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镜房
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1 H011 新药项目简介 1 新药名称: 齐多夫定胶囊 2 注册分类: 化学药品 3.1 类 3 适应症: 齐多夫定胶囊与其它抗逆转录病毒药物联合使用, 用于治疗人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染的成年人和儿童由于齐多夫定显示出可降低 HIV 的母婴传播率, 齐多夫定亦可用于 HIV 阳性怀孕妇女及其新生儿 4 目前研究阶段: 已获得生产批件 5 产品主要特点: 齐多夫定是高选择性的病毒逆转录酶抑制剂, 它是 1987 年 3 月被美国 FDA 批准上市的第一个用于治疗艾滋病的药物上市企业为英国 Wellcome 公司截至 1997 年 11 月已有 90 多个国家批准使用, 并在 10 多个国家申请注册目前本品已成为世界治疗艾滋病的基本药物, 已列入美国药典 XXV 版和其它多国药典我国也于 1999 年 3 月批准进口 100mg 和 250mg 齐多夫定胶囊, 注册证号分别为 X 和 X 市场概况 : 据中国医药经济信息网消息, 我国的艾滋病患者 100 万人, 今后发病人数将进一步扩大, 有效的药物治疗将十分关键 ; 同时随着妇女中艾滋病病毒感染者的增加, 艾滋病婴儿的问题将日益严重, 这将给我国带来很多社会问题并造成巨大的社会经济损失, 而齐多夫定是目前经

2 临床试验证实的能有效阻断母婴传播的药物中国的艾滋病患者平均在药品上的花费大约在元, 中国每年的艾滋病市场为 300 亿元, 极具市场空间虽然国外进口的抗艾滋病药物相继大副降价, 欲抢先占领中国市场, 但其价格仍然较高, 一般患者难以承受因此研究开发齐多夫定对于治疗我国艾滋病患者具有重要的意义, 具有巨大的社会效益和经济效益 6 主要研究结果简介: (1) 药理作用 : 齐多夫定为天然胸腺嘧啶核苷的合成类似物, 其 3 羟基 ( OH) 被叠氮基 ( N3) 取代在细胞内, 齐多夫定在酶的作用下转化为其活性代谢物齐多夫定 5 三磷酸酯 (AztTP) AztTP 通过竞争性利用天然底物脱氧胸苷 5 三磷酸酯 (dttp) 和嵌入病毒 DNA 来抑制 HIV 逆转录酶嵌入的核苷类似物中 3 羟基的缺失, 可阻断使 DNA 链延长所必须的 5 3 磷酸二酯键的形成, 从而使病毒 DNA 合成终止活性代谢物 AztTP 还是细胞 DNA 聚合酶 α 和线粒体聚合酶 γ 的弱抑制剂, 据报道可嵌入到体外培养细胞的 DNA 中 (2) 毒理作用 : 重复给药毒性 : 大鼠连续灌服本品 6 个月, 剂量为 500mg/kg/ 日 ( 血药浓度相当于临床剂量下的 100 倍 ) 时, 动物出现贫血猴连续给予本品 3 个月或 6 个月,34 300mg/kg/ 日组动物出现贫血, 给药 6 个月时可见骨髓变化及末梢红细胞形态轻微变异遗传毒性 : 齐夫多定对小鼠 5178Y/K+/- 淋巴细胞有致突变性, 体外细胞转化试验结果阳性,

3 对体外培养的人淋巴细胞有致断裂作用, 多次给药的小鼠和大鼠微核试验结果阳性单次给药的大鼠细胞遗传学试验结果阴性生殖毒性 : 雌雄大鼠给予本品剂量为成人常用剂量的 7 倍 ( 以体表面积计 ) 时, 对生育力 ( 受孕率 ) 未见影响大鼠和家兔给予本品 500mg/kg/ 日未见致畸作用大鼠给予本品 150mg/kg/ 日或 450mg/kg/ 日导致胚胎毒性, 表现为吸收胎增加该试验中大鼠的血药浓度为临床推荐剂量 ( 每 4 小时 100mg) 下人血浆稳态峰浓度的倍, 家兔为倍在体外小鼠受精卵细胞试验中, 本品给药产生剂量依赖性的胚泡形成减少在另一项致畸试验中, 大鼠给予本品 3000mg/kg/ 日 ( 接近大鼠灌服半数致死量 3683mg/kg), 导致明显的母体毒性和胎仔畸形增加这一剂量的血药峰浓度是人血药峰浓度的 350 倍 ( 其 AUC 约为人每日给予 600mg 时的 300 倍 ), 本试验在 600mg/kg/ 日以下剂量未见致畸作用在一项 HIV 感染孕妇上进行的随机双盲安慰剂对照的试验中, 本品和安慰剂组的母亲所产婴儿的先天畸形发生率相似致癌性 : 小鼠和大鼠分别给予本品三个剂量 ( 每组雌雄各 60 只 ), 开始时小鼠给药剂量为 mg/kg/ 日, 大鼠剂量为 mg/kg/ 日, 给药 90 天后, 因小鼠出现贫血, 剂量降低为 mg/kg/ 日, 大鼠的高剂量组在给药 91 天后降至 450mg/kg/ 日,279 天后降至 300mg/kg/ 日在小鼠试验中,19 个月后, 高剂量组 7 只动物出现阴道肿瘤 (5 例非转移性鳞状细胞癌 1 例鳞状细胞乳头状瘤 1 例鳞状

4 息肉 ), 中剂量组 1 只动物的阴道出现迟发性鳞状细胞乳头状瘤低剂量组动物未见阴道肿瘤在大鼠试验中, 给药 20 个月后高剂量组出现两例非转移性阴道扁平细胞癌, 中低剂量组动物未见阴道肿瘤两种动物的不同性别中均未见其它肿瘤在发生肿瘤的剂量下, 大鼠和小鼠的药物暴露量 ( 以 AUC 计 ), 分别为临床推荐剂量 ( 每 4 小时 100mg) 下人体暴露的 3 倍和 24 倍小鼠还进行了两个特殊的致癌试验一个试验从母鼠妊娠第 10 日起给予本品 20 或 40mg/kg/ 日, 至分娩哺乳期, 仔鼠持续给药至产后 24 个月该试验齐夫多定的暴露量约为临床推荐剂量下人体暴露量的 3 倍给药 24 个月后, 可见 ( 仔鼠 ) 阴道肿瘤发生率增加, 肝肺等其它器官未见肿瘤发生率增加这些发现与小鼠经口给药的标准致癌性试验结果一致在第二项试验中, 孕鼠在妊娠第天给予齐夫多定的最大耐受量 12.5mg/ 日或 25mg/ 日 ( 以未妊娠时体重计, 约为 1000mg/kg, 以足孕时体重计, 约为 450mg/kg), 结果高剂量组仔鼠肺肝及雌性生殖道肿瘤发生率增加尚不清楚啮齿类动物致癌性试验的结果对人类肿瘤的发生有多大的预见性 (3) 药代动力学成人药代动力学 : 齐多夫定经胃肠吸收良好, 在临床试验的所有剂量下, 其生物利用度均可达到 60 70% 在一项 Ⅰ 期临床试验中, 每 4 小时口服齐多夫定 ( 溶液剂 )5mg/kg, 其血浆稳态峰值浓度 (Cssmax) 及血浆稳态谷值浓度 (Cssmin) 的均值分别为 7.1 及 0.4μM /l( 或 μg/ml), 一项生物等效性的研究显示, 每 4 小时口服齐多

5 夫定胶囊 200mg, 其 Cssmax 及 Cssmin 的均值分别为 4.5μM/l( 或 1.2μg/ml) 0.4μM/l( 或 0.1μg/ml) 有关研究表明, 静脉注射齐多夫定其平均终末血浆半衰期为 1.1 小时, 平均整体清除率为 27.1ml/min/kg, 平均表观分布容积为 1.6L/kg 体重齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率, 表明其肾小管分泌活跃齐多夫定在血浆及尿液中的代谢产物均为 5 葡萄糖苷酸齐多夫定, 约 50 80% 的齐多夫定以此代谢物的形式经肾脏清除静脉给药后, 齐多夫定亦可代谢为 3 氨基 3 脱氧胸腺嘧啶核苷 (AMT) 对于肝肾受损的患者, 齐多夫定的代谢动力学资料尚很有限, 目前尚无有关老年人齐多夫定药物代谢动力学的研究资料儿童药代动力学 : 对于 5 个月以上儿童, 齐多夫定的药物代谢动力学特点与成人相似对于所有研究剂量, 齐多夫定的胃肠吸收良好, 其生物利用度为 60 74%, 平均 65% 口服齐多夫定( 溶液剂 )120ml 及 180ml/m2, Cssmax 分别为 4.45μM/l(1.19μg/ml) 及 7.7μM/l(2.06μg/ml) 静脉给药时, 终末血浆半衰期及全身清除率的均值分别为 1.5 小时及 30.9ml/min/kg 主要代谢产物为 5' 葡萄糖苷酸 ( 衍生物 ) 静脉给药后,29% 以原形 45% 以葡萄糖苷酸代谢物的形式排泄至尿中齐多夫定的肾脏清除率远远超过肌酐清除率, 这表明肾小管的分泌活跃对于新生儿和较小婴儿的药代动力学研究表明,14 天以下的婴儿, 其齐多夫定的葡糖醛酸化降低, 同时生物利用度增加, 清除率降低, 半衰期延

6 长, 但尽管如此, 药代动力学与成年人相似妊娠药代动力学 : 本品的药代动力学在一项由 8 名妊娠后期妇女参加的试验中进行了研究随着妊娠的进展, 无证据显示药物蓄积妊娠妇女的药代动力学与非妊娠妇女相似持续波动的药物通过胎盘, 使出生时婴儿血浆中齐多夫定的浓度, 与产时母体血浆浓度基本相同分布 : 用药 2 4 小时后, 成人齐多夫定的脑脊液 / 血浆药物的浓度的均值约为 0.5 有资料表明, 齐多夫定可以通过胎盘, 并可在羊水及胎儿中检出齐多夫定曾在精液和乳液中检出对于儿童, 口服给药小时以后, 齐多夫定的脑脊液 / 血浆药物浓度的均值分别为在静脉注射治疗输注 1 小时后的 1 5 小时内, 脑脊液 / 血浆药物浓度的均值为 0.87 连续静脉滴注, 脑脊液 / 血浆药物浓度的稳态均值为 0.24 齐多夫定的血浆蛋白结合率相对较低 (34 38%), 目前尚无因竞争蛋白结合位点而出现药物相互作用的报道中国人 : 采用 HPLC 法测定 18 名中国健康男性志愿受试者单次口服本品 300mg(100mg 3) 的药代动力学参数为 :Cmax 为 2.1±0.54mg/L, Tmax 为 0.87±0.12h,AUC0 8 为 4.47±0.57mg h/l,auc0 为 4.69 ±0.60mg h/l,t1/2 为 1.59±0.24h (4) 不良反应 : 成人与儿童的不良反应谱是一致的接受齐多夫定进行治疗的患者中曾有下列不良反应的报道, 它们可能是与其它药物联合治疗

7 HIV 有关, 也可能是潜在疾病进展过程的一部分不良反应与使用齐多夫定的关系很难判断, 特别是当晚期 HIV 疾病患者处于复杂的用药状况下, 在下列现象出现时, 应减少或暂时停止齐多夫定的治疗 : 心血管 : 心肌病胃肠道 : 恶心呕吐口粘膜色素沉着腹痛吞咽困难厌食腹泻胃肠胀气血液学 : 贫血 ( 可能需要输血 ) 中性粒细胞减少症白细胞减少再生障碍性贫血上述情况多见于接受大剂量治疗 ( mg/ 天 ) 和晚期 HIV 患者 ( 特别是治疗前骨髓功能储备差者 ), 特别是当患者 CD4 细胞计数小于 100/mm3 时必要时需减量或终止治疗 ( 参见注意事项 ) 接受齐多夫定治疗初期中性粒细胞计数血红蛋白水平及血清维生素 B12 水平偏低者, 中性粒细胞减少的发生率增加血小板减少症全血细胞减少 ( 伴骨髓再生不良 ) 和真性红细胞发育不良肝脏 / 胰腺 : 肝脏功能紊乱如严重的脂肪变性相关的肝肿大, 血中肝酶水平和胆红素升高及胰腺炎代谢 / 内分泌 : 非低氧血症性乳酸酸中毒肌肉骨骼 : 肌痛肌病神经学 / 精神病学 : 头痛头晕失眠感觉异常嗜睡丧失智力惊厥焦虑抑郁呼吸道 : 呼吸困难咳嗽皮肤 : 指甲和皮肤色素沉着皮疹荨麻疹瘙痒出汗

8 其它 : 尿频味觉倒错发热不适全身痛冷颤胸痛感冒样综合征, 男子女性型乳房, 虚弱安慰剂对照及开放试验的结果表明, 接受齐多夫定治疗后数周内, 恶心及其它临床常见不良反应的发生率将逐步下降齐多夫定用于预防母婴传播的不良反应在安慰剂对照研究中 (ACTG076), 孕妇对于推荐用于此适应症的剂量耐受性良好临床不良反应和实验室异常在齐多夫定和安慰剂组相似在相同的研究中, 血红蛋白浓度在暴露于齐多夫定的婴儿中略低于安慰剂组的婴儿, 但不需要输血贫血在完成齐多夫定治疗 6 周内缓解其它临床不良反应和实验室异常在齐多夫定和安慰剂组相似宫内和婴儿暴露于齐多夫定的远期后果尚不清楚 7 生产批准文号: 国药准字 H 批准时间 :2007 年 05 月 21 日 8 转让方式: 新药证书及生产批件转让

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