2004年8月12日(未注册)

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坚如马
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1 核准日期 : 2007 年 03 月 06 日修改日期 : 2010 年 10 月 01 日 ;2012 年 10 月 01 日 ;2013 年 2 月 27 日 ;2013 年 11 月 07 日 ;2015 年 02 月 09 日 ;2015 年 06 月 15 日 ;2015 年 12 月 01 日氟康唑胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 氟康唑胶囊商品名称 : 大扶康 (Diflucan ) 英文名称 :Fluconazole Capsules 汉语拼音 :Fukangzuo Jiaonang 成份本品主要成份为氟康唑, 其化学名称为 :α-(2,4- 二氟苯基 )-α-(1h-1,2,4- 三唑 -1- 基甲基 )-1H-1,2,4- 三唑 -1- 基乙醇化学结构式为 : N N OH CH 2 C CH 2 N N N F N F 分子式 :C 13 H 12 F 2 N 6 O 分子量 : 性状本品为胶囊剂, 内容物为白色或类白色粉末适应症本品适用于以下真菌病 : 1. 全身性念珠菌病 : 包括念珠菌血症播散性念珠菌病及其他形式的侵入性念珠菌感染, 如腹膜心内膜肺及泌尿道感染也可用于恶性肿瘤重症监护患者接受放疗化疗或免疫抑制剂治疗或受到其它易致念珠菌感染的因素作用的患者第 1 页, 共 16 页

2 2. 隐球菌病 : 包括隐球菌脑膜炎及其他部位 ( 如肺皮肤 ) 的隐球菌感染可用于免疫功能正常患者艾滋病患者及器官移植或其他原因引起免疫功能抑制的患者艾滋病患者可服用本品用来维持治疗, 以预防隐球菌病的复发 3. 粘膜念珠菌病 : 包括口咽部食道非侵入性支气管等粘膜念珠菌病肺部念珠菌感染, 念珠菌尿症皮肤粘膜和慢性萎缩性口腔念珠菌病可用于免疫功能正常或免疫功能受损患者 4. 急性或复发性阴道念珠菌病 5. 对接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的白血病患者及其他恶性肿瘤患者, 可用本品进行预防治疗 6. 皮肤真菌病 : 包括体癣手癣足癣花斑癣头癣指趾甲癣等皮肤真菌感染 7. 皮肤着色真菌病规格 (1) 50mg; (2) 0.15g 用法用量本品的血浆消除半衰期长, 因而治疗阴道念珠菌病时仅需单剂量一次给药 ; 治疗其他真菌感染时, 每日亦只需给药一次, 而给药时间应持续至临床症状和体征消失或实验室检查提示真菌感染已消失用药时间不足可能导致感染的复发艾滋病隐球菌脑膜炎或复发性口咽部念珠菌病患者通常需要维持治疗以预防复发成人用药 : 1. 念珠菌血症播散性念珠菌病及其他侵入性念珠菌感染 : 常用剂量为第 1 日 400mg, 以后每日 200mg 根据临床反应, 可将日剂量增至 400mg 疗程亦视临床反应而定 2. 隐球菌脑膜炎及其他部位隐球菌感染, 常用剂量为第 1 日 400mg, 以后每日 200 至 400mg 疗程视服药后临床及真菌学反应而定, 但对隐球菌脑膜炎而言, 治疗期一般为脑脊液菌检转阴后, 再持续 6~8 周为预防艾滋病患者的隐球菌脑膜炎复发, 在患者完成一个疗程的基本治疗后, 可继续给予本品作维持治疗, 日剂量为 200mg, 持续 10~12 周 3. 口咽部念珠菌病 : 常用剂量为每日 50mg 一次, 连续 7~14 天免疫功能严重受损者, 可根据需要延长疗程对与牙托有关的萎缩性口腔念珠菌病, 常用剂量为每日 50mg 一次, 连续 14 天, 同时在牙托部位给予局部抗感染治疗其他粘膜念珠菌感染 : 如食道炎非侵入性支气管感染肺部感染念珠菌尿症慢性粘膜皮肤念珠菌病等, 常用剂量为每日 50mg 一次, 连续 14~30 天对上述粘膜念珠菌感染中异常难治的病例, 剂量可增至每日 100mg 一次第 2 页, 共 16 页

3 4. 阴道念珠菌病 :150mg 一次单剂量口服 5. 为预防恶性肿瘤患者发生真菌感染, 在患者接受化疗或放疗时, 可每日一次口服本品 50mg 6. 皮肤真菌病 : 对手癣足癣体癣股癣头癣和皮肤念珠菌感染, 推荐剂量为每周 150mg 一次或每日 50mg 一次, 疗程一般为 2~4 周 ; 但足癣的疗程可延长至 6 周 ; 对花斑癣, 推荐剂量为每日 50mg 一次, 疗程为 2~4 周, 头癣疗程为 6~8 周 7. 指趾甲癣 : 每周 150mg 一次, 疗程 2~4 个月, 视病情可适当延长疗程 8. 着色真菌病 : 每日 400 至 600mg, 疗程 4~6 个月, 视病情可适当延长疗程有研究资料报告, 每日最高剂量可增至 800mg 老年人 : 无肾功能损伤者, 可采用成人的正常剂量肾功能损伤者 ( 肌酐清除率 <50 ml/min), 应根据受损程度相应调整给药方案, 详细方法见下肾功能受损患者用药 : 本品大部分以原形由尿排出, 因此, 只需给药一次的治疗不需调节剂量 ; 若需多次给药时, 应给予常规剂量, 此后则按肌酐清除率来调整给药时间间隔或每日剂量, 详细方法如下 : 肌酐清除率 (ml/min) 给药时间间隔 / 每日剂量 >50 24 小时 ( 常规剂量 ) 50 ( 未透析 ) 48 小时或常规剂量的一半定期透析患者每次透析后应用 100% 的推荐剂量定期透析患者每次透析后应用 100% 的推荐剂量 ; 在非透析日, 应根据患者肌酐清除率相应减少应用剂量儿科用药 : 国外最近研究资料报导, 通过对 70 名肿瘤化疗骨髓移植免疫缺陷患儿及 12 名早产儿低体重新生儿的药代动力学研究表明, 本品在 16 岁以下少年儿童体内的血浆半衰期与成人不同, 分别是 :1 日龄为 73.7h; 周龄为 53.2h;2 周龄为 46.6h;3 月龄至 2 岁为 21.7h; 2 岁至 12 岁为 20.9h;12 岁至 16 岁为 23.5h 其他药代动力学参数( 如生物利用度表观分布容积等 ) 与成人相似, 故对不同年龄儿童推荐剂量如下 : >4 周的患儿 : 粘膜真菌感染 : 3mg/kg 体重 / 日, 每日给药一次, 深部系统真菌感染 : 6mg/kg 体重 / 日, 每日给药一次 ; 第 3 页, 共 16 页

4 严重威胁生命的感染 : 12mg/kg 体重 / 日, 每日给药一次 2-4 周的患儿 : kg 体重剂量同上, 每 2 天给药一次 <2 周的患儿 : kg 体重剂量同上, 每 3 天给药一次不良反应报告了在临床试验期间及产品上市后的报告中所收集到的所有不良事件这些事件中, 许多是由给药之外的因素引起的, 比如潜在疾病因为在很多情况下, 给所有事件确定特定的因果关系是不可能的, 所以即使尚未确定事件是由氟康唑引起的, 而且其中很多也不是不良反应, 仍然报告了所有的事件氟康唑通常耐受良好在临床试验过程中观察到的并与氟康唑相关的最常见的不良反应为 : 神经系统异常 : 头痛皮肤和皮下组织异常 : 皮疹胃肠道异常 : 腹痛腹泻胃肠胀气恶心呕吐肝胆系统异常 : 肝毒性, 包括罕见的致死性肝毒性病例, 碱性磷酸酶 (ALP) 升高, 胆红素升高丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 及谷氨酸氨基转移酶 (AST) 升高某些患者, 尤其是那些有严重基础病的患者, 如艾滋病和癌症患者, 在接受氟康唑和其它对照药治疗时观察到肾功能和血液学检查结果的改变及肝功能异常 ( 参见注意事项 ), 但尚不明确该结果的临床意义及与治疗药物的关系接受单剂量治疗念珠菌性阴道炎的患者 : 在美国进行的对照性临床研究中,448 名念珠菌性阴道炎患者接受氟康唑 (150mg 单剂量 ) 治疗可能与氟康唑相关的不良反应总体发生率为 26% 在接受活性对照药物治疗的 442 名患者中为 16% 接受氟康唑 150mg 单剂量治疗阴道炎的患者中最常见的治疗相关不良事件为头痛 (13%) 恶心(7%) 及腹痛 (6%) 其他发生率为 1% 或更高的不良反应包括腹泻 (3%) 消化不良(1%) 头晕(1%) 以及味觉倒错 (1%) 报告的不良反应大多数为轻到中度接受多剂量治疗其他感染的患者 : 为期 7 天或以上的临床试验中有超过 4000 名患者接受氟康唑治疗, 其中 16% 出现不良事件其中 1.5% 患者由于临床不良事件停止治疗, 而 1.3% 患者因实验室检查异常停止治疗临床不良事件在 HIV 感染患者 (21%) 中比非 HIV 感染患者 (13%) 中常见 ; 然而 HIV 感染与非 HIV 感染患者中不良事件的类型相似两组患者中因临床不良事件停药的患者比例接近 (1.5%) 下列治疗相关临床不良事件在 4048 名接受 7 天或以上氟康唑治疗患者中的发生率不少第 4 页, 共 16 页

5 于 1%: 恶心 3.7% 头痛 1.9% 皮疹 1.8% 呕吐 1.7% 腹痛 1.7% 腹泻 1.5% 肝胆不良反应 : 临床试验及上市后临床报告中罕见氟康唑治疗期间的严重肝不良反应包括轻度一过性转氨酶升高临床肝炎胆汁淤积以及爆发性肝功能衰竭, 含致死病例致死性肝不良反应病例主要发生在伴严重基础疾病的患者 ( 主要是艾滋病和恶性肿瘤 ) 中, 且往往发生于接受多药联合治疗的患者包括肝炎和黄疸在内的一过性肝不良反应见于无其他风险因素的患者停用氟康唑后以上病例的肝功能均恢复至基线水平两项评价氟康唑抑制隐球菌性脑膜炎复发疗效的比较性研究中观察到 AST 中位值有统计学意义的升高 : 一项研究中 AST 从基线的 30IU/L 升至 41IU/L, 另一项研究由 34IU/L 升至 66IU/L 临床试验中氟康唑治疗患者血清转氨酶升高超过正常上限 8 倍的总比率约为 1% 上述升高发生于患严重基础性疾病 ( 主要是艾滋病和恶性肿瘤 ) 的患者, 此类患者大多数同时接受多种药物治疗, 其中包括许多肝毒性药物同时接受一种或多种以下药物与氟康唑联合治疗的患者, 血清转氨酶异常升高的发生率较高 : 利福平苯妥英异烟肼丙戊酸或口服磺酰脲类降糖药另外, 本品上市后发生了下列不良事件 : 神经系统异常 : 头晕痫性发作感觉异常味觉倒错震颤精神异常 : 失眠嗜睡耳蜗异常 : 眩晕心脏异常 : QT 间期延长, 尖端扭转型室性心动过速 ( 见注意事项 ) 皮肤和皮下组织异常 : 脱发剥脱性皮肤病, 包括 Stevens-Johnson 综合征及中毒性表皮溶解性坏死瘙痒荨麻疹出汗增加药疹急性泛发性发疹性脓疱病面部水肿胃肠道异常 : 消化不良呕吐胃肠胀气口干造血和淋巴系统异常 : 白细胞减少, 包括中性粒细胞减少和粒细胞缺乏症 ; 血小板减少症免疫系统异常 : 过敏反应 ( 包括血管性水肿面部水肿瘙痒风疹 ) 肝胆系统异常 : 肝功能衰竭肝炎肝细胞坏死黄疸胆汁淤积胆红素升高肝炎与肝细胞损害代谢 / 营养异常 : 高胆固醇血症高甘油三酯血症低钾血症骨骼肌结缔组织与骨骼系统异常 : 肌痛全身疾病及给药部位异常 : 疲劳不适乏力发热儿童不良反应 : 儿科患者临床试验记录的不良事件与实验室检查异常的类型及发生率与成年患者大致相同在美国和欧洲进行的 II/III 期临床试验中共有 577 名年龄在 1 天 ~17 岁的儿科患者接受氟康唑 ( 最高剂量达 15mg/kg/ 天, 用药时间最长达 1616 天 ) 治疗 13% 患者出现治疗相关的不良事件最常见不良事件为呕吐 (5%) 腹痛 (3%) 恶心 (2%) 以及腹泻 (2%) 第 5 页, 共 16 页

6 其中 2.3% 患者因临床不良事件停止治疗,1.4% 患者因实验室检查异常停止治疗大多数治疗相关的实验室异常为转氨酶或碱性磷酸酶升高儿童患者 II/III 期临床试验中不良反应的发生率 (%) 氟康唑 (N=577) 对照药物 (N=451) 不良反应呕吐腹痛恶心腹泻禁忌对氟康唑及其无活性成份, 或其它唑类药物过敏的患者禁用尚无氟康唑与其他唑类抗真菌药物交叉过敏反应相关信息对其他唑类过敏的患者应谨慎使用氟康唑根据多剂量药物相互作用研究结果, 多剂量接受氟康唑每日 400mg 或更高剂量治疗的患者禁止同时服用特非那定 ( 参见药物相互作用 ) 接受氟康唑治疗的患者禁止同时服用延长 QT 间期和经过 CYP3A4 酶代谢的药物, 如西沙必利阿斯咪唑匹莫齐特红霉素奎尼丁 ( 参见注意事项及药物相互作用 ) 注意事项肝功能不全患者应慎用氟康唑偶有患者在使用氟康唑后出现严重肝毒性, 包括致死性肝毒性, 主要发生在有严重基础疾病或情况者尚未观察到患者使用氟康唑后出现的肝毒性与其每日用药量疗程性别和年龄有关停用氟康唑后, 其肝毒性通常但不总是可逆的氟康唑使用过程中肝功能异常的患者, 应密切监查患者有无更严重肝损害发生如患者的临床症状和体征提示出现了与使用氟康唑可能有关的肝损害, 应停用氟康唑氟康唑治疗过程中, 偶有患者出现剥脱性皮肤反应, 如 Stevens-Johnson 综合征及中毒性表皮坏死溶解等患有严重基础疾病的患者曾报告过死亡病例艾滋病患者更易对多种药物发生严重的皮肤反应如在浅部真菌感染患者服用氟康唑后出现可能与氟康唑有关的皮疹, 应停药如侵入性 / 系统性真菌感染患者出现了皮疹, 应对其严密监查, 一旦出现大泡性损害或多形性红斑, 应立即停用氟康唑服用氟康唑 ( 每日剂量 <400mg) 的患者同时应用特非那定时应予以严密监查 ( 参见禁忌和药物相互作用 ) 与其它唑类抗真菌药相仿, 偶有患者服用氟康唑后发生过敏的报道第 6 页, 共 16 页

7 尚未在妊娠妇女中进行过对照充分且良好的研究现有人体数据显示母体接受 150mg 单剂量后, 先天性异常的风险没有增加某些唑类抗真菌药包括氟康唑, 与心电图中 QT 间期延长有关对使用氟康唑的患者进行上市后安全性监测发现, 极少数病例报道有 QT 间期延长和尖端扭转型室性心动过速这些报道包括伴有多种复杂的危险因素 ( 如 : 器质性心脏病电解质紊乱及可能导致上述情况的合并用药 ) 的危重病例已有潜在引起心律失常病情的患者, 应慎用氟康唑氟康唑与红霉素同时应用可能增加心脏毒性 (QT 间期延长, 尖端扭转型室性心动过速 ) 以及因此发生的心源性猝死的风险应避免两者联合用药肾功能不全患者应慎用氟康唑氟康唑为 CYP2C9 和 CYP2C19 的强效抑制剂和 CYP3A4 的中效抑制剂使用氟康唑治疗的患者, 如同时使用经 CYP2C9 CYP2C19 及 CYP3A4 代谢且治疗窗较窄的药物时需密切监测 ( 参见药物相互作用 ) 氟康唑胶囊含有乳糖, 因此不能对有半乳糖不耐症乳糖酶缺乏症葡葡糖 - 半乳糖吸收不良的罕见遗传性问题的病人给药驾车或操作机器时需注意可能会出现偶发性头晕或痫性发作单剂量用药应权衡氟康唑片剂单剂口服治疗阴道酵母菌感染的方便性和疗效与药物相关不良事件较高发生率 ( 在美国进行的比较性临床研究中, 氟康唑为 26%, 阴道内用药为 16%) 之间的关系孕妇及哺乳期妇女用药孕妇用药针对数百名孕妇的资料显示, 妊娠前三个月应用氟康唑单剂或重复给药, 剂量低于每天 200 毫克时, 未对胎儿造成不良影响有报道患球孢子菌病的母亲接受了大剂量氟康唑 ( 每日 400 至 800mg)3 个月或超过 3 个月的治疗后, 婴儿出现了多处先天性异常这些异常是否与使用氟康唑有关尚不清楚对动物胎仔的不良反应只有在大剂量用药并产生母体毒性时才能发生氟康唑剂量为 5mg 或 10mg/kg 体重时对动物胎仔无影响 ; 在剂量为 25 和 50mg/kg 体重或更高剂量时, 可观察到胎仔解剖学异常 ( 多肋, 肾盂扩张 ) 及骨化延迟在剂量为 80mg/kg 体重 ( 约为人体推荐剂量的倍 ) 至 320mg/kg 体重范围时, 可引起大鼠胚胎致死数增加并引起胎仔异常, 其中包括波状肋腭裂和颅面骨骨化异常等这些作用与大鼠雌激素合成受到抑制有关, 而且可能是已知的雌激素水平降低对怀孕器官形成和分娩过程的影响所致一些已发表的病例报告报道母亲在妊娠前三个月的大部分时间或全部时间接受了大剂第 7 页, 共 16 页

8 量氟康唑 ( 每日 400 至 800 毫克 ) 治疗后, 婴儿出现罕见的先天性异常这些异常包括 : 短头畸形, 面部异常, 颅骨发育异常, 腭裂, 股骨弓形突出, 细肋骨和长骨, 关节弯曲和先天性心脏病除非患者患有严重的甚至威胁生命的真菌感染, 并且预期的治疗益处超过对胎儿潜在的危害时, 可考虑使用氟康唑, 否则妊娠妇女应避免使用本品哺乳期用药氟康唑在乳汁中的浓度与其血浆浓度相似, 因此不推荐哺乳期妇女使用本品儿童用药 16 岁以下儿童的使用本品的资料有限, 因此, 除必须使用抗真菌感染治疗而又无其他合适药物可采用, 不推荐将本品用于儿童老年用药如患者无肾功能受损的表现, 应采用常规推荐剂量对肾功能受损的患者 ( 肌酐清除率 <50ml/min), 应调整给药方案 ( 参见用法用量中肾功能受损患者 ) 肾功能受损患者氟康唑主要以药物原形由尿排出单剂量给药治疗时不需调整剂量对接受多剂量氟康唑治疗的肾功能受损患者 ( 包括儿童 ), 首剂可给予饱和剂量 50~400mg 此后, 应按照下表给予每日剂量 ( 根据适应症 ): 肌酐清除率 (ml/min) 推荐剂量的百分比 >50 100% 50( 非透析患者 ) 50% 定期透析患者每次透析后应用 100% 的推荐剂量定期透析患者每次透析后应用 100% 的推荐剂量 ; 在非透析日, 应根据患者肌酐清除率相应减少应用剂量药物相互作用禁止与下列药物联合使用 : 西沙必利 : 有报道同时使用氟康唑和西沙必利的患者可出现心脏不良反应, 包括尖端扭转型室性心动过速一项对照研究结果显示 : 联合应用氟康唑 ( 每日 1 次, 每次 200mg) 与西沙必利 ( 每日 4 次, 每次 20mg) 后, 西沙必利血浓度显著增加,QTc 间期显著延长接受氟康唑治疗的患者禁止使用西沙必利 ( 参见禁忌 ) 第 8 页, 共 16 页

9 特非那定 : 由于合用特非那定和唑类抗真菌药的患者发生了严重心率失常 ( 继发于 QTc 间期延长 ), 因此进行了药物相互作用的研究一项研究表明, 氟康唑 200mg, 每日一次并未引起 QTc 间期的延长另一项关于氟康唑 400mg 和 800mg, 每日一次与特非那定合用的研究结果表明, 氟康唑按每日 400mg 或更高剂量使用时, 可明显升高特非那定的血浆浓度禁止 400mg 或更高剂量的氟康唑与特非那定合用 ( 参见禁忌 ) 当氟康唑每日剂量低于 400mg 并与特非那定合用时, 应严密监查特非那定的血药浓度阿司咪唑 : 阿司咪唑与氟康唑联合用药可能会减缓阿司咪唑的清除, 后者血药浓度升高可导致 QT 间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速因此阿司咪唑与氟康唑禁止联合用药 ( 参见禁忌 ) 匹莫齐特 : 尽管缺少体外和体内研究, 但这两种药物联合应用可能会抑制匹莫齐特代谢, 而后者血药浓度升高可导致 QT 间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速匹莫齐特与氟康唑禁止联合用药 ( 参见禁忌 ) 奎尼丁 : 尽管缺少体外或体内研究, 但这两种药物联合应用可能会抑制奎尼丁代谢使用奎尼丁会导致 QT 间期延长和罕见的尖端扭转型室性心动过速奎尼丁和氟康唑禁止联合用药 ( 参见禁忌 ) 红霉素 : 氟康唑与红霉素联合用药可能会增加心脏毒性 (QT 间期延长尖端扭转型室性心动过速 ) 的风险, 因此可能增加心脏猝死的风险红霉素和氟康唑禁止联合用药 ( 参见禁忌 ) 与下列药物联合使用时应慎重并调整剂量 : 其它药物对氟康唑的影响 : 氢氯噻嗪 : 在一项药物相互作用动力学研究中, 使用氟康唑的健康志愿者同时使用多剂量氢氯噻嗪后, 可使氟康唑的血浆浓度升高 40% 医生对此应有所注意, 但尚毋需调整氟康唑给药方案利福平 : 氟康唑与利福平合用时, 可导致氟康唑的药时曲线下面积减少 25%, 并使其半衰期缩短 20% 对合用氟康唑和利福平的患者, 应考虑增加氟康唑的剂量氟康唑对其他药物的影响 : 氟康唑是细胞色素 P450(CYP) 同工酶 2C9 和 2C19 的强效抑制剂和 3A4 的中效抑制剂除下述观察到或记载的相互作用外, 氟康唑与其它经 CYP2C9 CYP2C19 和 CYP3A4 代谢的药物联合使用时可能会增加这些药物的血药浓度因此这些药物联合使用应谨慎并密切监测氟康唑半衰期较长, 因此停药后氟康唑的酶抑制作用可持续 4-5 天 ( 参见禁忌 ) 阿芬太尼 : 一项研究发现氟康唑与阿芬太尼联合用药后, 阿芬太尼清除速度与分布容积减少且半衰期延长这一效应的作用机制可能是氟康唑抑制了 CYP3A4 这种情况下可能需要调整阿芬太尼的用药剂量阿米替林去甲替林 : 氟康唑可增加阿米替林和去甲替林的疗效联合用药初期及 1 第 9 页, 共 16 页

10 周后可能需要检测 5- 去甲替林和 / 或 S- 阿米替林的血药浓度如有必要可调整阿米替林 / 去甲替林的用药剂量两性霉素 B: 感染真菌的正常小鼠与免疫抑制小鼠模型联合应用氟康唑与两性霉素 B 后出现以下结果 : 对于白色念珠菌全身感染, 抗真菌疗效略有增加 ; 对于新型隐球菌颅内感染, 疗效无变化 ; 对于烟曲霉菌全身感染, 两种药物相互拮抗上述研究结果的临床意义尚不清楚抗凝血药 : 在一项药物相互作用的研究中, 氟康唑可使服用华法林的健康男性志愿者的凝血酶原时间延长 (12%) 上市后的临床报道称, 同其他唑类抗真菌药相仿, 接受氟康唑治疗并同服华法令治疗的患者随着凝血酶原时间延长可发生出血性不良事件 ( 皮下瘀血鼻衄胃肠道出血血尿和黑便 ) 应严密监查同时接受香豆素类抗凝血药治疗患者的凝血酶原时间阿奇霉素 : 一项开放随机 3 交叉的药代动力学研究在 18 例健康受试者中进行, 评价阿奇霉素 ( 口服单剂 1200mg) 与氟康唑 ( 口服单剂 800mg) 的相互作用结果显示阿奇霉素与氟康唑未存在明显的药代动力学相互作用苯二氮卓类药物 ( 短效 ): 口服咪达唑仑后给予氟康唑可引起后者血药浓度明显升高, 并出现精神运动性反应咪达唑仑的这种作用在口服氟康唑患者中较静脉给药氟康唑患者表现得更为明显如患者需要同时接受氟康唑和苯二氮卓类药物治疗, 应考虑减少苯二氮卓类药物的剂量, 并对患者进行适当的监查氟康唑可使三唑仑 ( 单剂给药 ) 的药时曲线下面积增加约 50%, 血药峰浓度增加 20~32%, 半衰期增加 25~50%, 其机制为氟康唑抑制了三唑仑的代谢 ; 联合用药时可能需要调整三唑仑的用药剂量卡马西平 : 氟康唑可抑制卡马西平的代谢, 使卡马西平的血药浓度增加 30%, 因此具有导致卡马西平毒性增加的风险可根据药物浓度监测结果或临床疗效决定是否需要调整卡马西平用药剂量钙通道阻滞剂 : 部分二氢吡啶钙通道阻滞剂 ( 硝苯地平伊拉地平氨氯地平维拉帕米非洛地平 ) 经 CYP3A4 代谢氟康唑可能具有增加上述钙通道阻滞剂全身暴露的潜在效应, 因此建议密切监测不良事件塞来昔布 : 氟康唑 ( 每日一次, 每次 200 毫克 ) 与塞来昔布 (200 毫克 ) 联合治疗时, 塞来昔布的血药峰浓度与药时曲线下面积分别增加了 68% 和 134% 因此联合用药时可将塞来昔布的剂量调整为正常推荐剂量的一半环孢素 : 一项对肾移植患者进行的药代动力学研究发现, 氟康唑 200mg, 每日一次可使环孢素的血药浓度缓慢升高但是, 另一项对骨髓移植患者进行的多剂量研究结果显示, 氟康唑 100mg, 每日一次, 不影响环孢素的血药浓度建议对合用环孢素和氟康唑的患者, 应监查环孢素的血浆浓度第 10 页, 共 16 页

11 环磷酰胺 : 环磷酰胺与氟康唑联合用药可导致血胆红素和血肌酐浓度升高因此联合用药时需考虑血胆红素和血肌酐浓度升高可能导致的风险芬太尼 : 已有 1 例死亡病例报道可能与芬太尼 - 氟康唑的药物相互作用有关报道者认为该患者死于芬太尼中毒此外一项纳入 12 名健康受试者的随机交叉研究发现氟康唑可显著延迟芬太尼的清除芬太尼血药浓度升高可能导致呼吸抑制氯氟菲醇 : 氟康唑可抑制 CYP3A4, 因此可增加氯氟菲醇的血药浓度 HMG-CoA 还原酶抑制剂 : 有些 HMG-CoA 还原酶抑制剂经 CYP3A4 代谢 ( 如阿托伐他汀辛伐他汀 ), 有些经 CYP2C9 代谢 ( 如氟伐他汀 ); 这些药物与氟康唑联合使用时, 可使肌病与横纹肌溶解的风险增加如必须联合用药, 需观察患者肌病与横纹肌溶解相关症状, 并密切监测肌酐激酶水平如果检测到肌酐激酶水平显著增加, 或者确诊 / 拟诊为肌病 / 横纹肌溶解症, 则 HMG-CoA 还原酶抑制剂必须停药氯沙坦 : 氟康唑可抑制氯沙坦代谢为活性代谢物 (E-31 74), 而后者在拮抗血管紧张素 II 受体过程中起主要作用因此联合应用这两种药物的患者需连续监测血压水平美沙酮 : 氟康唑可增加美沙酮的血药浓度, 联合用药时可能需要调整美沙酮的用药剂量非甾体抗炎药 : 氟比洛芬与氟康唑联合用药时血药峰浓度和药时曲线下面积分别比氟比洛芬单药治疗时增加了 23% 和 81% 同样消旋布洛芬(400 毫克 ) 与氟康唑联合用药时药理学活性异构体 S-(+)- 布洛芬的血药峰浓度和药时曲线下面积分别比消旋布洛芬单药治疗时增加了 15% 和 82% 虽然没有经过特定的研究, 但是氟康唑具有增加其它经 CYP2C9 代谢的非甾体抗炎药 ( 如萘普生氯诺昔康美洛昔康双氯芬酸 ) 全身暴露的潜在作用建议密切监测非甾体抗炎药相关的不良事件与毒性联合用药时可能需要调整非甾体抗炎药的用药剂量口服避孕药 : 对同时服用口服避孕药和多剂量氟康唑进行了三项药代动力学研究氟康唑 50mg, 每日一次对激素水平未见有意义的影响 ; 氟康唑 200mg, 每日一次可使乙炔雌二醇和左旋甲炔诺酮的药时曲线下面积分别增加 40% 和 24%; 氟康唑 300 mg, 每周一次, 可使乙炔雌二醇和炔诺酮的药时曲线下面积分别增加 24% 和 13% 因此, 在按照上述剂量应用多剂量氟康唑时, 不会影响同时服用口服避孕药的效果苯妥英 : 氟康唑与苯妥英合用时, 可使苯妥英的血药浓度升高并具有临床意义如需两药同时使用时, 应监查苯妥英的血药浓度, 并调整苯妥英剂量使其血药浓度维持在治疗水平泼尼松 : 有 1 例病例报道 1 名接受泼尼松治疗的肝脏移植患者在为期 3 个月的氟康唑治疗中止后出现了急性肾上腺皮质功能不全这可能与氟康唑停药引起 CYP3A4 活性增强, 进而导致泼尼松代谢速度加快有关长期接受氟康唑与泼尼松联合用药的患者, 氟康唑停药后应密切监测肾上腺皮质功能不全的出现利福布汀 : 有报道氟康唑与利福布汀合用存在药物相互作用, 导致利福布汀血清浓度升高至 80% 有报道氟康唑与利福布汀合用可引起葡萄膜炎应严密监查合用氟康唑和利福布第 11 页, 共 16 页

12 汀的患者沙奎那韦 : 氟康唑可抑制沙奎那韦在肝脏经 CYP3A4 及 P 糖蛋白代谢, 因此可使沙奎那韦的药时曲线下面积增加约 50%, 血药峰浓度增加约 55%, 清除速度降低约 50% 联合用药时可能需要调整沙奎那韦的用药剂量西罗莫司 : 氟康唑可增加西罗莫司的血药浓度, 其机制可能是抑制西罗莫司通过 CYP3A4 及 P 糖蛋白代谢所致联合用药时可根据临床疗效或血药浓度监测结果调整西罗莫司的用药剂量磺酰脲类药物 : 对同时口服磺酰脲类药物 ( 氯磺丙脲格列本脲格列吡嗪和甲苯磺丁脲 ) 的健康志愿者, 氟康唑可延长这些药物的血清半衰期联合用药时建议密切监测血糖水平并适度降低磺脲类药物用量他克莫司 : 氟康唑可抑制他克莫司在肠道通过 CYP3A4 代谢, 因此与口服他克莫司联合用药时可使后者血药浓度增高达 5 倍而他克莫司静脉给药时未观察到显著的药代动力学变化他克莫司血药浓度升高与肾毒性相关因此氟康唑与口服他克莫司联合用药时, 需根据他克莫司血药浓度适当降低用药剂量茶碱 : 一项与安慰剂对照的药物相互作用研究显示, 氟康唑 200mg, 连用 14 日可导致茶碱平均血浆消除率降低 18% 接受高剂量茶碱治疗或具有其它茶碱中毒危险的患者, 在合用氟康唑时应注意观察其茶碱中毒症状 ; 如患者出现中毒症状, 应相应调整治疗方案托法替布 (Tofacitinib): 当托法替布与对 CYP3A4 有中度抑制作用和对 CYP2C19 有强效抑制作用的药物 ( 例如氟康唑 ) 合用时, 托法替布暴露增加可能有必要调整托法替布剂量长春花碱类药物 : 虽然尚无研究, 但氟康唑可能会增加长春花碱类药物 ( 如长春新碱长春碱 ) 的血药浓度并导致肾毒性, 这可能与抑制 CYP3A4 有关维生素 A: 病理报告中,1 名接受全反式维甲酸 ( 维生素 A 的一种酸式 ) 和氟康唑联合用药的患者出现了中枢神经系统相关不良反应 ( 表现为大脑假斑疹伤寒 ), 而氟康唑停药后消失此类药物可联合使用, 但应牢记其中枢神经系统相关不良反应的出现齐多夫定 : 氟康唑与口服齐多夫定联合用药时可使后者清除速度降低约 45%, 因此可使齐多夫定的血药峰浓度与药时曲线下面积分别增加 84% 与 74% 同时, 齐多夫定的半衰期延长了约 128% 因此联合用药时需密切监测齐多夫定相关不良反应的出现必要时可考虑降低齐多夫定的用药剂量伏立康唑 (CYP2C9, CYP2C19 和 CYP3A4 酶抑制剂 ): 给 6 名男性健康受试者口服伏立康唑 ( 第一天每 12 小时口服 400 毫克, 然后每 12 小时口服 200 毫克用药 2.5 天 ) 和口服氟康唑 ( 第一天口服 400 毫克, 然后每 24 小时口服 200 毫克用药 4 天 ) 联合用药, 结果伏立康唑的最大血药浓度 (Cmax) 和药时曲线下面积 (AUC) 平均增长分别为 57%(90% Cl:20%,107%) 和 79%(90% Cl:40%,128%) 在后续的临床研究中, 对 8 名男性健康受试者降低伏立康唑和氟康唑的给药剂量和 / 或给药频率不消除或降低这种效应不推荐伏立第 12 页, 共 16 页

13 康唑和氟康唑任何剂量的联合用药药物相互作用的研究结果显示, 当氟康唑与食物, 西咪替丁或抗酸药同时口服, 或患者因骨髓移植而接受全身放疗后服用氟康唑时, 并未发现有明显氟康唑的吸收障碍医生应注意其它尚未研究但可能发生的药物相互作用药物过量曾有氟康唑用药过量的报道有报道, 一位 42 岁艾滋病感染患者服用氟康唑 8200mg 后, 出现了幻觉和兴奋性偏执行为这位患者被收住院后 48 小时内病情恢复正常对用药过量的患者, 应采取对症治疗 ( 支持疗法及必要时洗胃 ) 氟康唑大部分由尿排出 ; 强迫利尿可能增加其清除率 3 小时的血液透析治疗可使氟康唑的血浆浓度降低约 50% 药理毒理药理作用治疗药物分类 : 三唑类衍生物, ATC 号 J02AC 氟康唑属三唑类广谱抗真菌药, 通过高度选择性地抑制真菌细胞色素 P-450 甾醇 C-14-α- 脱甲基作用, 使真菌内的 14-α- 甲基甾醇堆积, 从而抑制真菌的繁殖和生长体外试验表明 : 本品对新型隐球菌和念珠菌属有抑菌活性动物经口和静脉注射氟康唑, 对以下动物真菌感染模型有效 : 念珠菌属感染 ( 包括免疫缺陷动物的全身性念珠菌病 ); 新型隐球菌感染 ( 包括颅内感染 ); 小孢子菌属和毛癣菌属感染等氟康唑还对皮炎芽生菌感染和粗球孢子菌感染 ( 包括颅内感染 ) 有效 ; 对荚膜组织胞浆菌引起的正常动物和免疫抑制动物的感染也有效毒理研究遗传毒性结果表明 :Ames 试验小鼠淋巴瘤 L5178Y 细胞系试验动物骨髓微核试验人体淋巴细胞染色体试验结果均为阴性生殖毒性试验结果表明 : 大鼠经口给予氟康唑 20mg/kg, 可轻度延迟分娩过程, 但不影响其生育力大鼠围产期结果可见, 雌鼠接受 20mg/kg 和 40mg/kg 时, 某些动物出现难产和延迟分娩主要表现为死胎数量轻度增加和存活新生鼠数量减少大剂量氟康唑对大鼠分娩的影响可能与其可特异性地降低该种属动物的雌激素水平有关在接受氟康唑治疗的妇女中尚未观察到这种激素水平的变化致癌试验进行了小鼠和大鼠的研究, 小鼠和大鼠分别按或 10mg/kg 体重 / 日剂量 ( 约为人体推荐剂量的 2~7 倍 ) 口服氟康唑 24 个月, 提示氟康唑无致癌作用但雄性大鼠接受本品剂量为 5mg/kg 和 10mg/kg, 连续给药 24 个月, 可见动物肝细胞腺瘤发生率增高药代动力学第 13 页, 共 16 页

14 氟康唑口服与静脉注射的药代动力学特性相似氟康唑口服吸收良好, 且血浆浓度 ( 和系统生物利用度 ) 可达同剂量药物静脉给药后浓度的 90% 以上口服吸收不受进食影响禁食条件下, 服用氟康唑后 0.5~1.5 小时血浆浓度达峰值, 血浆消除半衰期接近 30 小时血浆浓度与给药剂量成正比氟康唑每日一次给药 4~5 天后, 可达到其稳态浓度的 90% 给予氟康唑饱和剂量 ( 第一天 ), 即相当于每日常规剂量的 2 倍后, 其血浆浓度可在第二天接近稳态浓度的 90% 表观分布容积接近体内水分总量血浆蛋白结合率低(11~12%) 研究显示, 氟康唑能够很好地渗透到各种体液中氟康唑在唾液和痰液中的浓度与血浆浓度相近在真菌性脑膜炎患者的脑脊液中, 氟康唑浓度约为同时间血浆浓度的 80% 氟康唑在皮肤角质层表皮真皮层和分泌的汗液中可达到高浓度, 甚至超过其血清浓度氟康唑可在角质层中蓄积氟康唑 50mg, 每日一次, 连服 12 天后, 其浓度为 73 g/g, 停药 7 天后, 其浓度仍为 5.8 g/g 氟康唑 150mg, 每周一次, 用药第 7 天, 药物在角质层中的浓度为 23.4 g/g, 第二次服药 7 天后, 药物浓度仍达 7.1 g/g 氟康唑 150mg, 每周一次, 连用 4 个月后, 在正常人和患者指甲的浓度分别为 4.05 g/g 和 1.8 g/g; 并且在治疗结束 6 个月后仍能在指甲中检测到氟康唑氟康唑的主要排泄途径为肾脏, 接近 80% 剂量的药物在尿中以原形排出氟康唑的清除率与肌酐清除率成正比未发现血液循环中有氟康唑的代谢产物氟康唑的血浆消除半衰期长, 因此可用单剂量治疗阴道念珠菌病, 每日一次和每周用药治疗其它适应症一项研究比较了氟康唑两种制剂单剂量服用 100mg 后的唾液及血药浓度, 即口服胶囊及混悬液含漱并在口腔内保留 2 分钟吞服在氟康唑混悬液摄入后后 5 分钟可观察到药物在唾液中达到峰浓度, 此浓度超过氟康唑胶囊口服后 4 小时药物在唾液中所达到峰浓度的 182 倍约 4 小时后, 服用两种制剂者唾液中氟康唑的浓度相近氟康唑混悬液在唾液中的平均药时曲线下面积 (AUC 0-96) 明显超过胶囊剂从唾液和血浆的药代动力学参数来看, 两种剂型的药物消除率无明显不同儿童药代动力学已报道的儿童药代动力学参数如下所示 : 被研究儿童的年龄剂量 (mg/kg 体重 ) 半衰期 ( 小时 ) 药时曲线下面积 (AUC, g h/ml) 11 天 -11 个月单剂量静脉给药 3mg/kg 体重个月 -13 岁单剂量口服 2mg/kg 体重个月 -13 岁单剂量口服 8mg/kg 体重第 14 页, 共 16 页

15 5 岁 -15 岁多剂量静脉给药 2mg/kg 体重 17.4 * 67.4 * 5 岁 -15 岁多剂量静脉给药 4mg/kg 体重 15.2 * * 5 岁 -15 岁多剂量静脉给药 8mg/kg 体重 17.6 * * 平均年龄 7 岁多剂量口服 3mg/kg 体重 * 所示为服药最后一天测定的结果对收住在重症监护病房的早产儿 ( 孕期为 28 周左右 ) 的研究显示, 静脉应用氟康唑 6mg/kg 体重, 每 3 天给药一次共 5 剂后, 氟康唑的平均消除半衰期 ( 小时 ) 第 1 天为 74 (44~185), 随着日龄的增长消除半衰期逐渐缩短, 第 7 天平均为 53(30~131), 第 13 天为 47(27~68) 氟康唑的平均药时曲线下面积 ( g h/ml) 第一天为 271(173~385), 第 7 天为 490 (292~734), 第 13 天为 360 (167~566) 氟康唑的平均分布容积 (ml/kg) 第一天为 1183(1070~1470), 随着日龄的增长而逐渐增加, 第 7 天为 1184(510~2130), 第 13 天为 1328(1040~1680) 老年人药代动力学 22 名 65 岁及 65 岁以上老年受试者单剂口服氟康唑 50mg, 其中 10 人同时服用利尿剂药代动力学结果显示 : 给药后 1.3 小时到达血药峰浓度, 为 1.54 mcg/ml, 平均药时曲线下面积为 76.4 ± 20.3 mcg h/ml, 平均消除半衰期为 46.2 小时此药代动力学参数较文献报道的健康年轻男性志愿者的药代动力学参数为高同时服用利尿剂对药时曲线下面积和血药峰浓度没有显著影响此外, 老年人的肌酐清除率为 74 ml/min, 尿中 24 小时内以原形药物排出 22%, 肾清除率为 ml/min/kg, 这些数据均较年轻志愿者为低因此, 老年人中氟康唑药代动力学参数与年轻人的差异可能与老年人肾功能减退有关 22 名受试者中 21 名的消除半衰期对肌酐清除率的回归曲线, 落在肾功能正常与肾功能不同程度减退者的预测曲线 ( 消除半衰期对肌酐清除率 ) 的 95% 可信限范围内上述结果, 与老年人由于可预计的肾功能减退使其药代动力学参数高于年轻男性健康受试者的假设相一致贮藏密封, 在干燥处保存包装铝塑包装,1 粒 / 盒,7 粒 / 盒有效期 60 个月执行标准中国药典 2015 年版二部第 15 页, 共 16 页

16 批准文号 0.15g 国药准字 H ; 50mg 国药准字 H 生产企业企业名称 : 辉瑞制药有限公司地址 : 辽宁省大连市大连经济技术开发区大庆路 22 号邮政编码 : 电话 : 产品咨询热线 : ( 座机拨打 ); ( 手机拨打 ) ( 工作时间 : 周一至周五 9:00-12:00; 13:00-18:00) 第 16 页, 共 16 页

可服用本品用来维持治疗, 以预防隐球菌病的复发 3. 粘膜念珠菌病 : 包括口咽部食道非侵入性支气管等粘膜念珠菌病肺部念珠菌感染, 念珠菌尿症皮肤粘膜和慢性萎缩性口腔念珠菌病可用于免疫功能正常或免疫功能受损患者 4. 急性或复发性阴道念珠菌病 5. 对接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的白血

可服用本品用来维持治疗, 以预防隐球菌病的复发 3. 粘膜念珠菌病 : 包括口咽部食道非侵入性支气管等粘膜念珠菌病肺部念珠菌感染, 念珠菌尿症皮肤粘膜和慢性萎缩性口腔念珠菌病可用于免疫功能正常或免疫功能受损患者 4. 急性或复发性阴道念珠菌病 5. 对接受化疗或放疗而容易发生真菌感染的白血核准日期 : 2007 年 03 月 06 日修改日期 : 2010 年 10 月 01 日氟康唑胶囊说明书请仔细阅读说明书并在医师指导下使用药品名称通用名称 : 氟康唑胶囊商品名称 : 大扶康 (Diflucan ) 英文名称 :Fluconazole Capsules 汉语拼音 :Fukangzuo Jiaonang 成份本品主要成份为氟康唑, 其化学名称为 :α-(2,4- 二氟苯基