979 表 1 系 统 性 红 斑 狼 疮 国 际 临 床 协 作 组 修 改 的 美 国 风 湿 病 学 会 系 统 性 红 斑 狼 疮 的 分 类 标 准 Table 1 The revision of American College of Rheumatology classificatio

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1 978 标 准 方 案 指 南 系 统 性 红 斑 狼 疮 诊 断 标 准 及 治 疗 进 展 郭 桂 梅 何 威 逊 摘 要 系 统 性 红 斑 狼 疮 (SLE) 是 一 种 常 见 的 复 杂 的 自 身 免 疫 性 疾 病,2009 年 美 国 风 湿 病 学 会 (ACR) 年 会 上 SLE 国 际 临 床 协 作 组 提 出 新 的 SLE 分 类 标 准, 分 为 临 床 标 准 和 免 疫 学 标 准 2 个 部 分, 更 强 调 临 床 相 关 性, 更 重 视 脏 器 受 累, 灵 敏 度 更 高, 但 特 异 性 低 于 1997 年 ACR 标 准 Kidney Disease:Improving Global Outcomes (KDIGO) 指 南 和 ACR 指 南 分 别 对 狼 疮 性 肾 炎 的 治 疗 原 则 加 以 阐 述, 建 议 儿 童 和 成 人 的 治 疗 方 案 一 样, 根 据 体 型 和 肾 小 球 滤 过 率 调 整 剂 量 生 物 制 剂 可 用 于 传 统 免 疫 抑 制 剂 无 效 或 不 能 耐 受 的 SLE, 是 SLE 治 疗 革 命 性 的 进 展 关 键 词 系 统 性 红 斑 狼 疮 ; 狼 疮 性 肾 炎 ; 诊 断 标 准 ; 治 疗 ; 生 物 制 剂 Progress of diagnostic criteria and treatment in systemic lupus erythematosus Guo Guimei,He Weixun. Department of Nephrology and Rheumatology,Shanghai Children's Hospital,Shanghai Jiaotong University,Shanghai , China Corresponding author:guo Guimei, chenguoguimei@ 126. com Abstract Systemic lupus erythematosus( SLE)is a common and complicated autoimmune disease. The Systemic Lupus International Collaborating Clinics Group undertook a revision of the American College of Rheumatology ( ACR)classification criteria for SLE in The new revision included clinical criteria and immunogic criteria,and had greater sensitivity but lower specificity than ACR Kidney Disease:Improving Global Outcomes( KDIGO) clinical practice guideline and ACR guideline elaborated the treatment for lupus nephritis. Children with lupus nephritis should receive the same therapies as adults with dosing based on patient size and glomerular filtration rate. Biological agents could be used to treat refractory SLE or those who were intolerant to traditional immunosuppressant. Key words Systemic lupus erythematosus;lupus nephritis;diagnostic criteria;treatment;biological agent 系 统 性 红 斑 狼 疮 (SLE) 是 一 种 常 见 的 复 杂 的 自 身 免 疫 性 疾 病, 亦 被 称 为 自 身 免 疫 性 疾 病 的 原 型 13 世 纪,Rogerius frugardi 提 出 以 狼 疮 (lupus, 拉 丁 语 为 狼 ) 这 一 术 语 去 描 述 面 部 皮 肤 侵 蚀 性 溃 疡,1872 年 Moretz kaposi 首 先 描 述 了 SLE 的 全 身 性 特 征, 随 着 对 本 病 研 究 的 不 断 深 入, 人 们 逐 渐 认 识 到 心 肺 神 经 系 统 肾 脏 消 化 系 统 等 多 系 统 和 器 官 均 可 受 累 因 研 究 时 间 地 理 位 置 及 研 究 对 象 不 同,SLE 的 患 病 率 有 较 大 出 入 最 新 数 据 表 明, 美 国 SLE 的 患 病 率 为 143.7/10 万, 女 性 患 者 是 男 性 的 6 倍, 黑 人 妇 女 患 病 率 是 白 种 人 的 2 倍 [1] 儿 童 SLE(pSLE) 的 患 病 率 为 9. 73/10 万, 其 中 84% 为 女 童,40% 为 黑 人 [2] 近 30 年 来,SLE 的 诊 断 标 准 得 以 不 断 完 善,2009 年 美 国 风 湿 病 学 会 (ACR) 年 会 上 SLE 国 际 临 床 协 作 组 (SLICC) 提 出 新 的 SLE 分 类 标 准, 并 于 2012 年 正 式 发 表 于 ACR 的 官 方 杂 志 Arthritis Rheum 同 时 随 着 循 证 医 学 研 究 的 发 展, 对 该 病 的 治 疗 日 趋 规 范,Kidney Disease:Improving Global Outcomes(KDIGO) 指 南 和 DOI: /cma. j. issn x 作 者 单 位 : 上 海 市 儿 童 医 院 上 海 交 通 大 学 附 属 儿 童 医 院 肾 脏 风 湿 科 通 信 作 者 : 郭 桂 梅, chenguoguimei@126. com ACR 指 南 的 临 床 应 用 极 大 地 改 善 了 患 者 的 预 后, 尤 其 靶 向 生 物 制 剂 是 SLE 治 疗 革 命 性 的 进 展 现 就 SLE 最 新 诊 断 标 准 和 治 疗 介 绍 如 下 1 诊 断 标 准 自 1948 年 以 来, 美 国 英 国 和 日 本 等 国 家 相 继 提 出 20 多 种 SLE 诊 断 标 准,ACR 分 别 在 1971 年 1982 年 和 1997 年 制 定 或 修 订 了 SLE 的 分 类 标 准, 其 中 1997 年 的 标 准 至 今 仍 被 广 泛 应 用 于 临 床, 该 诊 断 标 准 的 11 项 中 符 合 4 项 或 4 项 以 上 者, 在 除 外 感 染 肿 瘤 和 其 他 结 缔 组 织 病 后, 可 诊 断 SLE 2009 年 ACR 年 会 上 SLICC 依 据 1997 年 分 类 标 准 提 出 新 的 SLE 分 类 标 准 [3], 见 表 1 该 标 准 分 为 临 床 标 准 和 免 疫 学 标 准 2 个 部 分, 取 消 了 一 些 特 异 性 和 敏 感 性 不 高 的 临 床 表 现, 更 重 视 脏 器 受 累, 接 受 随 机 尿 蛋 白 / 肌 酐 比 值 作 为 肾 脏 累 及 的 指 标, 并 将 肾 活 检 作 为 一 项 独 立 的 标 准, 肾 活 检 确 诊 的 患 者 只 需 抗 核 抗 体 或 抗 双 链 DNA (double-stranded DNA,dsDNA) 抗 体 阳 性 即 可 诊 断 SLE 免 疫 学 标 准 方 面 抗 核 抗 体 抗 dsdna 抗 体 抗 Sm 抗 体 相 互 独 立, 抗 dsdna 抗 体 需 要 酶 联 免 疫 吸 附 试 验 (ELISA) 检 测 2 次 阳 性, 纳 入 β 2 糖 蛋 白 1 抗 体 (β 2 GP1) 补 体 和 抗 人 球 蛋 白 试 验 (Coombs 试 验 ) 确 诊 标 准 : 满 足 上 述 4 项 标 准, 包 括 至 少 1 个 临 床

2 979 表 1 系 统 性 红 斑 狼 疮 国 际 临 床 协 作 组 修 改 的 美 国 风 湿 病 学 会 系 统 性 红 斑 狼 疮 的 分 类 标 准 Table 1 The revision of American College of Rheumatology classification criteria for systemic lupus erythematosus by Systemic Lupus International Collaborating Clinics Group 临 床 标 准 1. 急 性 或 亚 急 性 皮 肤 狼 疮 表 现 2. 慢 性 皮 肤 狼 疮 表 现 3. 口 腔 或 鼻 咽 部 溃 疡 4. 脱 发 5. 关 节 炎 6. 浆 膜 炎 : 胸 膜 炎 或 心 包 炎 7. 肾 脏 病 变 : 尿 蛋 白 肌 酐 比 >0.5 或 24 h 尿 蛋 白 >0.5 g 或 出 现 红 细 胞 管 型 8. 神 经 病 变 : 癫 发 作 或 精 神 病, 多 发 性 单 神 经 炎, 脊 髓 炎, 外 周 或 脑 神 经 病 变, 急 性 精 神 混 乱 状 态 9. 溶 血 性 贫 血 10. 至 少 1 次 白 细 胞 减 少 ( < /L) 或 淋 巴 细 胞 减 少 ( < /L) 11. 至 少 1 次 血 小 板 减 少 症 ( < /L) 1. 抗 核 抗 体 阳 性 免 疫 学 标 准 2. 抗 双 链 DNA 抗 体 阳 性 ( 酶 联 免 疫 吸 附 测 定 法 需 2 次 阳 性 ) 3. 抗 Sm 抗 体 阳 性 4. 抗 磷 脂 抗 体 : 狼 疮 抗 凝 物 阳 性 / 梅 毒 血 清 试 验 假 阳 性 / 中 高 水 平 抗 心 磷 脂 抗 体 / 抗 β 2 糖 蛋 白 1 抗 体 阳 性 5. 补 体 减 低 :C3/C4/ 血 清 总 补 体 活 性 (CH50) 6. 无 溶 血 性 贫 血, 但 Coombs 试 验 阳 性 指 标 和 1 个 免 疫 学 指 标 ; 或 肾 活 检 证 实 狼 疮 性 肾 炎 (LN), 同 时 抗 核 抗 体 阳 性 或 抗 dsdna 抗 体 阳 性 SLICC 工 作 小 组 对 新 的 SLE 分 类 标 准 进 行 验 证 后 发 现 共 有 17 项 标 准 得 到 鉴 定, 在 推 导 组 中,SLICC 分 类 标 准 较 目 前 的 ACR 分 类 标 准 产 生 更 少 的 错 误 分 类 (49:70), 且 具 有 更 高 的 灵 敏 度 (94%:86% ), 以 及 相 同 的 特 异 性 (92%:93% ) 在 验 证 组 中,SLICC 分 类 标 准 较 目 前 的 ACR 分 类 标 准 产 生 更 少 的 错 误 分 类 (62: 74), 且 具 有 更 高 的 灵 敏 度 (97%:83% ), 但 特 异 性 较 低 (84%:96% ) 来 自 欧 洲 3 个 主 要 儿 童 狼 疮 研 究 中 心 的 报 告 则 显 示,ACR 标 准 的 敏 感 性 和 特 异 性 分 别 是 76.6% 和 93. 4%, 而 新 标 准 分 别 为 98. 7% 和 85.3% [4] [5] LN 的 诊 断 要 求 临 床 及 实 验 室 检 查 满 足 ACR 的 标 准 : 持 续 蛋 白 尿 >0.5 g/d, 或 > + + +, 和 / 或 有 细 胞 管 型, 包 括 红 细 胞 血 红 蛋 白 颗 粒 性 管 状 或 是 混 合 型 ACR 推 荐 用 随 机 尿 蛋 白 / 肌 酐 比 >0.5 取 代 24 h 尿 蛋 白 定 量, 活 动 性 尿 沉 渣 ( 每 高 倍 视 野 >5 个 红 细 胞, 在 没 有 感 染 的 情 况 下 每 高 倍 视 野 5 个 白 细 胞 或 者 仅 有 红 细 胞 / 白 细 胞 管 型 ) 可 以 取 代 细 胞 管 型 此 外, 最 好 有 肾 脏 活 检 证 实 存 在 免 疫 复 合 物 介 导 的 肾 小 球 肾 炎 与 LN 同 时 存 在 psle 的 诊 断 参 照 ACR 的 分 类 标 准, 与 成 人 不 同 的 是,pSLE 进 展 快, 起 病 初 即 可 出 现 多 系 统 器 官 受 累, 肾 [6] 脏 受 累 较 常 见, 病 情 相 对 较 成 人 重 Livingston 等 发 现 儿 童 期 起 病 的 SLE 患 者 蝶 形 红 斑 溃 疡 / 黏 膜 病 变 肾 脏 受 累 蛋 白 尿 细 胞 管 型 惊 厥 血 小 板 减 少 溶 血 性 贫 血 发 热 淋 巴 结 大 更 常 见 上 海 交 通 大 学 附 属 儿 童 医 院 近 10 年 来 共 收 治 psle100 例, 其 中 LN82 例, 男 女 之 比 1.0:4.2, 发 病 年 龄 高 峰 为 9 ~14 岁, 临 床 表 现 以 发 热 (54% ) 皮 肤 损 害 (54% ) 最 常 见, 其 次 为 水 肿 (34% ) 关 节 炎 (22% ) 肝 脾 大 (18% ) 淋 巴 结 大 (15% ) 口 腔 溃 疡 (4% ) 48 例 肾 活 检 病 例 均 有 病 理 异 常, 以 Ⅳ 型 最 多 (27% ), 肾 脏 累 及 组 和 无 肾 脏 累 及 组 患 儿 在 补 体 C 3 降 低 抗 dsdna 阳 性 水 肿 方 面 比 较 差 异 均 有 统 计 学 意 义 [7] psle 的 预 后 与 疾 病 活 动 程 度 肾 脏 损 害 类 型 和 进 展 情 况 临 床 血 管 炎 表 现 及 多 系 统 受 累 [8] 的 情 况 有 关 Chiewchengchol 等 对 英 国 15 个 医 疗 中 心 的 241 例 psle 的 研 究 发 现,74% 患 儿 有 符 合 ACR 标 准 的 皮 肤 损 害, 而 无 皮 损 表 现 的 患 儿 发 生 血 液 系 统 肾 脏 和 神 经 系 统 损 害 的 概 率 高 于 前 者, 需 要 给 予 较 高 剂 量 的 免 疫 抑 制 剂 治 疗 psle 发 生 肺 出 血 的 概 率 接 近 成 人, 但 症 状 出 现 早, 多 在 诊 断 SLE 后 的 3 个 月 内 发 生, 经 过 积 极 的 免 疫 抑 制 治 疗, 病 死 率 低 于 成 人 SLE 患 者 [9] 新 生 儿 狼 疮 综 合 征 (neonatal lupus erythematosus, NLE) 主 要 见 于 患 SLE 或 干 燥 综 合 征 的 母 亲 所 生 育 的 新 生 婴 儿, 由 于 母 体 的 自 身 抗 体 通 过 胎 盘 传 给 胎 儿 [10-11], 主 要 特 征 是 环 状 红 斑 皮 疹, 多 发 生 于 出 生 第 1 周, 见 于 头 面 部 躯 干 和 四 肢, 持 续 数 周 至 数 月, 在 血 清 自 身 抗 体 [12] 消 失 后 自 行 消 退 Wisuthsarewong 等 的 回 顾 性 研 究 中,NLE 发 生 皮 肤 损 伤 心 血 管 受 累 肝 损 伤 和 血 液 系 统 累 及 的 比 例 分 别 为 70.6% 64.7% 52.9% 35.3% 最 危 重 的 并 发 症 是 先 天 性 心 脏 传 导 阻 滞 (congenital heart block,chb), 发 生 率 为 1% ~2%, 体 内 抗 Ro/SSA 抗 体 中 高 滴 度 的 母 亲 所 生 新 生 儿 CHB 的 概 率 则 为 6.9% [13] 其 他 较 少 见 的 表 现 是 行 为 和 神 经 精 神 异 常 [14] 抗 心 磷 脂 抗 体 综 合 征 (antiphospholipid antibody syndrome,aps) 母 亲 所 生 的 儿 童 发 生 语 言 发 育 迟 缓 学 习 困 难 的 概 率 高 于 同 龄 儿 [15] [16] Saini 等 报 道 1 例 临 床 仅 表 现 为 孤 立 的 中 枢 神 经 系 统 血 管 炎 的 NLE 患 儿, 继 发 急 性 缺 血 性 脑 卒 中 2 治 疗 策 略 近 年 来, 随 着 对 发 病 机 制 研 究 的 不 断 深 入, 以 及 新 型 免 疫 抑 制 剂 和 靶 向 治 疗 药 物 的 临 床 应 用,SLE 及 LN 的 预 后 有 明 显 改 善 以 临 床 证 据 和 推 荐 级 别 为 评 估 指 标 的 SLE 目 标 治 疗 (treat -to -target,t2t) 总 原 则 提 出 SLE 的 治 疗 目 标 是 通 过 控 制 疾 病 活 动 度 减 少 并 发 症 和 药 物 毒 性, 确 保 患 者 长 期 生 存 防 治 器 官 损 伤 及 理 想 的 健 康 相 关 生 活 质 量 [17] 1894 年 Payne 首 先 报 道 奎 宁 治 疗 狼 疮 皮 疹 有 效, 此 后 抗 疟 药 正 式 用 于 SLE 的 治 疗, 目 前 临 床 主 要 应 用 羟 氯 喹 ( Hydroxychloroquine,HCQ ), 每 日 最 大 剂 量 为 6.5 mg/kg( 理 想 体 质 量 ), 与 激 素 或 免 疫 抑 制 剂 联 合 治 疗 可 以 减 少 疾 病 复 发 减 少 激 素 用 量 降 低 血 栓 事 件 改 善 预 后 [18-19] 对 血 小 板 减 少 的 SLE 患 者 以 及 抗 核 抗 体 阳 性 的 特 发 性 血 小 板 减 少 性 紫 癜 (ITP) 患 者,HCQ 治 疗

3 980 的 有 效 率 可 达 60%, 可 作 为 安 全 有 效 的 二 线 治 疗 药 物 [20] 视 网 膜 毒 性 是 抗 疟 药 最 重 要 的 不 良 反 应, 但 发 生 率 较 低 [21], 其 最 早 的 形 态 学 改 变 是 黄 斑 区 色 素 沉 着, 以 后 转 为 外 形 呈 牛 眼 样 黄 斑 病 变, 可 致 失 明 建 议 每 3 ~6 个 月 行 眼 底 和 视 野 检 查, 一 旦 视 网 膜 损 害 发 生 则 立 即 停 药 2.1 LN 治 疗 进 展 50% 以 上 的 SLE 患 者 在 10 年 内 发 展 成 为 LN, 高 达 30% 的 LN 病 例 在 诊 断 15 年 内 进 展 为 终 末 期 肾 脏 病 (end -stage renal disease,esrd), 肾 损 害 仍 然 是 SLE 患 者 病 死 率 最 重 要 的 预 测 因 素 [22] 早 期 诊 断 积 极 治 疗 是 防 止 发 生 慢 性 肾 脏 病 及 减 少 ESRD 的 关 键 LN 的 治 疗 分 为 诱 导 缓 解 和 维 持 治 疗 2 个 部 分, 2012 年 的 KDIGO 指 南 和 ACR 指 南 基 于 2003 年 国 际 肾 脏 病 学 会 / 肾 脏 病 理 学 会 (ISN/RPS)LN 病 理 分 型 体 系, 分 别 对 LN 的 治 疗 原 则 加 以 阐 述 建 议 儿 童 和 成 人 的 治 疗 方 案 一 样, 根 据 体 型 和 肾 小 球 滤 过 率 (GFR) 调 整 剂 量 [23] KDIGO 指 南 建 议 儿 童 和 成 人 的 治 疗 方 案 一 样, 根 据 体 型 和 GFR 调 整 剂 量 对 Ⅰ 型 LN( 轻 微 系 膜 性 LN) 和 尿 蛋 白 <1.0 g/d 的 Ⅱ 型 LN( 系 膜 增 生 性 LN) 患 者 以 治 疗 SLE 的 肾 外 表 现 为 主 ; 尿 蛋 白 >3.0 g/d 的 Ⅱ 型 LN 建 议 糖 皮 质 激 素 或 钙 调 磷 酸 酶 抑 制 剂 (CNIs) 治 疗 ;Ⅲ 型 LN( 局 灶 性 LN) 和 Ⅳ 型 LN( 弥 散 性 LN) 的 初 始 治 疗 推 荐 糖 皮 质 激 素 联 合 环 磷 酰 胺 (Cyclophosphamide,CYC) 或 霉 酚 酸 酯 (Mycophenolate mofetil,mmf), 其 中 口 服 激 素 初 始 剂 量 最 大 1 mg/kg, 在 >6 ~12 个 月 的 时 间 里 逐 步 减 量, 而 后 以 小 剂 量 激 素 ( 10 mg/d) 联 合 硫 唑 嘌 呤 (Azathioprine,Aza) 或 MMF 维 持 治 疗, 获 得 完 全 缓 解 后 维 持 治 疗 至 少 1 年 再 考 虑 免 疫 抑 制 剂 减 量 ; 对 肾 功 能 正 常 无 肾 病 范 围 蛋 白 尿 的 Ⅴ 型 LN( 膜 性 LN) 患 者 给 予 降 蛋 白 尿 及 降 压 治 疗, 激 素 和 免 疫 抑 制 剂 仅 用 于 治 疗 SLE 的 肾 外 表 现, 持 续 存 在 肾 病 范 围 蛋 白 尿 的 单 纯 Ⅴ 型 LN 给 予 激 素 联 合 免 疫 抑 制 剂, 包 括 CYC CNIs MMF Aza [5] ACR 的 LN 治 疗 指 南 建 议 对 于 Ⅰ 型 或 Ⅱ 型 LN 患 者 的 肾 脏 损 害, 不 建 议 使 用 免 疫 抑 制 剂, 肾 脏 病 理 学 改 变 严 重 者 应 进 行 积 极 治 疗 所 有 蛋 白 尿 0. 5 g/d 或 蛋 白 / 肌 酐 比 率 相 当 的 患 者 接 受 血 管 紧 张 素 转 化 酶 抑 制 剂 (ACEI) 或 血 管 紧 张 素 受 体 阻 断 剂 (ARB) 治 疗 可 减 少 蛋 白 尿, 明 显 减 慢 血 肌 酐 上 升 以 及 终 末 期 肾 病 进 展, 对 慢 性 肾 病 患 者 来 说,ACEI 或 ARB 对 肾 功 能 的 保 护 作 用 优 于 单 用 钙 通 道 阻 滞 剂 或 者 利 尿 剂 Ⅲ/ Ⅳ 级 LN 患 者 应 接 受 静 脉 糖 皮 质 激 素 冲 击 3 d, 然 后 用 0.5 ~1.0 mg/(kg d) 泼 尼 松, 数 周 后 泼 尼 松 逐 渐 减 量 至 最 低 有 效 剂 量 白 种 人 或 欧 洲 背 景 者 使 用 的 小 剂 量 欧 洲 LN 治 疗 方 案 ( 每 2 周 500 mg 静 脉 输 注, 治 疗 6 周 ), 或 国 立 卫 生 研 究 院 (National Institutes of Health, NIH) 的 大 剂 量 方 案 ( 每 月 500 ~1 000 mg/m 2 体 表 面 积, 治 疗 6 个 月 ),MMF(2 ~3 g/d, 治 疗 6 个 月 ) 在 黑 种 人 和 西 班 牙 裔 患 者 中 优 于 CYC 只 有 当 患 者 用 MMF 和 CYC 方 案 均 失 败 后, 才 建 议 用 利 妥 昔 单 抗 (Rituximab,RTX) 或 CNIs 病 情 有 所 改 善 的 患 者 可 用 MMF(1 ~2 g/d) 或 Aza[2 mg/(kg d)] 维 持 治 疗 Ⅴ 型 膜 性 LN 患 者 应 以 MMF(2 ~ 3 g/d, 治 疗 6 个 月 ) 加 泼 尼 松 [0. 5 mg/(kg d), 治 疗 6 个 月 ] 开 始 治 疗, 如 有 改 善 应 接 受 MMF 或 Aza 维 持 治 疗, 如 无 改 善 应 开 始 CYC( 每 月 500 ~1 000 mg/m 2, 治 疗 6 个 月 ) 治 疗 加 1 次 糖 皮 质 激 素 冲 击, 然 后 每 日 用 泼 尼 松 [0.5 ~1.0 mg/(kg d)] 治 疗 2.2 生 物 制 剂 如 抗 CD 20 单 抗 抗 CD 22 单 抗 抗 B 淋 巴 细 胞 刺 激 因 子 (B lymphocyte stimulator,blys) 单 抗 细 胞 毒 T 淋 巴 细 胞 相 关 抗 原 4 融 合 蛋 白 (CTLA-4Ig) 抗 细 胞 因 子 单 抗 等 靶 向 B 细 胞 抑 制 T-B 细 胞 之 间 相 互 作 用 细 胞 因 子 的 活 化 与 调 节 等 免 疫 过 程, 可 用 于 治 疗 传 统 免 疫 抑 制 剂 无 效 或 不 能 耐 受 的 SLE 患 者, 是 SLE 治 疗 革 命 性 的 进 展 鉴 于 B 淋 巴 细 胞 及 自 身 抗 体 在 SLE 的 发 病 过 程 的 中 心 地 位, 去 B 细 胞 治 疗 的 研 究 报 道 最 多, 靶 向 B 细 胞 的 生 物 制 剂 包 括 直 接 作 用 于 B 细 胞 的 抗 CD 20 和 抗 CD 22 单 抗, 间 接 作 用 如 阻 断 B 细 胞 活 化 因 子 的 BLys 单 抗 抗 CD 20 单 抗 抗 CD 20 单 抗 是 最 早 被 用 于 治 疗 [24] SLE 的 生 物 制 剂,Condon 等 应 用 RTX 1.0 g + 甲 泼 尼 龙 500 mg 冲 击 治 疗 LN,2 周 后 重 复 1 次, 而 后 改 为 MMF 维 持 治 疗, 观 察 52 周 后 发 现,52% 的 患 者 达 到 完 全 缓 解 (complete remission,cr), 部 分 缓 解 (partial remission, PR) 的 患 者 占 34%, 且 不 良 反 应 事 件 发 生 率 低 一 项 纳 入 了 30 项 研 究, 共 例 的 患 者 数 据 的 系 统 回 顾 发 现, 在 使 用 不 列 颠 群 岛 狼 疮 评 估 组 指 数 (BILAG) 进 行 评 估 时, 患 者 的 CR 为 46.7%,PR 为 37.9% ; 而 使 用 SLE 活 动 度 评 分 (SLEDAI) 进 行 评 估 时, 患 者 经 治 疗 后 的 CR 为 56.6%,PR 为 30.9% [25] [26] Davies 等 应 用 RTX 治 疗 18 例 传 统 免 疫 抑 制 剂 ( 包 括 静 脉 CYC) 无 效 的 难 治 性 LN 患 者, 发 现 6 个 月 后 11 例 患 者 达 到 CR,2 例 PR, 平 均 BILAG 分 数 由 15 分 下 降 至 5 分 推 荐 儿 童 难 治 性 LN 患 者 接 受 RTX 联 合 MMF 或 CYC 治 疗 [27-28] 发 生 嗜 血 细 胞 综 合 征 和 自 身 免 疫 溶 血 性 贫 血 的 儿 童 期 起 病 SLE 患 者 接 受 RTX 治 疗 后 病 情 明 显 好 转 [29] 此 外, [30] Fernandez-Nebro 等 还 发 现 RTX 可 以 通 过 降 低 疾 病 活 动 性 改 善 SLE 患 儿 的 血 脂 代 谢 抗 CD 22 单 抗 已 发 表 的 Ⅱ 期 和 早 期 的 Ⅲ 期 临 床 研 究 均 提 示 依 帕 珠 单 抗 (Epratuzumab) 治 疗 SLE 有 效 且 耐 受 性 较 好 227 例 中 / 重 度 活 动 性 SLE 患 者 Ⅱb 期 多 中 心 双 盲 随 机 对 照 研 究 发 现, 治 疗 累 计 剂 量 达 到

4 2 400 mg 的 患 者 临 床 症 状 明 显 改 善, 严 重 不 良 事 件 发 生 率 与 安 慰 剂 组 相 似 [31] 入 选 国 际 性 多 中 心 对 照 试 验 研 究 的 90 例 中 / 重 度 活 动 性 SLE 患 者 接 受 Epratuzumab (360 mg/m 2 或 720 mg/m 2 ) 治 疗 后 医 师 对 疾 病 的 总 体 评 估 (PGA) 或 患 者 对 疾 病 的 总 体 评 估 改 善 的 比 例 高 于 安 慰 剂 组, 激 素 用 量 减 少 且 健 康 相 关 生 存 质 量 改 善 [32] 人 源 性 单 克 隆 抗 体 贝 利 木 单 抗 (Belimumab) Belimumab 是 Blys 特 异 性 抑 制 剂, 是 迄 今 为 止 第 1 个 被 美 国 食 品 与 药 品 管 理 局 正 式 批 准 治 疗 SLE 的 生 物 制 剂, 用 于 治 疗 活 动 性 自 身 抗 体 阳 性, 且 正 在 接 受 标 准 方 案 ( 包 括 激 素 抗 疟 药 免 疫 抑 制 剂 和 非 甾 体 抗 炎 药 ) 的 SLE 患 者, 与 安 慰 剂 相 比,52 周 时 Belimumab 组 SLE 反 应 指 数 改 善 率 显 著 升 高,SLEDAI 至 少 减 少 4 分,BILAG 量 表 评 估 无 A 类 评 分 或 1 个 器 官 有 新 B 类 评 分 的 患 者 更 多,PGA 得 分 无 恶 化 的 患 者 更 多, 不 良 事 件 率 相 似, 无 恶 性 肿 瘤 报 告 [33] 在 例 使 用 Belimumab 的 Ⅲ 期 临 床 试 验 中,51.5% 的 患 者 对 该 药 有 反 应, 患 者 肌 肉 骨 骼 系 统 和 皮 肤 黏 膜 的 BILAG 评 分 明 显 降 低, 与 安 慰 剂 组 相 比,267 例 肾 脏 受 累 或 血 清 学 指 标 提 示 活 动 的 患 者 接 受 Belimumab 治 疗 后 明 显 改 善 [34-36] 其 他 CTLA-4Ig(Abatacept) 是 人 IgG1 的 Fc 段 与 T 细 胞 上 CTLA-4 分 子 的 融 合 蛋 白, 能 抑 制 共 刺 激 分 子 CD 28 和 B7-1/B7-2 活 化 T 细 胞 的 第 2 刺 激 信 号, 从 而 抑 制 T 细 胞 活 化 一 项 有 298 例 Ⅲ/ Ⅳ 型 LN 患 者 入 组 的 多 中 心 随 机 双 盲 对 照 研 究 发 现,Abatacept 能 显 著 降 低 血 清 抗 dsdna 抗 体,122 例 肾 病 水 平 蛋 白 尿 患 者 尿 蛋 白 / 肌 酐 水 平 降 低 20% ~30% [37] 15 例 轻 至 中 度 活 动 性 SLE 应 用 抗 白 细 胞 介 素 -6 受 体 单 抗 Tocilizumab 的 I 期 临 床 研 究 发 现 治 疗 后 患 者 循 环 浆 细 胞 减 少, 免 疫 球 蛋 白 和 抗 dsdna 水 平 下 降, 疾 病 活 动 性 显 著 改 善 [38] 此 外,3 个 干 扰 素 靶 向 治 疗 药 物 Sifalimumab Rontalizumab 和 NNC 的 研 究 也 在 Ⅰ Ⅱ 期 临 床 试 验 阶 段 [39-40] 参 考 文 献 [1]Feldman CH,Hiraki LT,Liu J,et al. Epidemiology and sociodemographics of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis among US adults with Medicaid coverage[ J]. Arthritis Rheum,2013,65( 3 ): [2]Hiraki LT,Feldman CH,Liu J,et al. Prevalence,incidence,and demographics of systemic lupus erythematosus and lupus nephritis from 2000 to 2004 among children in the US Medicaid beneficiary population[ J]. Arthritis Rheum,2012,64(8): [3]Petri M,Orbai AM,Alarcón GS,et al. Derivation and validation of the Systemic Lupus International Collaborating Clinics classification criteria for systemic lupus erythematosus[ J]. Arthritis Rheum,2012,64( 8): [4]Sag E,Tartaglione A,Batu ED,et al. Performance of the new SLICC classification criteria in childhood systemic lupus erythematosus:a multicentre study[ J]. Clin Exp Rheumatol,2014,32(3): [5]Hahn BH,Mcmahon MA,Wilkinson A,et al. American college of rheumatology guidelines for screening. treatment. and management of lupus nephritis[ J]. 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