979 表 1 系统性红斑狼疮国际临床协作组修改的美国风湿病学会系统性红斑狼疮的分类标准 Table1 TherevisionofAmericanColegeofRheumatologyclasifi cationcriteriaforsystemiclupuserythematosusbysyst

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渡弓唐
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978 标准方案指南系统性红斑狼疮诊断标准及治疗进展郭桂梅何威逊摘要系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种常见的复杂的自身免疫性疾病,2009 年美国风湿病学会 (ACR) 年会上 SLE 国际临床协作组提出新的 SLE 分类标准, 分为临床标准和免疫学标准 2 个部分, 更强调临床相关性, 更重视脏器受累, 灵敏度更高, 但特异性低于 1997 年 ACR 标准

1 978 标准方案指南系统性红斑狼疮诊断标准及治疗进展郭桂梅何威逊摘要系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种常见的复杂的自身免疫性疾病,2009 年美国风湿病学会 (ACR) 年会上 SLE 国际临床协作组提出新的 SLE 分类标准, 分为临床标准和免疫学标准 2 个部分, 更强调临床相关性, 更重视脏器受累, 灵敏度更高, 但特异性低于 1997 年 ACR 标准 KidneyDisease:ImprovingGlobalOutcomes (KDIGO) 指南和 ACR 指南分别对狼疮性肾炎的治疗原则加以阐述, 建议儿童和成人的治疗方案一样, 根据体型和肾小球滤过率调整剂量生物制剂可用于传统免疫抑制剂无效或不能耐受的 SLE, 是 SLE 治疗革命性的进展关键词系统性红斑狼疮 ; 狼疮性肾炎 ; 诊断标准 ; 治疗 ; 生物制剂 Progresofdiagnosticcriteriaandtreatmentinsystemiclupuserythematosus GuoGuimei,HeWeixun.Depart mentofnephrologyandrheumatology,shanghaichildren shospital,shanghaijiaotonguniversity,shanghai200040, China Corespondingauthor:GuoGuimei, chenguoguimei@126.com Abstract Systemiclupuserythematosus(SLE)isacommonandcomplicatedautoimmunedisease.TheSys temiclupusinternationalcolaboratingclinicsgroupundertookarevisionoftheamericancolegeofrheumatology (ACR)clasificationcriteriaforSLEin2009.Thenewrevisionincludedclinicalcriteriaandimmunogiccriteria,and hadgreatersensitivitybutlowerspecificitythanacr-1997.kidneydisease:improvingglobaloutcomes(kdigo) clinicalpracticeguidelineandacrguidelineelaboratedthetreatmentforlupusnephritis.childrenwithlupusnephritis shouldreceivethesametherapiesasadultswithdosingbasedonpatientsizeandglomerularfiltrationrate.biological agentscouldbeusedtotreatrefractorysleorthosewhowereintoleranttotraditionalimmunosuppresant. Keywords Systemiclupuserythematosus;Lupusnephritis;Diagnosticcriteria;Treatment;Biologicalagent 系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种常见的复杂的自身免疫性疾病, 亦被称为自身免疫性疾病的原型 13 世纪,Rogeriusfrugardi 提出以狼疮 (lupus, 拉丁语为狼 ) 这一术语去描述面部皮肤侵蚀性溃疡,1872 年 Moretzkaposi 首先描述了 SLE 的全身性特征, 随着对本病研究的不断深入, 人们逐渐认识到心肺神经系统肾脏消化系统等多系统和器官均可受累因研究时间地理位置及研究对象不同,SLE 的患病率有较大出入最新数据表明, 美国 SLE 的患病率为 143.7/10 万, 女性患者是男性的 6 倍, 黑人妇女患病率是白种人的 2 倍 [1] 儿童 SLE(pSLE) 的患病率为 9.73/10 万, 其中 84% 为女童,40% 为黑人 [2] 近 30 年来,SLE 的诊断标准得以不断完善,2009 年美国风湿病学会 (ACR) 年会上 SLE 国际临床协作组 (SLICC) 提出新的 SLE 分类标准, 并于 2012 年正式发表于 ACR 的官方杂志 ArthritisRheum 同时随着循证医学研究的发展, 对该病的治疗日趋规范,Kidney Disease:ImprovingGlobalOutcomes(KDIGO) 指南和 DOI: /cma.j.isn X 作者单位 : 上海市儿童医院上海交通大学附属儿童医院肾脏风湿科通信作者 : 郭桂梅, chenguoguimei@126.com ACR 指南的临床应用极大地改善了患者的预后, 尤其靶向生物制剂是 SLE 治疗革命性的进展现就 SLE 最新诊断标准和治疗介绍如下 1 诊断标准自 1948 年以来, 美国英国和日本等国家相继提出 20 多种 SLE 诊断标准,ACR 分别在 1971 年 1982 年和 1997 年制定或修订了 SLE 的分类标准, 其中 1997 年的标准至今仍被广泛应用于临床, 该诊断标准的 11 项中符合 4 项或 4 项以上者, 在除外感染肿瘤和其他结缔组织病后, 可诊断 SLE 2009 年 ACR 年会上 SLICC 依据 1997 年分类标准提出新的 SLE 分类标准 [3], 见表 1 该标准分为临床标准和免疫学标准 2 个部分, 取消了一些特异性和敏感性不高的临床表现, 更重视脏器受累, 接受随机尿蛋白 / 肌酐比值作为肾脏累及的指标, 并将肾活检作为一项独立的标准, 肾活检确诊的患者只需抗核抗体或抗双链 DNA (double strandeddna,dsdna) 抗体阳性即可诊断 SLE 免疫学标准方面抗核抗体抗 dsdna 抗体抗 Sm 抗体相互独立, 抗 dsdna 抗体需要酶联免疫吸附试验 (ELISA) 检测 2 次阳性, 纳入 β 2 糖蛋白 1 抗体 (β 2 GP1) 补体和抗人球蛋白试验 (Coombs 试验 ) 确诊标准 : 满足上述 4 项标准, 包括至少 1 个临床

2 979 表 1 系统性红斑狼疮国际临床协作组修改的美国风湿病学会系统性红斑狼疮的分类标准 Table1 TherevisionofAmericanColegeofRheumatologyclasifi cationcriteriaforsystemiclupuserythematosusbysystemiclupus InternationalColaboratingClinicsGroup 临床标准免疫学标准 1. 急性或亚急性皮肤狼疮表现 2. 慢性皮肤狼疮表现 3. 口腔或鼻咽部溃疡 4. 脱发 5. 关节炎 6. 浆膜炎 : 胸膜炎或心包炎 7. 肾脏病变 : 尿蛋白肌酐比 >0.5 或 24h 尿蛋白 >0.5g 或出现红细胞管型 1. 抗核抗体阳性 2. 抗双链 DNA 抗体阳性 ( 酶联免疫吸附测定法需 2 次阳性 ) 3. 抗 Sm 抗体阳性 4. 抗磷脂抗体 : 狼疮抗凝物阳性 / 梅毒血清试验假阳性 / 中高水平抗心磷脂抗体 / 抗 β 2 糖蛋白 1 抗体阳性 5. 补体减低 :C3/C4/ 血清总补体活性 8. 神经病变 : 癫发作或精神病, 多发性 (CH50) 单神经炎, 脊髓炎, 外周或脑神经病变, 6. 无溶血性贫血, 但 Coombs 试验阳性急性精神混乱状态 9. 溶血性贫血 10. 至少 1 次白细胞减少 (< /L) 或淋巴细胞减少 (< /L) 11. 至少 1 次血小板减少症 (< /L) 指标和 1 个免疫学指标 ; 或肾活检证实狼疮性肾炎 (LN), 同时抗核抗体阳性或抗 dsdna 抗体阳性 SLICC 工作小组对新的 SLE 分类标准进行验证后发现共有 17 项标准得到鉴定, 在推导组中,SLICC 分类标准较目前的 ACR 分类标准产生更少的错误分类 (49 70), 且具有更高的灵敏度 (94% 86%), 以及相同的特异性 (92% 93%) 在验证组中,SLICC 分类标准较目前的 ACR 分类标准产生更少的错误分类 (62 74), 且具有更高的灵敏度 (97% 83%), 但特异性较低 (84% 96%) 来自欧洲 3 个主要儿童狼疮研究中心的报告则显示,ACR-1997 标准的敏感性和特异性分别是 76.6% 和 93.4%, 而新标准分别为 98.7% 和 85.3% [4] [5] LN 的诊断要求临床及实验室检查满足 ACR 的标准 : 持续蛋白尿 >0.5g/d, 或 >+++, 和 / 或有细胞管型, 包括红细胞血红蛋白颗粒性管状或是混合型 ACR 推荐用随机尿蛋白 / 肌酐比 >0.5 取代 24h 尿蛋白定量, 活动性尿沉渣 ( 每高倍视野 >5 个红细胞, 在没有感染的情况下每高倍视野 5 个白细胞或者仅有红细胞 / 白细胞管型 ) 可以取代细胞管型此外, 最好有肾脏活检证实存在免疫复合物介导的肾小球肾炎与 LN 同时存在 psle 的诊断参照 ACR 的分类标准, 与成人不同的是,pSLE 进展快, 起病初即可出现多系统器官受累, 肾 [6] 脏受累较常见, 病情相对较成人重 Livingston 等发现儿童期起病的 SLE 患者蝶形红斑溃疡 / 黏膜病变肾脏受累蛋白尿细胞管型惊厥血小板减少溶血性贫血发热淋巴结大更常见上海交通大学附属儿童医院近 10 年来共收治 psle100 例, 其中 LN82 例, 男女之比 , 发病年龄高峰为 9~14 岁, 临床表现以发热 (54%) 皮肤损害 (54%) 最常见, 其次为水肿 (34%) 关节炎 (22%) 肝脾大 (18%) 淋巴结大 (15%) 口腔溃疡 (4%) 48 例肾活检病例均有病理异常, 以 Ⅳ 型最多 (27%), 肾脏累及组和无肾脏累及组患儿在补体 C 3 降低抗 dsdna 阳性水肿方面比较差异均有统计学意义 [7] psle 的预后与疾病活动程度肾脏损害类型和进展情况临床血管炎表现及多系统受累 [8] 的情况有关 Chiewchengchol 等对英国 15 个医疗中心的 241 例 psle 的研究发现,74% 患儿有符合 ACR 标准的皮肤损害, 而无皮损表现的患儿发生血液系统肾脏和神经系统损害的概率高于前者, 需要给予较高剂量的免疫抑制剂治疗 psle 发生肺出血的概率接近成人, 但症状出现早, 多在诊断 SLE 后的 3 个月内发生, 经过积极的免疫抑制治疗, 病死率低于成人 SLE 患者 [9] 新生儿狼疮综合征 (neonatallupuserythematosus, NLE) 主要见于患 SLE 或干燥综合征的母亲所生育的新生婴儿, 由于母体的自身抗体通过胎盘传给胎儿 [10 11], 主要特征是环状红斑皮疹, 多发生于出生第 1 周, 见于头面部躯干和四肢, 持续数周至数月, 在血清自身抗体 [12] 消失后自行消退 Wisuthsarewong 等的回顾性研究中,NLE 发生皮肤损伤心血管受累肝损伤和血液系统累及的比例分别为 70.6% 64.7% 52.9% 35.3% 最危重的并发症是先天性心脏传导阻滞 (congenitalheart block,chb), 发生率为 1% ~2%, 体内抗 Ro/SSA 抗体中高滴度的母亲所生新生儿 CHB 的概率则为 6.9% [13] 其他较少见的表现是行为和神经精神异常 [14] 抗心磷脂抗体综合征(antiphospholipidantibody syndrome,aps) 母亲所生的儿童发生语言发育迟缓学习困难的概率高于同龄儿 [15] [16] Saini 等报道 1 例临床仅表现为孤立的中枢神经系统血管炎的 NLE 患儿, 继发急性缺血性脑卒中 2 治疗策略近年来, 随着对发病机制研究的不断深入, 以及新型免疫抑制剂和靶向治疗药物的临床应用,SLE 及 LN 的预后有明显改善以临床证据和推荐级别为评估指标的 SLE 目标治疗 (treat-to-target,t2t) 总原则提出 SLE 的治疗目标是通过控制疾病活动度减少并发症和药物毒性, 确保患者长期生存防治器官损伤及理想的健康相关生活质量 [17] 1894 年 Payne 首先报道奎宁治疗狼疮皮疹有效, 此后抗疟药正式用于 SLE 的治疗, 目前临床主要应用羟氯喹 (Hydroxychloroquine,HCQ), 每日最大剂量为 6.5mg/kg( 理想体质量 ), 与激素或免疫抑制剂联合治疗可以减少疾病复发减少激素用量降低血栓事件改善预后 [18 19] 对血小板减少的 SLE 患者以及抗核抗体阳性的特发性血小板减少性紫癜 (ITP) 患者,HCQ 治疗

3 980 的有效率可达 60%, 可作为安全有效的二线治疗药物 [20] 视网膜毒性是抗疟药最重要的不良反应, 但发生率较低 [21], 其最早的形态学改变是黄斑区色素沉着, 以后转为外形呈牛眼样黄斑病变, 可致失明建议每 3~6 个月行眼底和视野检查, 一旦视网膜损害发生则立即停药 2.1 LN 治疗进展 50% 以上的 SLE 患者在 10 年内发展成为 LN, 高达 30% 的 LN 病例在诊断 15 年内进展为终末期肾脏病 (end-stagerenaldisease,esrd), 肾损害仍然是 SLE 患者病死率最重要的预测因素 [22] 早期诊断积极治疗是防止发生慢性肾脏病及减少 ESRD 的关键 LN 的治疗分为诱导缓解和维持治疗 2 个部分, 2012 年的 KDIGO 指南和 ACR 指南基于 2003 年国际肾脏病学会 / 肾脏病理学会 (ISN/RPS)LN 病理分型体系, 分别对 LN 的治疗原则加以阐述建议儿童和成人的治疗方案一样, 根据体型和肾小球滤过率 (GFR) 调整剂量 [23] KDIGO 指南建议儿童和成人的治疗方案一样, 根据体型和 GFR 调整剂量对 Ⅰ 型 LN( 轻微系膜性 LN) 和尿蛋白 <1.0g/d 的 Ⅱ 型 LN( 系膜增生性 LN) 患者以治疗 SLE 的肾外表现为主 ; 尿蛋白 >3.0g/d 的 Ⅱ 型 LN 建议糖皮质激素或钙调磷酸酶抑制剂 (CNIs) 治疗 ;Ⅲ 型 LN( 局灶性 LN) 和 Ⅳ 型 LN( 弥散性 LN) 的初始治疗推荐糖皮质激素联合环磷酰胺 (Cyclophospha mide,cyc) 或霉酚酸酯 (Mycophenolatemofetil,MMF), 其中口服激素初始剂量最大 1mg/kg, 在 >6~12 个月的时间里逐步减量, 而后以小剂量激素 ( 10mg/d) 联合硫唑嘌呤 (Azathioprine,Aza) 或 MMF 维持治疗, 获得完全缓解后维持治疗至少 1 年再考虑免疫抑制剂减量 ; 对肾功能正常无肾病范围蛋白尿的 Ⅴ 型 LN( 膜性 LN) 患者给予降蛋白尿及降压治疗, 激素和免疫抑制剂仅用于治疗 SLE 的肾外表现, 持续存在肾病范围蛋白尿的单纯 Ⅴ 型 LN 给予激素联合免疫抑制剂, 包括 CYC CNIs MMF Aza [5] ACR-2012 的 LN 治疗指南建议对于 Ⅰ 型或 Ⅱ 型 LN 患者的肾脏损害, 不建议使用免疫抑制剂, 肾脏病理学改变严重者应进行积极治疗所有蛋白尿 0.5 g/d 或蛋白 / 肌酐比率相当的患者接受血管紧张素转化酶抑制剂 (ACEI) 或血管紧张素受体阻断剂 (ARB) 治疗可减少蛋白尿, 明显减慢血肌酐上升以及终末期肾病进展, 对慢性肾病患者来说,ACEI 或 ARB 对肾功能的保护作用优于单用钙通道阻滞剂或者利尿剂 Ⅲ/Ⅳ 级 LN 患者应接受静脉糖皮质激素冲击 3d, 然后用 0.5~1.0mg/(kg d) 泼尼松, 数周后泼尼松逐渐减量至最低有效剂量白种人或欧洲背景者使用的小剂量欧洲 LN 治疗方案 ( 每 2 周 500mg 静脉输注, 治疗 6 周 ), 或国立卫生研究院 (NationalInstitutesofHealth, NIH) 的大剂量方案 ( 每月 500~1000mg/m 2 体表面积, 治疗 6 个月 ),MMF(2~3g/d, 治疗 6 个月 ) 在黑种人和西班牙裔患者中优于 CYC 只有当患者用 MMF 和 CYC 方案均失败后, 才建议用利妥昔单抗 (Rituximab,RTX) 或 CNIs 病情有所改善的患者可用 MMF(1~2g/d) 或 Aza[2mg/(kg d)] 维持治疗 Ⅴ 型膜性 LN 患者应以 MMF(2~3 g/d, 治疗 6 个月 ) 加泼尼松 [0.5 mg/(kg d), 治疗 6 个月 ] 开始治疗, 如有改善应接受 MMF 或 Aza 维持治疗, 如无改善应开始 CYC( 每月 500~1000mg/m 2, 治疗 6 个月 ) 治疗加 1 次糖皮质激素冲击, 然后每日用泼尼松 [0.5~1.0mg/(kg d)] 治疗 2.2 生物制剂如抗 CD 20 单抗抗 CD 22 单抗抗 B 淋巴细胞刺激因子 (Blymphocytestimulator,BLys) 单抗细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4 融合蛋白 (CTLA 4Ig) 抗细胞因子单抗等靶向 B 细胞抑制 T B 细胞之间相互作用细胞因子的活化与调节等免疫过程, 可用于治疗传统免疫抑制剂无效或不能耐受的 SLE 患者, 是 SLE 治疗革命性的进展鉴于 B 淋巴细胞及自身抗体在 SLE 的发病过程的中心地位, 去 B 细胞治疗的研究报道最多, 靶向 B 细胞的生物制剂包括直接作用于 B 细胞的抗 CD 20 和抗 CD 22 单抗, 间接作用如阻断 B 细胞活化因子的 BLys 单抗抗 CD 20 单抗抗 CD 20 单抗是最早被用于治疗 [24] SLE 的生物制剂,Condon 等应用 RTX1.0g+ 甲泼尼龙 500mg 冲击治疗 LN,2 周后重复 1 次, 而后改为 MMF 维持治疗, 观察 52 周后发现,52% 的患者达到完全缓解 (completeremision,cr), 部分缓解 (partialremision, PR) 的患者占 34%, 且不良反应事件发生率低一项纳入了 30 项研究, 共 1243 例的患者数据的系统回顾发现, 在使用不列颠群岛狼疮评估组指数 (BILAG) 进行评估时, 患者的 CR 为 46.7%,PR 为 37.9%; 而使用 SLE 活动度评分 (SLEDAI) 进行评估时, 患者经治疗后的 CR 为 56.6%,PR 为 30.9% [25] [26] Davies 等应用 RTX 治疗 18 例传统免疫抑制剂 ( 包括静脉 CYC) 无效的难治性 LN 患者, 发现 6 个月后 11 例患者达到 CR,2 例 PR, 平均 BILAG 分数由 15 分下降至 5 分推荐儿童难治性 LN 患者接受 RTX 联合 MMF 或 CYC 治疗 [27 28] 发生嗜血细胞综合征和自身免疫溶血性贫血的儿童期起病 SLE 患者接受 RTX 治疗后病情明显好转 [29] 此外, [30] Fernandez Nebro 等还发现 RTX 可以通过降低疾病活动性改善 SLE 患儿的血脂代谢抗 CD 22 单抗已发表的 Ⅱ 期和早期的 Ⅲ 期临床研究均提示依帕珠单抗 (Epratuzumab) 治疗 SLE 有效且耐受性较好 227 例中 / 重度活动性 SLE 患者 Ⅱb 期多中心双盲随机对照研究发现, 治疗累计剂量达到

4 2400mg 的患者临床症状明显改善, 严重不良事件发生率与安慰剂组相似 [31] 入选国际性多中心对照试验研究的 90 例中 / 重度活动性 SLE 患者接受 Epratuzumab (360mg/m 2 或 720mg/m 2 ) 治疗后医师对疾病的总体评估 (PGA) 或患者对疾病的总体评估改善的比例高于安慰剂组, 激素用量减少且健康相关生存质量改善 [32] 人源性单克隆抗体贝利木单抗 (Belimumab) Belimumab 是 Blys 特异性抑制剂, 是迄今为止第 1 个被美国食品与药品管理局正式批准治疗 SLE 的生物制剂, 用于治疗活动性自身抗体阳性, 且正在接受标准方案 ( 包括激素抗疟药免疫抑制剂和非甾体抗炎药 ) 的 SLE 患者, 与安慰剂相比,52 周时 Belimumab 组 SLE 反应指数改善率显著升高,SLEDAI 至少减少 4 分,BILAG 量表评估无 A 类评分或 1 个器官有新 B 类评分的患者更多,PGA 得分无恶化的患者更多, 不良事件率相似, 无恶性肿瘤报告 [33] 在 1684 例使用 Belimumab 的 Ⅲ 期临床试验中,51.5% 的患者对该药有反应, 患者肌肉骨骼系统和皮肤黏膜的 BILAG 评分明显降低, 与安慰剂组相比,267 例肾脏受累或血清学指标提示活动的患者接受 Belimumab 治疗后明显改善 [34 36] 其他 CTLA 4Ig(Abatacept) 是人 IgG1 的 Fc 段与 T 细胞上 CTLA 4 分子的融合蛋白, 能抑制共刺激分子 CD 28 和 B7 1/B7 2 活化 T 细胞的第 2 刺激信号, 从而抑制 T 细胞活化一项有 298 例 Ⅲ/Ⅳ 型 LN 患者入组的多中心随机双盲对照研究发现,Abatacept 能显著降低血清抗 dsdna 抗体,122 例肾病水平蛋白尿患者尿蛋白 / 肌酐水平降低 20% ~30% [37] 15 例轻至中度活动性 SLE 应用抗白细胞介素 6 受体单抗 Tocilizumab 的 I 期临床研究发现治疗后患者循环浆细胞减少, 免疫球蛋白和抗 dsdna 水平下降, 疾病活动性显著改善 [38] 此外,3 个干扰素靶向治疗药物 Sifalimumab Rontalizumab 和 NNC 的研究也在 Ⅰ Ⅱ 期临床试验阶段 [39 40] 参考文献 [1]FeldmanCH,HirakiLT,LiuJ,etal.Epidemiologyandsociodemograp hicsofsystemiclupuserythematosusandlupusnephritisamongus adultswithmedicaidcoverage[j].arthritisrheum,2013,65(3): [2]HirakiLT,FeldmanCH,LiuJ,etal.Prevalence,incidence,anddemo graphicsofsystemiclupuserythematosusandlupusnephritisfrom2000 to2004amongchildrenintheusmedicaidbeneficiarypopulation[j]. 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2 临床上最简便的用于确诊疟疾的实验室检查方法是 A 血或骨髓涂片检查疟原虫 B 间接荧光抗体测定 C 聚合酶链反应测定血中疟原虫 DNA D 间接红细胞凝集试验 E 外周血液检查发现贫血和嗜酸性粒细胞增多考点疟疾的实验室检查解析感染疟疾 3 4 周后才有特异性抗体产生因而价值较小故排除

2 临床上最简便的用于确诊疟疾的实验室检查方法是 A 血或骨髓涂片检查疟原虫 B 间接荧光抗体测定 C 聚合酶链反应测定血中疟原虫 DNA D 间接红细胞凝集试验 E 外周血液检查发现贫血和嗜酸性粒细胞增多考点疟疾的实验室检查解析感染疟疾 3 4 周后才有特异性抗体产生因而价值较小故排除传染病性传播疾病考点总论 1 下列五种感染过程中最常见的是 A 病原体被清除 B 隐性感染 C 显性感染 D 病原携带状态 E 潜伏性感染考点感染过程的各种表现解析病原体被清除的特点是病原体在体内被消灭或排除体外病原携带状态的特点是引起轻度病理损害而人体不出现疾病的临床表现潜伏性感染的特点是病原体一般不排除体外不易成为传染源显性感染导致组织损伤引起严重病理改变和临床表现