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性郁
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1 第 29 卷第 1 期 2019 年 1 月江苏大学学报 ( 医学版 ) JournalofJiangsuUniversity(MedicineEdition) Vol.29 No.1 Jan 种化疗药物对维吾尔族直肠癌患者的敏感性及疗效评价阿不都许库尔米吉提, 祖丽比亚司马义, 阿提坎卡吾力, 王磊, 桑江勇 ( 喀什地区第二人民医院肿瘤中心, 新疆喀什 ) [ 摘要 ] 目的 : 评估氟尿嘧啶吉西他滨顺铂奥沙利铂和伊立替康直肠癌化疗药物对维吾尔族直肠癌患者癌细胞的敏感性及疗效方法 : 选取维吾尔族直肠癌患者组织标本,MTT 法行药敏试验, 倒置荧光显微镜观察化疗药物对直肠癌细胞形态的影响 60 例直肠癌患者随机分为 5 Fu 组 (5 氟尿嘧啶 + 亚叶酸钙 ) FOLFOX 组 (5 氟尿嘧啶 + 亚叶酸钙 + 奥沙利铂 ) FOLFIRI 组 (5 氟尿嘧啶 + 亚叶酸钙 + 伊立替康 ), 每组各 20 例 ; 疗程结束后, 采用 MRI 检查盆腔, 得到扩散加权成像图像上肿瘤的表观扩散系数 (ADC) 值, 用全自动电化学免疫测定系统检测血清中癌胚抗原和 CA19 9 水平结果 :5 氟尿嘧啶奥沙利铂和伊立替康对维吾尔族直肠癌细胞抑制率显著高于吉西他滨和顺铂 (P<0.05); 直肠癌细胞可见凋亡细胞核及胞质中有致密浓染颗粒状荧光, 核染色质凝聚且边缘化, 或玻珠化,5 氟尿嘧啶奥沙利铂和伊立替康组凋亡细胞核及胞质中荧光颗粒较顺铂组和吉西他滨组明显增多治疗后各组 ADC 值均高于治疗前 (P<0.05) 治疗前 3 组 ADC 值差异无统计学意义, 而治疗后 FOLFIRI 组和 FOLFOX 组 ADC 值明显高于 5 Fu 组 (P<0.05);FOLFIRI 组癌胚抗原和 CA19 9 表达水平与 FOLFOX 组差异无统计学意义 (P>0.05), 但两组二者表达明显低于 5 Fu 组 (P<0.05) 结论 :5 氟尿嘧啶奥沙利铂和伊立替康对维吾尔族直肠癌患者癌细胞具有较高的敏感性, 含奥沙利铂的 FOLFOX 方案和含伊立替康的 FOLFIRI 方案可有效改善患者预后 [ 关键词 ] 直肠癌 ; 化疗药物 ; 维吾尔族 ; 敏感性 ; 疗效 [ 中图分类号 ] R730.53;R [ 文献标志码 ] A [ 文章编号 ] (2019) DOI: /j.isn y [ 引用格式 ]5 种化疗药物对维吾尔族直肠癌患者的敏感性及疗效评价 [J]. 江苏大学学报 ( 医学版 ),2019,29 (1): Evaluationofsensitivityandcurativeefectoffivecolorectalcancer chemotherapydrugsoncolorectalcancercelsinuygurpatients AbuduxukuerMijiti,ZulibiyaSimayi,AtikanKawuli,WANGLei,SANGJiang yong (CancerCenter,theSecondPeople shospitalofkashgarregion,kashixinjiang844000,china) [Abstract] Objective:Toevaluatethesensitivityandeficacyof5 fluorouracil,gemcitabine,cispla tin,oxaliplatinandirinotecancolorectalcancerchemotherapydrugsforcolorectalcancercelsinuygur patients.methods:tisuesamplesfromuighurpatientswithcolorectalcancerweretestedforsuscepti bilitybymttasay.invertedfluorescencemicroscopywasusedtoobservetheefectofchemotherapeutic drugsonthemorphologyofcolorectalcancercels.atotalof60patientswithcolorectalcancerwereran domlydividedinto5 Fugroup(5 fluorouracil+leucovorin),folfoxgroup(5 fluorouracil+leucovorin +oxaliplatin),folfirigroup(5 fluorouracil+leucovorin+irinotecan),20patientsineachgroup;after theendofthetreatmentcourse,thepelviccavitywasexaminedbymritoobtainthetumorsignal(adc value)onthemridifusion weightedimaging(dwi)imageandtheleveloftumormarkerscarcinoem [ 基金项目 ] 新疆维吾尔自治区自然科学基金资助项目 ( C217) [ 作者简介 ] 阿不都许库尔米吉提 (1968 ), 男, 新疆喀什人, 博士, 主任医师, 主要从事肿瘤临床及基础研究

2 78 江苏大学学报 ( 医学版 ) 第 29 卷 bryonicantigen(cea)andca19 9inserumwasdetectedbyafulyautomaticelectrochemicalimmuno asaysystem.results:theinhibitionratesof5 fluorouracil,oxaliplatinandirinotecanonuygurcolorec talcancercelsweresignificantlyhigherthanthatofgemcitabineandcisplatin(p<0.05).thecolorectal cancercelstructureshowedapoptoticnucleusandthereweredenselystainedwithgranularfluorescence incytoplasm,withnuclearchromatincoagulatedandmarginalized,orbeaded,thenumberofapoptotic nucleusof5 fluorouracil,oxaliplatinandirinotecanwashigherthanthatofcisplatinandgemcitabine group.aftertreatment,theadc valuesofeachgroupwerehigherthanthosebeforetreatment(p< 0.05).TheADCvaluesofthethreegroupswerenodiferencebeforetreatment,whiletheADCvaluesof FOLFIRIgroupandFOLFOXgroupweresignificantlyhigherthanthatof5 Fugroup(P<0.05).There wasnosignificantdiferenceintheexpresionofceaandca19 9betweenFOLFIRIgroupandFOLFOX group(p>0.05),whilebothofthem infolfox groupandfolfirigroupweresignificantlylower thaninthe5 Fugroup(P<0.05).Conclusion:5 Fluorouracil,oxaliplatinandirinotecanarehighly sensitivetouigurcolorectalcancerpatients.thefolfoxregimenandfolfiriregimenwithoxaliplatin oririnotecancouldefectivelyimprovetheprognosisofpatients. [Keywords] colorectalcancer;chemotherapydrugs;uygur;sensitivity;eficacy 新疆是多民族聚集地, 以维吾尔族和汉族为主, 两族人民存在文化和生活饮食习惯差异, 相应地导致两族人民好发疾病存在差异目前已证实, 维吾尔族直肠癌患者 5 年生存率显著低于汉族患者, 民族是患者的独立预后因素 [1] 直肠癌单纯手术治疗后易复发或转移, 大多数直肠癌患者需在根治术后进行辅助化疗, 以清除可能的微小病灶, 减少复发以氟尿嘧啶为基础联合奥沙利铂或伊立替康的化疗方案, 可提高直肠癌患者生存率 [2] 因此, 本研究拟检测氟尿嘧啶吉西他滨顺铂奥沙利铂和伊立替康等 5 种常用的直肠癌化疗药物对新疆维吾尔族直肠癌患者癌细胞的敏感性, 并评价其疗效, 现报道如下 1 对象与方法 1.1 组织标本和病例收集收集 2015 年 1 月至 8 月在我院普外科进行直肠癌根治术手术切除的维吾尔族直肠癌患者组织标本 5 例 (3 男 2 女 ), 所有病例均确诊为直肠癌, 且未接受过放射治疗和 ( 或 ) 化学药物治疗分别取新鲜肿瘤组织 1.0cm 0.5cm 0.5cm, 用 D Hanks 平衡盐液冲洗 3 次 ; 置于 RPMI1640 培养液浸泡 10 min; 剪碎肿瘤组织, 胰蛋白酶 37 消化 30min; 取细胞悬液,1000r/min 离心 5min; 弃上清液,PBS 重悬, 制备细胞悬液, 调整细胞浓度为 /ml 选取 2015 年 8 月至 2017 年 8 月在我院普外科接受直肠癌根治术治疗的晚期维吾尔族直肠癌患者 60 例, 所有患者均确诊为直肠癌, 且未接受过放射治疗和 ( 或 ) 化学药物治疗其中, 男 38 例, 女 22 例 ; 年龄 36~65 岁, 平均年龄 (41.52±11.35) 岁所有患者均完全知情且签署知情同意书, 本研究经我院伦理委员会批准同意 1.2 主要试剂与仪器淋巴细胞分离液 ( 上海恒信化学试剂公司 ); DMEM 及胰蛋白酶 ( 美国 Gibco 公司 );MTT( 美国 Sigma 公司 );RPMI1640 培养液 [ 赛默飞世尔 ( 中国 ) 有限公司 ];HDMR3.0T 超导磁共振仪 (MRI, 美国 GE 公司 ) 细胞培养板 ( 泰伦生物公司 ); 酶标仪 DNM 9602A( 北京普朗公司 ); 细胞分离器 [ 赛默飞世尔 ( 中国 ) 有限公司 ]; 微量振荡器 ( 上海精密仪器仪表有限公司 ) 药物溶液配制 : 根据试验用药物浓度计算公式 [(50 D/5000) 50% 10 3 ] 配制对应药液浓度, D 为 mg/(kg d) 浓度: 氟尿嘧啶 1.18μg/mL; 吉西他滨 0.46μg/mL; 顺铂 0.055μg/mL; 奥沙利铂 0.039μg/mL; 伊立替康 0.082μg/mL 1.3 MTT 法药敏试验检测直肠癌细胞抑制率接种细胞悬液于 96 孔板,200μL/ 孔, 设置空白组对照组 5 氟尿嘧啶组吉西他滨组顺铂组奥沙利铂组伊立替康组, 对照组加空白药物溶液, 药物组分别加入对应药物溶液, 振荡混匀, 于 37 5% CO 2 饱和湿度培养箱培养 48h;1000r/min 离心 10min; 弃上清液, 每孔加 MTT(5mg/mL)20μL, 继续培养 4h, 终止培养时间依据显微镜下观察 MTT 还原形成蓝色针状结晶 ;1000r/min 离心 10

3 第 1 期阿不都许库尔米吉提, 等.5 种化疗药物对维吾尔族直肠癌患者的敏感性及疗效评价 79 min; 弃上清液, 每组加入二甲基亚砜 200μL, 混匀振荡 10min, 酶标仪 570nm 测各组光密度值 [D (570nm)] 肿瘤细胞平均抑制率(%)=[1- 给药组 D(570nm)/ 对照组 D(570nm)] 100% 1.4 倒置荧光显微镜观察细胞形态取处于对数生长期的直肠癌细胞, / 孔, 接种于 96 孔板, 培养 24h; 弃培养液, 分别加 1.2 中 5 种不同化疗药物和 RPMI1640 培养液培养 48 h; 用倒置显微镜观察细胞形态学变化 1.5 直肠癌患者的分组化疗及影像学检测 60 例患者随机分为 5 Fu 组 (5 氟尿嘧啶 + 亚叶酸钙 ) FOLFOX 组 (5 氟尿嘧啶 + 亚叶酸钙 + 奥沙利铂 ) FOLFIRI 组 (5 氟尿嘧啶 + 亚叶酸钙 + 伊立替康 ), 每组 20 例 5 Fu 方案 : 亚叶酸钙 500mg/m 2 静脉输注 2h, 氟尿嘧啶 2600mg/m 2 静脉输注 24h FOLFOX 方案 : 第 1 天奥沙利铂 85mg/m 2 + 亚叶酸钙 400mg/m 2 静脉输注 2h, 氟尿嘧啶 400mg/m 2 静脉注射, 第 2 天氟尿嘧啶 1200mg/m 2 静脉输注 24 h,2 周为 1 个疗程 FOLFIRI 方案 : 第 1 天伊立替康 180mg/m 2 静脉输注 60min, 亚叶酸钙 400mg/m 2 静脉输注 2h, 氟尿嘧啶 400mg/m 2 静脉注射, 第 2 天氟尿嘧啶 1200mg/m 2 静脉输注 24h,2 周为 1 个疗程分别于治疗前后采用 MR 扩散加权成像 (difu sionweightedimaging,dwi) 测定肿瘤组织的表观扩散系数 (apparentdifusioncoeficients,adc) 值影像检查前一晚清洁肠道, 检查前及时经肛门挤入开塞露 60mL 扩散加权序列参数: 轴位重复时间 4000ms, 回波时间 75ms, 扫描野 28mm 21 mm, 矩阵 , 层厚 3mm, 层间距 0.6mm, 激励次数 =2,b 值 1000s/mm 2[3], 肿瘤定位依据盆腔 MRI 结果, 观察 DWI 图像上肿瘤的信号 1.6 癌胚抗原和 CA19 9 含量的检测 60 例患者疗程结束后, 清晨空腹, 用真空采血管抽取肘静脉血 10mL,1000 g 离心 10min, 分离得血清用全自动电化学免疫测定系统检测血清中肿瘤标志物癌胚抗原和 CA19 9 水平参考值 : 癌胚抗原 <3.4μg/L,CA19 9<35U/mL, 当二者超出参考值范围时, 则视为检测结果阳性 1.7 统计学分析采用 SPSS17.0 行统计分析, 计量资料采用均数 ± 标准差 ( x±s) 珋表示, 两组间比较采用配对 t 检验, 多组间比较采用单因素方差分析, 进一步两两比较采用 LSD t 检验 P<0.05 为差异具有统计学意义 2 结果种药物对维吾尔族直肠癌细胞抑制率由图 1 可见,7 组直肠癌细胞抑制率差异有统计学意义 (F=6.169,P=0.003); 组间比较显示,5 种化疗药物较空白组与对照组对直肠癌细胞均有明显抑制 (P 均 <0.05); 其中 5 氟尿嘧啶奥沙利铂和伊立替康对维吾尔族直肠癌患者癌细胞抑制率显著高于吉西他滨和顺铂 (P 均 <0.05) a:p<0.05, 与空白组比较 ;b:p<0.05, 与对照组比较 ;c:p< 0.05, 与吉西他滨组比较 ;d:p<0.05, 与顺铂组比较图 1 不同化疗药物对维吾尔族直肠癌细胞抑制率的比较 2.2 细胞形态观察由图 2 可见,5 种药物培养 48h 后, 直肠癌细胞呈现不同程度的细胞凋亡形态学改变, 可见凋亡细胞核, 胞质中有致密浓染颗粒状荧光, 核染色质凝聚且边缘化, 或玻珠化, 对照组未见凋亡细胞,5 氟尿嘧啶奥沙利铂和伊立替康组凋亡细胞核数及胞质中荧光颗粒数较顺铂组和吉西他滨组多 2.3 治疗前后肿瘤组织的 ADC 值比较 3 组治疗后肿瘤组织的 ADC 值均高于治疗前 (P 均 <0.05) 治疗前 3 组 ADC 值比较差异无统计学意义 (P>0.05); 治疗后 FOLFIRI 组和 FOL FOX 组 ADC 值明显高于 5 Fu 组 [t (5 Fu 组 /FOLFOX 组 ) = 2.554,t (5 Fu 组 /FOLFIRI 组 )=3.088;P 均 <0.05]; 而 FOL FIRI 组和 FOLFOX 组 ADC 值比较, 差异无统计学意义 [t=0.556,p>0.05] 见表 1 表 1 3 组患者治疗前后肿瘤组织的 ADC 值比较 n=20 组别治疗前治疗后 t 值 P 值 5 Fu 组 0.893± ± FOLFOX 组 0.904± ±0.198 a 4.982<0.05 FOLFIRI 组 0.879± ±0.177 a 6.096<0.05 F 值 P 值 a:p<0.05, 与 5 Fu 组比较

80 江苏大学学报 ( 医学版 ) 第 29 卷图 2 不同化疗药物作用后的直肠癌细胞形态 ( 400) 2.

05); 其中,FOLFOX 组和 FOLFIRI 组癌胚抗原 [t (5 Fu 组 /FOLFOX 组 ) =2.518, 2.950,P<0.05] 和 CA19 9[t (5 Fu 组 /FOLFOX 组 ) =2.734, 3.

05) 比较差异无统计学意义见表 2 表 2 各组血清癌胚抗原和 CA19 9 含量比较 n=20 组别癌胚抗原 (μg/l) CA19 9(U/mL) 5 Fu 组 4.85±1.21 35.56±14.76 FOLFOX 组 3.

05, 与 5 Fu 组比较 3 讨论本研究结果显示,5 氟尿嘧啶奥沙利铂和伊立替康对维吾尔族直肠癌细胞抑制率显著高于吉西他滨和顺铂 (P<0.

氟尿嘧啶奥沙利铂和伊立替康对维吾尔族直肠癌患者癌细胞的敏感性较高氟尿嘧啶属于抗代谢类肿瘤药物, 是直肠癌临床应用最广泛的药物之一, 通过抑制合成嘧啶核苷酸的限速酶 ( 胸苷酸合成酶 ) 的活性发挥抗肿瘤作用,

亚叶酸钙联合应用可有效减少直肠癌患者复发风险率 [5] 伊立替康是半合成水溶性喜树碱衍生物, 主要用于晚期直肠癌治疗, 与氟尿嘧啶和亚叶酸钙联用可以有效改善晚期直肠癌患者的总有效率疾病进展时间中位总生存期 [6]

4 80 江苏大学学报 ( 医学版 ) 第 29 卷图 2 不同化疗药物作用后的直肠癌细胞形态 ( 400) 组治疗后血清癌胚抗原和 CA19 9 含量比较由表 2 可见,3 组间癌胚抗原和 CA19 9 含量差异具有统计学意义 (P 均 <0.05); 其中,FOLFOX 组和 FOLFIRI 组癌胚抗原 [t (5 Fu 组 /FOLFOX 组 ) =2.518, 2.950,P<0.05] 和 CA19 9[t (5 Fu 组 /FOLFOX 组 ) =2.734, 3.867,P<0.05] 表达水平均明显低于 5 Fu 组 FOLFIRI 组与 FOLFOX 组癌胚抗原 (t=1.334,p> 0.05) 和 CA19 9(t=1.138,P>0.05) 比较差异无统计学意义见表 2 表 2 各组血清癌胚抗原和 CA19 9 含量比较 n=20 组别癌胚抗原 (μg/l) CA19 9(U/mL) 5 Fu 组 4.85± ±14.76 FOLFOX 组 3.91±1.15 a 33.65±14.27 a FOLFIRI 组 3.75±1.16 a 31.42±13.56 a F 值 P 值 a:p<0.05, 与 5 Fu 组比较 3 讨论本研究结果显示,5 氟尿嘧啶奥沙利铂和伊立替康对维吾尔族直肠癌细胞抑制率显著高于吉西他滨和顺铂 (P<0.05) 观察癌细胞形态发现,5 种药物培养后, 直肠癌细胞可见凋亡细胞核及胞质中有致密浓染颗粒状荧光, 核染色质凝聚且边缘化,5 氟尿嘧啶奥沙利铂和伊立替康组凋亡细胞核数及胞质中荧光颗粒数较顺铂组和吉西他滨组明显增多上述结果说明,5 氟尿嘧啶奥沙利铂和伊立替康对维吾尔族直肠癌患者癌细胞的敏感性较高氟尿嘧啶属于抗代谢类肿瘤药物, 是直肠癌临床应用最广泛的药物之一, 通过抑制合成嘧啶核苷酸的限速酶 ( 胸苷酸合成酶 ) 的活性发挥抗肿瘤作用, 常与亚叶酸钙联用增强氟尿嘧啶的抗肿瘤作用 [4] 顺铂和奥沙利铂同属于铂类抗肿瘤药, 前者是第 1 代, 因较大的肾毒性和耳毒性而临床应用逐渐减少, 后者是第 3 代 ;NSABP C 07 研究发现, 氟尿嘧啶奥沙利铂亚叶酸钙联合应用可有效减少直肠癌患者复发风险率 [5] 伊立替康是半合成水溶性喜树碱衍生物, 主要用于晚期直肠癌治疗, 与氟尿嘧啶和亚叶酸钙联用可以有效改善晚期直肠癌患者的总有效率疾病进展时间中位总生存期 [6] 本研究中药敏试验结果提示氟尿嘧啶奥沙利铂和伊立替康具有较好的抗直肠癌细胞作用 MRI 作为直肠癌患者首选的影像学检查 [7], 可清晰地反映病灶的解剖结构及周围组织的分布情况 ADC 反映分子的扩散特性, 间接反映组织微观结构变化,MR DWI 影像学特征及 ADC 与病理检查结果 ( 肿瘤病理类型分化程度肿瘤累及范围淋巴是否转移与肿瘤部位 ) 相关 [8], 通过测量 ADC 值可以预测肿瘤恶性程度本研究结果显示,3 组化疗方案治疗后肿瘤组织的 ADC 值均高于治疗前, 治疗后 FOLFIRI 组和 FOLFOX 组的 ADC 值显著高于 5 Fu 组, 说明 3 组化疗均取得了一定的效果, 且 FOLFIRI 组和 FOLFOX 组效果较 5 Fu 组更明显癌胚抗原和 CA19 9 是结肠癌常规临床检测分子标

5 第 1 期阿不都许库尔米吉提, 等.5 种化疗药物对维吾尔族直肠癌患者的敏感性及疗效评价 81 志物, 是患者预后的重要标志物, 两者联合检测用于直肠癌诊断具有较高的敏感性和特异度 [9] 3 组化疗方案治疗后,FOLFIRI 组患者血清癌胚抗原和 CA19 9 含量与 FOLFOX 组无显著性差异 (P> 0.05), 但 FOLFOX 组和 FOLFIRI 组显著低于 5 Fu 组 (P<0.05) 由此提示,FOLFOX 方案和 FOLFIRI 方案可有效改善维吾尔族直肠癌患者疗效及预后, 该结果与国外 Ⅲ 期临床研究结果一致 [10] 综上所述,5 氟尿嘧啶奥沙利铂和伊立替康对维吾尔族直肠癌患者具有较高的敏感性, 含奥沙利铂或伊立替康的 FOLFOX 方案和 FOLFIRI 方案可有效改善患者预后 [ 参考文献 ] [1] 刘慧敏, 李秀娟, 王磊, 等. 维吾尔族和汉族直肠癌临床病理特征及预后分析 [J]. 重庆医学,2015,44 (4): [2] 李刚, 杨润祥, 鲍明亮, 等. 结直肠癌化疗药物演进及新进展 [J]. 肿瘤基础与临床,2015,28(5): [3] 王云成, 赵娜, 杨光. 磁共振弥散加权成像表观扩散系数与直肠癌分化程度的关系 [J]. 中国继续医学教育,2018,10(22): [4] 刘存伟. 伊立替康与奥沙利铂氟尿嘧啶类药物一线治疗晚期结直肠癌的临床研究 [J]. 北方药学, 2017,14(3): [5] LandSR,KopecJA,CecchiniRS,etal.Neurotoxicity fromoxaliplatincombinedwithweeklybolusfluorouracil andleucovorinassurgicaladjuvantchemotherapyfor stageⅡandⅢ coloncancer:nsabpc 07[J].JClin Oncol,2007,25(16): [6] TournigandC,AndréT,AchileE,etal.FOLFIRIfol lowedbyfolfox6orthereversesequenceinadvanced colorectalcancer:arandomizedgercorstudy[j].j ClinOncol,2004,22(2): [7] 国家卫生和计划生育委员会中国结直肠癌诊疗规范 (2017 年版专家组. 中国结直肠癌诊疗规范 (2017 年版 )[J]. 中华临床医师杂志 ( 电子版 ),2018,12 (1):3-23. [8] 韩建秀, 蔺鸿儒. 榆林市 126 例结直肠癌 MR DWI 与临床病理特征的相关性分析 [J]. 解放军预防医学杂志,2018,36(9): [9] 李士军, 谭庆丰, 陈洪流, 等. 血清肿瘤标志物 CEA CA19 9 对结直肠癌的诊断价值 [J]. 肿瘤基础与临床,2010,23(4): [10] ColucciG,GebbiaV,PaoletiG,etal.PhaseⅢ ran domizedtrialoffolfiriversusfolfox4inthetreat mentofadvancedcolorectalcancer:amulticenterstudy ofthegruppooncologicodel ItaliaMeridionale[J].J ClinOncol,2005,23(22): [ 收稿日期 ] [ 编辑 ] 刘星星医学论文有关实验动物描述的要求根据国家科学技术部 1988 年颁布的实验动物管理条例和卫生部 1998 年颁布的医学实验动物管理实施细则, 本刊对论文中有关实验动物的描述, 根据实验内容的不同, 分别要求写清楚以下事项 :(1) 品种品系及亚系的确切名称 ;(2) 遗传背景或其来源 ;(3) 微生物检测状况 ;(4) 雌雄年龄体质量 ;(5) 质量等级及合格证书编号 ;(6) 饲养环境和实验环境 ;(7) 健康状况 ;(8) 对实验动物的处理方式 ;(9) 所有动物数量准确 ;(10) 全部有对照, 部分可采用双因素方差分析医学实验动物分为四级 : 一级为普通级 ; 二级为清洁级 ; 三级为无特定病原体级 ; 四级为无菌级部级以上课题及研究生毕业论文等科研实验必须用二级以上的实验动物