D-Dimer 与胰腺癌 Ⅳ 期患者生存期及预后的相关性研究王婧, 等 569 Keywords OS of patients with normal D-Dimer level was 9.82 months (95% CI, 8.42~11.26 months), with abnormal w

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1 568 临床与病理杂志 J Clin Pathol Res 2016, 36(5) doi: /j.issn View this article at: D-Dimer 与胰腺癌 Ⅳ 期患者生存期及预后的相关性研究 王婧, 赵磊, 车娟娟, 李卉惠, 吴军, 庞歆桥, 马妮娜 ( 首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科, 北京 ) [ 摘要 ] 目的 : 探讨 Ⅳ 期胰腺癌患者血浆中 D- 二聚体 (D-Dimer) 水平与患者预后的相关性 方法 : 本研究回顾性分析了 2001 年 1 月至 2015 年 12 月在首都医科大学附属北京友谊医院治疗的胰腺癌住院患者 90 例, 分析其入院时血浆 D-Dimer 纤维蛋白原(fibrinogen,Fbg) 含量与临床特征及总生存时间的关系 结果 :Ⅳ 期胰腺癌患者中 D-Dimer 水平升高 Fbg 含量降低者生存期相对较短, 体能状态评分相对较差 ECOG 3 分患者 D-Dimer[(5.40±3.19) mg/l] 显著高于 ECOG 2 分患者 [(2.42±2.33)mg/L] (P<0.01) D-Dimer 水平正常者 OS 为 9.82 个月 (95% CI,8.42~11.26 个月 ),D-Dimer 水平异常者 OS 为 3.76 个月 (95% CI,3.11~4.40 个月 ), 二者差异有统计学意义 (P<0.05) D-Dimer 水平为胰腺癌患者预后独立危险因素 结论 :D-Dimer 可作为 Ⅳ 期胰腺癌患者预后判断的实验室指标, 其异常升高提示患者预后较差 [ 关键词 ] D- 二聚体 ; 胰腺癌 ; 预后 Correlation analysis of plasma D-Dimer level with survival and prognosis in stage Ⅳ pancreatic cancer patients WANG Jing, ZHAO Lei, CHE Juanjuan, LI Huihui, WU Jun, PANG Xinqiao, MA Nina (Department of Oncology, Beijing Friendship Hospital, Capital Medical University, Beijing , China) Abstract Objective: To examine the association of plasma D-Dimer levels and the prognosis of stage Ⅳ pancreatic cancer patients. Methods: Retrospectively analysed 90 stage Ⅳ pancreatic cancer patients hospitalized in Beijing Friendship Hospital Affiliated Capital Medical University from January 2001 to December 2015, the correlation between plasma D-Dimer levels, the content of Fbg with clinical features and overall survival were analysed. Results: In stage Ⅳ pancreatic cancer patients D-Dimer levels increased, Fbg levels decreased, relatively the survival period was short and patients had poor physical status; D-Dimer in patients with ECOG 3 [(5.40±3.19) mg/l] was significantly higher than those with ECOG 2 [(2.42±2.33) mg/l] (P<0.01). The 收稿日期 (Date of reception): 通信作者 (Corresponding author): 马妮娜, manina1970@sina.com 基金项目 (Foundation item): 北京市医院管理局 青苗 计划专项经费资助 (QML ); 北京市中医药科技发展资金项目资助 (QN ); 首都卫生发展科研专项基金资助 ( ); 首都医科大学基础 - 临床合作课题资助项目 (14JL31); 首都医科大学附属北京友谊医院院启动基金资助 (yyqdkt ) This work was supported by the Administration of Hospitals Youth Programme (QML ) (to WANG Jing), the traditional Chinese medicine science and technology development fund project of Beijing (QN ) (to WANG Jing), the capital health research and development of special ( ) (to WANG Jing), the Capital University of Medical Sciences Foundation - Clinical Cooperation Projects Funded Projects (14JL31) (to MA Nina), and the Research Foundation of Beijing Friendship Hospital (yyqdkt ) (to WANG Jing), P. R. China.

2 D-Dimer 与胰腺癌 Ⅳ 期患者生存期及预后的相关性研究王婧, 等 569 Keywords OS of patients with normal D-Dimer level was 9.82 months (95% CI, 8.42~11.26 months), with abnormal was 3.76 months (95% CI, 3.11~4.40 months) (P<0.05). Multivariate analysis revealed that D-Dimer was a significant independent factor for OS in stage Ⅳ pancreatic cancer. Conclusion: D-Dimer could be the laboratory indexes of judging the prognosis of patients with stage Ⅳ pancreatic cancer, which abnormally elevated prompted patients with poor prognosis. D-Dimer; pancreatic cancer; prognosis D- 二聚体 (D-Dimer) 是纤维蛋白单体经活化 因子 XIII 交联后, 再经纤溶酶水解所产生的一种 特异性降解产物 D-Dimer 来源于纤溶酶溶解的交 联纤维蛋白凝块 D-Dimer 主要反映纤维蛋白溶解 功能, 其增高常见于继发性纤维蛋白溶解功能亢 进, 如心肌梗死 脑梗死 肺栓塞 静脉血栓形 成 手术 肿瘤 弥漫性血管内凝血 感染及组 织坏死等均可导致 D-Dimer 升高 恶性肿瘤患者大 多存在高凝状态, 合并凝血功能紊乱 目前已有 研究证实 D-Dimer 升高与肺癌 [1] [2] 卵巢癌关系密 切, 与肿瘤局部浸润和转移有促进作用 但目前 尚未见与胰腺癌 Ⅳ 期患者预后的相关性研究 本 研究拟深入探讨 D-Dimer 在胰腺癌 Ⅳ 期患者血浆中 含量与其预后之间的关系, 为临床治疗提供理论 依据 1 资料与方法 1.1 入选标准及排除标准 入选标准 : 患者均为确诊胰腺癌患者, 经活 检取得病理组织学诊断腺癌, 无手术指征, 疾病分 期为 Ⅳ 期 排除标准 : 有活动性出血或新发血栓性 疾病 正在服用抗凝药物有出血倾向病史者 ; 活动 性感染者 ; 主要脏器外科手术后未满 6 周 ; 有心脑 血管疾病尚未稳定者 ; 不能取得知情同意书者 1.2 研究对象 本研究系回顾性研究, 通过医院伦理委员 会批准 研究入选的所有病例均为 2001 年 1 月至 2015 年 12 月在首都医科大学附属北京友谊医院治 疗的胰腺癌住院患者, 均按照体能状态评分接受 正规化疗或最佳支持治疗, 经随访能够明确确切 死亡时间患者 1.3 研究分组 由于胰腺癌 Ⅳ 期患者的中位生存期为 6 个月, 因此我们将纳入的患者按照生存时间分为 A B 组, A 组生存时间 <6 个月,B 组生存时间 6 个月 1.4 标本采集及检测 所有入选对象空腹抽取静脉血 2 ml, 室温 静置 1 h, 取上清, 采用 sysmex CS-S100 仪器进 行弥漫性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation, DIC) 检测, 测定纤维蛋白原 (fibrinogen,fbg) D-Dimer 水平 Fbg 正常值为 1.70~4.00 g/l D-Dimer 正常值为 0~1.50 mg/l 1.5 统计学处理 对入组患者相关调查数据进行汇总, 采用 SPSS 19.0 软件进行统计学处理, 通过两独立样本 t 检验进行统计学处理 各测定值结果以均数 ± 标 准差表示, 单因素分析采用卡方检验, 多因素分 析应用 Logistic 多元回归法,Kaplan-Meier 法评估各 组生存率并绘制生存曲线 P <0.05 认为有统计学 意义 2 结果 2.1 一般情况 本项研究共纳入患者 90 例, 其中男性 48 例, 女 性 42 例, 年龄范围 42~81 岁, 平均年龄 (62.51±9.85) 岁 胰腺癌患者全部由病理学确诊, 均为胰腺腺癌 患者, 疾病分期为 Ⅳ 期, 具体临床资料见表 1 A 组共 56 例患者, 在 6 个月内死亡, 平均年龄为 (63.25±10.74) 岁 34 例患者生存期 6 个月, 平均 年龄为 (61.29±8.16) 岁, 两组之间年龄无统计学差 异 (P>0.05) A 组患者生存时间为 (3.8±1.9) 个月, B 组患者生存时间为 (11.2±2.4) 个月, 二者之间有统 计学差异 (P<0.05) ECOG 2 分患者均接受吉西他 滨化学治疗,ECOG>3 分患者未行化疗, 仅给予最 佳支持治疗 2.2 D-Dimer 水平 通过检测 D-Dimer 水平, 发现 A 组患者的 D-Dimer 水平为 (5.42±3.0) mg/l,d-dimer 水平正常 者 8 例, 占 14.3%,D-Dimer 水平升高者为 48 例, 占 85.7% B 组患者的 D-Dimer 水平为 (1.27±0.69) mg/l,

3 570 临床与病理杂志, 2016, 36(5) 表 1 胰腺癌患者临床资料 Table 1 Clinical data of pancreatic cancer patients 项目 总例数 百分比 /% 原发位置胰头 胰体 胰尾 病理导管腺癌 肿瘤分化程度高分化 中分化 低分化 转移部位肝脏 肺部 骨骼 腹水 临床表现黄疸 上腹部疼痛 腰背部疼痛 食欲减退 体重减轻 脂肪泻 发热 合并症糖耐量异常 糖尿病 高血压 冠心病 D-Dimer 水平正常者 28 例, 占 82.35%,D-Dimer 水平升高者为 6 例, 占 17.65% A 组患者 D-Dimer 水平显著高于 B 组, 二者差异有统计学意义 (P<0.05) 见图 Fbg 水平通过检测 Fbg 水平, 发现 A 组患者的 Fbg 水平为 (2.35±0.99) mg/l,fbg 水平正常者 7 例, 占 12.5%, Fbg 水平升高者为 49 例, 占 87.5% B 组患者的 Fbg 水平为 (1.83±0.87) mg/l,fbg 水平正常者 28 例, 占 82.35%,Fbg 水平升高者为 6 例, 占 17.65% A 组患者 Fbg 水平显著高于 B 组, 二者差异有统计学意义 (P<0.05) 见图 不同体能状态评分与 D-Dimer Fbg 水平比较通过评价患者入院时 ECOG 评分, 并比较 D-Dimer Fbg 水平后发现, 不同 ECOG 评分组 D-Dimer Fbg 水平比较差异存在统计学差异 ( P <0.05), ECOG 3 分患者 D-Dimer 显著高于 ECOG 2 分患者 Fbg 亦有类似差别 ECOG 3 分患者 Fbg 为 (1.75±0.79) mg/l,ecog 2 分患者 Fbg 为 (2.52±0.99) mg/l, 二者差异有统计学意义 (P<0.01) ECOG 3 分患者 D-Dimer(5.40±3.19) mg/l 显著高于 ECOG 2 分患者 (2.42±2.33) mg/l ( P<0.01) 这与生存时间比较的水平差异基本一致 见表 Ⅳ 期胰腺癌患者的 OS 生存曲线通过 Kaplan-Meier 生存曲线分析得出, * * Fbg 3.00 D-Dimer OS <6 m Group OS 6 m 0.00 OS <6 m Group OS 6 m 图 1 不同生存期患者 D-Dimer Fbg 水平比较 Figure 1 D-Dimer, Fbg level of patients with different survival *P<0.05

4 D-Dimer 与胰腺癌 Ⅳ 期患者生存期及预后的相关性研究王婧, 等 571 表 2 不同 ECOG 的 Ⅳ 期胰腺癌患者 D-Dimer Fbg 水平比较 Table2 Comparison of D-Dimer and Fbg levels in stage Ⅳ pancreatic cancer patients with different ECOG 组别 例数 D-Dimer/mg L 1 Fbg/mg L 1 ECOG 3 分 ±3.19** 1.75±0.79** ECOG 2 分 ± ±0.99 t 值 P 值 <0.01 <0.01 **P<0.01 累积生存函数 OS 图 2 Ⅳ 期胰腺癌患者的 Kaplan-Meier 生存曲线 Figure 2 Kaplan-Meier curve in stage Ⅳ pancreatic cancer patients 生存函数 D-Dimer normal D-Dimer positive P<0.05 D-Dimer 正常范围患者的总生存期明显优于 D-Dimer 水平异常者 D-Dimer 水平正常者 OS 为 9.82 个月 (95% CI,8.42~11.26 个月 ),D-Dimer 水平异常者 OS 为 3.76 个月 (95% CI,3.11~4.40 个月 ), 二者差异有统计学意义 (P<0.05) 见图 血浆高 D-Dimer 水平与 Ⅳ 期胰腺癌患者的预后关系本研究进一步对 Ⅳ 期患者的年龄 性别 体重指数 ECOG 评分 D-Dimer 水平进行多因素分析, 结果显示, 体重指数 ECOG 评分 D-Dimer 水平为胰腺癌患者预后独立危险因素, 消瘦 体能状况差 D-Dimer 水平升高者预后差, 差异有统计学意义 见表 3 表 3 多因素 COX 回归分析 Ⅳ 期胰腺癌患者预后的影响因素 Table 3 Multiple factors analysis on influence factor of prognosis in stage Ⅳ pancreatic cancer patients 因素 OR 95% CI P 值 年龄 / 岁 <65 1 性别 女 男 1 ECOG 评分 0.031* 3~ ~2 1 体重指数 0.027* < D-Dimer 水平 0.038* D-Dimer 异常 D-Dimer 正常 1 *P<0.05, 差异有统计学意义 *P<0.05 with significant difference.

5 572 临床与病理杂志, 2016, 36(5) 3 讨论 胰腺癌是恶性度最高的肿瘤之一, 其发病率 在全球范围内呈上升趋势 胰腺癌的早期诊断困 难,90% 患者发现时已经是晚期, 失去了最佳治 疗时期 胰腺癌病程短, 进展快, 病死率高, 中 位生存时间仅为 4~6 个月 对于胰腺癌患者预后的 判断, 目前已引起研究者的重视 血清 CA19-9 CEA 水平与胰腺癌预后有相关性 [3-4] 此外, 其他 提示预后的血液学指标也在探索过程中 根据临床观察, 胰腺癌患者与其他实体肿瘤 类似, 存在不同程度的凝血功能紊乱, 存在高凝 状态 因此本研究对胰腺癌患者的血浆 D-Dimer 水平与预后相关性进行了研究 D-Dimer 作为纤维 蛋白溶解的产物, 其异常升高通常预示着患者发 生凝血功能紊乱, 乳腺癌 结直肠癌 卵巢癌患 者中已有报道 D-Dimer 异常升高提示较高的血栓风 险 较差的预后以及较高的病死率 与常用的肿 瘤标志物相比,D-Dimer 在肿瘤的发展进程中具有 类似甚至于更好的预测能力, 因此, 在恶性肿瘤 的诊疗中需要重新评价其地位和作用 [5] 恶性肿瘤患者大多存在凝血功能紊乱, 静 脉血栓高发 分析其机制主要与以下几个因素 有关 :1) 在恶性肿瘤的发生 发展过程中, 血液 中的各种成分发生不同程度的变化, 释放大量组 织因子, 从而激活凝血系统 ;2) 血液中产生的促 凝物质可为恶性肿瘤细胞的浸润 转移提供外环 境, 并使其逃避免疫系统的监控及攻击 目前已 [6] 有大量临床和基础研究证实恶性肿瘤患者多伴 有高凝状态, 且高凝状态与肿瘤发生 发展 转 [7] 移 复发及预后密切相关 Liu 等对食管癌患者 进行临床研究时发现, 血浆 D-Dimer 和白蛋白水平 [8] 可以预测经胸食管切除术后患者的预后 Liu 等 亦发现血浆 D-Dimer 升高可作为卵巢癌患者化疗耐 药的预测因子, 并且预示患者预后较差 因此, 临床上需要密切监测恶性肿瘤患者的凝血指标 D-Dimer Fbg 是临床上监测凝血和纤溶系统 的常用指标 Fbg 是血浆中含量最高的凝血因子, 在血栓形成过程中起着重要作用 血浆中高水平 的纤维蛋白原不但可以通过增加全血或血浆黏滞 度而使血液容易发生凝固, 使血小板的聚积性增 强, 从而导致动脉血栓形成 在本项研究中,Fbg 的变化趋势与 D-Dimer 具有一致性 但是在临床实 际应用时, 在 DIC 初期大量的纤维蛋白原被纤溶 酶降解, 可出现 Fbg 的降低, 待纤溶系统稳定后, 肝脏代偿新合成了 Fbg,Fbg 可出现上升趋势 而 D-Dimer 是交联纤维蛋白降解的特有产物, 因此 D-Dimer 的临床意义大于 Fbg D-Dimer 是纤维蛋白单体经活化因子 XIII 交联后, 再经纤维溶解酶水解所产生的一种特异性降解产物, 是一个特异性的纤溶过程标记物, 其来源为纤溶酶溶解的交联纤维蛋白凝块 大量的临床实践证明, 作为继发性纤溶亢进的标志性物质,D- 二聚体在 DIC 的诊断和病程监测上具有良好的应用价值 弥漫性血管内凝血 (disseminated intravascular coagulation,dic) 是一种复杂的病理生理过程, 其主要特征是体内凝血和抗凝机制失衡导致弥漫性小血管内血栓形成和继发性纤溶亢进 在 DIC 形成早期即有 D-Dimer 升高, 比 Fbg 更灵敏 随疾病进程的发展,D-Dimer 可出现持续性升高 因此,D- 二聚体可作为 DIC 早期诊断和监测疾病发展过程的重要指标 由于 Ⅳ 期胰腺癌患者的中位生存期为 6 个月, 因此本研究以生存期 <6 月和生存期 6 个月分为两组进行研究, 发现生存期 <6 月患者的 D-Dimer 水平为 (5.42±3.0) mg/l, 生存期 6 个月患者的 D-Dimer 水平为 (1.27±0.69) mg/l, 生存期 <6 月患者 D-Dimer 水平显著高于生存期 6 个月, 二者差异有统计学意义 同时, 我们对于 ECOG 评分与 D-Dimer 的关系也进行了研究, 结果发现,ECOG 评分低者 D-Dimer 水平相应较低, 提示肿瘤患者的状态较好 为了直观观察 D-Dimer 与生存期的关系, 我们通过 Kaplan-Meier 生存曲线分析得出, D-Dimer 正常范围患者的总生存期 (9.82 个月 ) 明显优于 D-Dimer 水平异常者 (3.76 个月 ) 在多因素回归模型中发现,D-Dimer 异常是 Ⅳ 期胰腺癌患者预后的独立危险因素,D-Dimer 水平升高患者的生存期显著低于 D-Dimer 正常者 临床上应重视胰腺癌患者的 D-Dimer 水平以及患者的凝血功能状态, 及时给予预防和纠正, 从而减少血栓发生率, 改善患者预后 参考文献 1. Wang Y, Wang Z. Predictive value of plasma D-dimer levels in patients with advanced non-small-cell lung cancer[ J]. Onco Targets Ther, 2015, 8: Sakurai M, Satoh T, Matsumoto K, et al. High pretreatment plasma d-dimer levels are associated with poor prognosis in patients with ovarian cancer independently of venous thromboembolism and tumor extension[ J]. Int J Gynecol Cancer, 2015, 25(4):

6 D-Dimer 与胰腺癌 Ⅳ 期患者生存期及预后的相关性研究王婧, 等 王婧, 李卉惠, 车娟娟, 等. 胃肠道肿瘤标志物在胰腺癌中的诊断价值 [ J]. 临床和实验医学杂志, 2014, 13(13): WANG Jing, LI Huihui, CHE Juanjuan, et al. Study on diagnostic significance of gastrointestinal tumor markers in patients with pancreatic cancer[ J]. Journal of Clinical and Experimental Medicine, 2014, 13(13): 吴蕾, 黄珮珺, 王芳, 等. 血清 CA19-9 CEA 水平与胰腺癌预后的关系 [ J]. 临床与病理杂志, 2015, 35(3): WU Lei, HUANG Peijun, WANG Fang, et al. Relationship between serum CA19-9, CEA levels and prognosis for patients with pancreatic cancer[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2015, 35(3): Nagy Z, Horváth O, Kádas J, et al. D-dimer as a potential prognostic marker[ J]. Pathol Oncol Res, 2012, 18(3): 郑秋青, 毛伟敏, 谢发君. 血浆 D- 二聚体水平与晚期非小细胞 肺癌患者临床预后相关性研究 [ J]. 分子诊断与治疗杂志, 2014, 6(6): ZHENG Qiuqing, MAO Weimin, XIE Fajun. Correlation analysis of plasma D-dimer level with clinical prognosis in advanced non-small cell lung cancer patients[ J]. Journal of Molecular Diagnostics and Therapy, 2014, 6(6): Liu DQ, Li FF, Jia WH. Cumulative scores based on plasma D-dimer and serum albumin levels predict survival in esophageal squamous cell carcinoma patients treated with transthoracic esophagectomy[ J]. Chin J Cancer, 2016, 35(1): Liu P, Wang Y, Tong L, et al. Elevated preoperative plasma D-dimer level is a useful predictor of chemoresistance and poor disease outcome for serous ovarian cancer patients[ J]. Cancer Chemother Pharmacol, 2015, 76(6): 本文引用 : 王婧, 赵磊, 车娟娟, 李卉惠, 吴军, 庞歆桥, 马妮娜. D-Dimer 与胰腺癌 Ⅳ 期患者生存期及预后的相关性研究 [ J]. 临床与病理杂志, 2016, 36(5): doi: / j.issn Cite this article as: WANG Jing, ZHAO Lei, CHE Juanjuan, LI Huihui, WU Jun, PANG Xinqiao, MA Nina. Correlation analysis of plasma D-Dimer level with survival and prognosis in stage Ⅳ pancreatic cancer patients[ J]. Journal of Clinical and Pathological Research, 2016, 36(5): doi: /j.issn

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