组别病例数 CEA SCC NSE t P t 值 P 值治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后 t P 观察组 ± ± ± ± ± ± 对照组 ± ± ± ± ± ± t P 表 5 两组患者不良反应比较 [n (%)] Table 5 Comparison of the adverse effect in two groups [n (%)] 组别病例数胃肠道白细胞血小板肝肾功能心电图发热乏力反应减少减少损害改变总发生率观察组 (20.0) 8 (16.0) 13 (26.0) 17 (34.0) 15 (30.0) 3 (6.0) 3 (6.0) 69 (138.0) 对照组 50 8 (16.0) 10 (20.0) 15 (30.0) 13 (26.0) 12 (24.0) 5 (10.0) 5 (10.0) 68 (136.0) χ P 讨论随着人们生活环境的不断变化, 越来越多的尾气工业以及粉尘污染, 使得肺癌的发生率也不断的提高肺癌是我国患病率最高的肿瘤, 且在发现时通常为中晚期, 使得治疗的成功率很低, 相关 [6] 统计显示 5 年的生存率仅为 13% 左右而对于普遍的晚期肺癌患者而言通常会并发胸腔积液的急性发作, 大量的积液会压迫患者的肺部, 从而容易出现呼吸功能障碍, 会严重影响患者的生存质量, 若在胸腔积液发生没有得到有效的控制, 通常在较短的时间内会导致死亡的发生 [7] [8] 有关研究显示, 在胸腔积液得到有效的控制后, 有效提高了患者的生活质量

5 1656 临床与病理杂志, 2016, 36(10) [9] 已有研究证实, 肺癌的增殖分化浸润与预后均与自身的血管生成具有非常密切的关系而血管内皮生长因子则是一种最早被发现的缺氧诱导的促血管生成因子, 对肿瘤血管生成中具有重要的意义, 血管内皮生长因子与血管内皮细胞受体相结合后, 会增加血管通透性, 激活内皮细胞增殖, 能够促进渗出基质降解的作用, 对细胞凋亡则有抑制的效果, 从而有利于新生肿瘤血管的延长, 会给肿瘤的浸润与转移提供基础的支撑 [10] [11] 有学者通过研究得出, 血管内皮生长因子的水平越高, 则非小细胞肺癌的病情越重低氧诱导因子 1 α 是一种 DNA 结合蛋白, 可以在低氧的环境下介导肿瘤细胞发生适应性的改变 [12] [13] 有研究显示, 在缺氧时, 低氧诱导因子 1 α 能够与血管内皮生长因子的启动子相结合, 从而促进血管内皮生长因子的表达, 增加肿瘤血管的生成在临床上, 对于晚期非小细胞肺癌患者的治疗通常会使用化疗, 而长春瑞滨多西紫衫醇与紫杉醇联合顺铂是临床上最为常规的化疗方案, 但治疗的效果却不尽人意抗血管生成治疗已成为了目前治疗恶性肿瘤侵袭与转移的一个重点研究方向其主要是通过抑制肿瘤新生血管的生成, 从而控制肿瘤的生长 [14] 恩度是一种新型的抗肿瘤药物, 能够在多个靶点作用与肿瘤血管, 从而抑制肿瘤血管生成, 并且能够加速肿瘤细胞的凋亡, 使肿瘤细胞侵蚀的能力降低, 不仅如此, 恩度还能够重建肿瘤组织的血管系统, 对肿瘤增殖具有抑制的作用 [15-16] 从本研究的结果可看出, 患者在化疗时联合恩度进行治疗, 其总缓解率高达 82%, 患者的生活质量也得到了更为显著的改善患者在联合恩度治疗后, 血管内皮生长因子的水平与低氧诱导因子 1 α 的水平均有显著的降低, 与单纯化疗治疗的患者相比较而言, 下降的幅度更为显著其肿瘤标记物 CEA SCC 与 NSE 的水平也得到显著的下降, 可见, 联合恩度治疗的效果相比于单一化疗的治疗效果更为显著本研究对患者治疗期的不良反应做了一定的统计, 发现使用两种治疗方法所发生的不良反应相当综上所述, 恩度联合含铂类化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌胸腔积液急性发作具有显著的临床效果, 能够有效降低血管内皮生长因子低氧诱导因子 1 α 以肿瘤标记物的水平, 并不会增加不良反应的发生参考文献 1. 陈群, 石琴, 谢强, 等. 重组人血管内皮抑素注射液联合单药治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床观察 [ J]. 中国老年学杂志, 2012, 32(5): CHEN Qun, SHI Qin, XIE Qiang, et al. Human recombinant vascular endothelial inhibition injection joint monotherapy in elderly advanced non-small cell lung cancer clinical observation[ J]. Chinese Journal of Gerontology, 2012, 32(5): 张胜利, 张增利, 施敏骅. ERCC1 和 XPD 基因 SNPs 与 NSCLC 含铂类药物化疗敏感相关性分析 [ J]. 中华肿瘤防治杂志, 2013, 20(10): ZHANG Shengli, ZHANG Zengli, SHI Minhua. Relationship of ERCC1 and XPD SNPs with sensitivity to platinum-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer[ J]. Chinese Journal of Cancer Prevention and Treatment, 2013, 20(10): 明华, 孙洁, 孙建国, 等. 30 例晚期非小细胞肺癌胸腔积液 KRAS 基因突变的检测 [ J]. 重庆医学, 2012, 41(11): MING Hua, SUN Jie, SUN Jianguo, et al. Detection of KRAS gene mutations in the pleural effusion of 30 patients with advanced nonsmall cell lung cancer[ J]. Chongqing Medical Journal, 2012, 41(11): Bhatia S, Pereira K, Mohan P, et al. Radiofrequency ablation in primary non-small cell lung cancer: What a radiologist needs to know[ J]. Indian J Radiol Imaging, 2016, 26(1): 王次霞, 王海燕. 三种方案治疗晚期非小细胞肺癌的效价比分析 [ J]. 中国卫生产业, 2013, 10(19): WANG Cixia, WANG Haiyan. Three kinds of solution treatment of advanced non-small cell lung cancer titer than analysis[ J]. China Health Industry, 2013, 10(19): 盛桂凤, 毕延智, 刘永萍, 等. XRCC1 与晚期非小细胞肺癌含铂类药物化疗疗效的关系 [ J]. 江苏医药, 2013, 39(3): SHENG Guifeng, BI Yanzhi, LIU Yongping, et al. Relationship of XRCC1 and efficacy of platinum-based chemotherapy in advanced non-small cell lung cancer[ J]. Jiangsu Medical Journal, 2013, 39(3): Bui N, Woodward B, Johnson A, et al. Novel Treatment Strategies for Brain Metastases in Non-small-cell Lung Cancer[ J]. Curr Treat Options Oncol, 2016, 17(5): 汪力慧. 恩度联合化疗与单纯应用化疗治疗晚期非小细胞肺癌的疗效比较 [ J]. 中国老年学杂志, 2013, 33(6): WANG Lihui. The curative effect of ENDOSTAR combined chemotherapy and chemotherapy alone on the treatment of advanced non-small cell lung cancer[ J]. Chinese Journal of Gerontology, 2013, 33(6):

6 恩度联合含铂类化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌胸腔积液急性发作的临床疗效观察卢宏全, 等张旭东, 董昱, 米坤, 等. 重组人血管内皮抑制素联合 TP 方案治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性的 Meta 分析 [ J]. 武汉大学学报 : 医学版, 2014, 35(A01): ZHANG Xudong, DONG Li, MI Kun, et al. A Meta Analysis of rh- Endostatin Combined with TP Chemotherapy in the Treatment of Advanced Non-Small Cell Lung Cancer[ J]. Medical Journal of Wuhan University, 2014, 35(A01): Park YH, Park BM, et al. Park SY, Spontaneous regression in advanced squamous cell lung carcinoma[ J]. J Thorac Dis, 2016, 8(3): E235-E 利基林. 血管内皮生长因子在非小细胞肺癌中的表达意义 [ J]. 转化医学电子杂志, 2015, 2(4): LI Jilin. Expression and clinical significance of vascular endothelial growth factor in non-small cell lung cancer[ J]. Journal of Translational Medicine Electronic Journal, 2015, 2(4): 刘英平, 彭大为. 化疗联合重组人血管内皮抑制素治疗晚期非小细胞肺癌的临床评估 [ J]. 中国老年学杂志, 2013, 33(7): LIU Yinping, PENG Dawei. Chemotherapy in combination with recombinant human endostatin treatment of advanced non-small cell lung cancer[ J]. Journal of Clinical Evaluation Chinese Journal of Gerontology, 2013, 33(7): He Z, Xia Y, Tang S, et al. Detection of occult tumor cells in regional lymph nodes is associated with poor survival in pn0 non-small cell lung cancer: a meta-analysis[ J]. J Thorac Dis, 2016, 8(3): 田艳, 田中, 吴柯, 等. 恩度联合含铂类化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌的疗效及安全性的 Meta 分析 [ J]. 重庆医科大学学报, 2012, 37(2): TIAN Yan, TIAN Zhong, WU Ke, et al. A Meta analysis of endostar(rhendostain, YH-16) plus chemotherapy containing platinum in the treatment of advanced non-small cell lung cancer. Journal of Chongqing Medical University, 2012, 37(2): 刘少平, 钱文军, 茅卫东. 恩度对晚期非小细胞肺癌患者血清 VEGF 和 bfgf 的影响 [ J]. 郑州大学学报 : 医学版, 2013, 48(1): LIU Shaoping, XIAN Wenjun, MAO Weidong. ENDOSTAR of serum VEGF in patients with advanced non-small cell lung cancer and the effect of bfgf[ J]. Journal of Zhengzhou University: Med Sci, 2013, 48(1): 王岚, 刘畅, 巩传凤. 调强放疗联合紫杉醇及恩度治疗老年局部晚期非小细胞肺癌的临床疗效 [ J]. 中国老年学杂志, 2014, 34(24): WANG Lan, LIU Chang, KONG Chuangfei. Intensity-modulated radiotherapy combined paclitaxel and ENDOSTAR the clinical curative effect of elderly with locally advanced non-small cell lung cancer[ J]. Chinese Journal of Gerontology, 2014, 34(24): 本文引用 : 卢宏全, 黄国定, 潘敏丽, 林影. 恩度联合含铂类化疗方案治疗晚期非小细胞肺癌胸腔积液急性发作的临床疗效观察 [ J]. 临床与病理杂志, 2016, 36(10): doi: / j.issn Cite this article as: LU Hongquan, HUANG Guoding, PAN Minli, LIN Ying. Clinical effect of ENDOSTAR combined with platinumbased chemotherapy on advanced non-small cell lung cancer patients with pleural effusion in acute episode[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2016, 36(10): doi: / j.issn

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戊酸雌二醇片联合宫颈注射利多卡因用于绝经后妇女取环的临床效果评价陆琴芬, 等 371 Keywords groups, no removal difficulties and failure, was statistically s 370 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2015, 35(3) http://www.lcbl.net doi: 10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 View this article at: http://dx.doi.org/10.3978/j.issn.2095-6959.2015.03.009 戊酸雌二醇片联