750 国际肿瘤学杂志 2017 年 10 月第 44 卷第 10 期 afteroperationofexperimentalgroupwaslowerthanthatofcontrolgroup(61.05% vs.76.79%,χ 2 =7.630, P=0.006).Therewasnosi

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诲集昝
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1 749 论著术前新辅助化疗在宫颈癌行手术治疗患者中的应用陈悦肖苏潘伟摘要目的探究术前新辅助化疗对局部晚期宫颈癌手术患者的临床效果方法选择 2010 年 3 月至 2013 年 11 月在我院欲行宫颈癌根治术的 284 例 ⅠB2 期及 ⅡA2 期宫颈癌患者, 根据患者意愿分为 172 例和 112 例, 术前采用新辅助化疗 ( 紫杉醇联合奥沙利铂 ), 单纯手术治疗评价化疗效果, 并比较两组手术时间术中出血量术后辅助治疗率切缘阳性率病理特征总生存率 (OS) 和无复发生存率 (RFS) 的差异结果新辅助化疗有效率为 76.74% (132/172), 其中 ⅠB2 患者有效率为 82.80%(77/93),ⅡA2 患者有效率为 69.62%(55/79), 差异有统计学意义 (χ 2 =4.155,P=0.042) 手术时间为(231.71±29.04)min, 较的 (253.12± 30.97)min 明显缩短 (t=5.914,p<0.001), 术后辅助治疗率显著低于 (61.05% 76.79%, χ 2 =7.630,P=0.006), 而两组术中出血量差异没有统计学意义 [(614.33±120.19)ml (622.84± )ml,t=0.562,P=0.574], 且两组均无阴道切缘阳性病例术后宫颈间质深层浸润率 (χ 2 =6.752,P=0.009) 宫旁转移率 (χ 2 =4.359,P=0.037) 脉管浸润率 (χ 2 =5.310,P=0.021) 颈管累及率 (χ 2 =11.022,P<0.001) 和淋巴结转移率 (χ 2 =6.830,P=0.009) 均显著低于和的中位随访时间分别为 31.5(4.5~42.0) 个月和 33.4(4.5~42.0) 个月, 两组患者 3 年 RFS (52.68% 60.47%,HR=0.746,95%CI 为 0.507~1.067,P=0.109) 和 OS(79.46% 81.40%,HR= 0.732,95%CI 为 0.436~1.203,P=0.214) 差异无统计学意义结论宫颈癌患者术前新辅助化疗治疗效果良好, 可显著缩短手术时间, 改善术后病理特征, 降低淋巴结转移率, 但不能显著降低远期肿瘤复发率或提高远期生存率关键词宫颈肿瘤 ; 新辅助化疗 ; 临床效果 ; 生存率基金项目 : 黄石市科学技术局项目 ( 黄科技发农 [2015]3 号 ) Applicationofpreoperativeneoadjuvantchemotherapyincervicalcancerpatientsundergoingsurgical treatment ChenYue,XiaoSu,PanWei.DepartmentofObstetricsandGynecology,HuangshiCityCentral HospitalofEdongMedicalGroup(AfiliatedHospitalofHubeiTechnologyInstitution),Huangshi435000,China Corespondingauthor:XiaoSu, @qq.com Abstract Objective Toexploretheclinicalefectofpreoperativeneoadjuvantchemotherapyon localyadvancedcervicalcancer.methods From March2010toNovember2013,284casesofstageⅠB2 andstageⅡa2cervicalcancerwhounderwentradicaloperationinourhospitalweredividedintoexperimental groupandcontrolgroupaccordingtothepatients wil.theexperimentalgroupwastrea tedbyneoadjuvantchemotherapy(paclitaxelcombinedwithoxaliplatin)beforesurgery,whilethecontrolgroup wastreatedbysurgeryalone.theefectofchemotherapyofexperimentalgroupwasevaluated,andtheoperative time,bloodlos,adjuvanttherapyratesafteroperation,positiveratesofresectionmargin,pathologicalcharac teristics,overalsurvival(os)andrelapsefreesurvival(rfs)ofthetwogroupswerecompared.results Theefectiverateofneoadjuvantchemotherapywas76.74% (132/172),whiletheefectiverateinⅠ B2 patientswas82.80% (77/93)andinⅡA2patientswas69.62% (55/79),withastatisticalysignificant diference(χ 2 =4.155,P=0.042).Theoperationtimeofexperimentalgroup[(231.71±29.04)min]was shorterthanthatofcontrolgroup[(253.12±30.97)min,t=5.914,p<0.001].theadjuvanttherapyrate DOI: /cma.j.isn X 作者单位 : 黄石, 鄂东医疗集团黄石市中心医院 ( 湖北理工学院附属医院 ) 妇产科通信作者 : 肖苏, @qq.com

2 750 国际肿瘤学杂志 2017 年 10 月第 44 卷第 10 期 afteroperationofexperimentalgroupwaslowerthanthatofcontrolgroup(61.05% vs.76.79%,χ 2 =7.630, P=0.006).Therewasnosignificantdiferenceinbleedingvolumebetweenthetwogroups[(614.33± )mlvs.(622.84±131.27)ml,t=0.562,P=0.574],andtherewerenopositivecasesofvaginal incisioninthetwogroups.theratesofdeepcervicalstromalinvasion(χ 2 =6.752,P=0.009),parametrial metastasis(χ 2 =4.359,P=0.037),vascularinfiltration(χ 2 =5.310,P=0.021),cervicalcanalinvolving (χ 2 =11.022,P<0.001)andlymphnodemetastasis(χ 2 =6.830,P=0.009)ofexperimentalgroupwere significantlylowerthanthoseofcontrolgroup.themedianfolow upwas31.5( )monthsand33.4 ( )monthsincontrolandexperimentalgroup.Therewerenosignificantdiferencesin3 yearrfs (52.68% vs.60.47%,hr=0.746,95% CI: ,P=0.109)and3 yearos(79.46% vs %,HR=0.732,95%CI: ,P=0.214)betweenthetwogroups.Conclusion Thepre operativeneoadjuvantchemotherapyisefectiveforpatientswithcervicalcancer.itcanshortentheoperation time,improvethepathologicfeaturesanddecreasethelymphnodemetastasisrate.butitcannotsignificantly reducethelong termrecurencerateorimprovethelong termsurvivalrate. Keywords Cervicalneoplasms;Neoadjuvantchemotherapy;Clinicalefect;Survivalrate Fundprogram:HuangshiMunicipalScienceandTechnologyBureauProject([2015]No.3) 当今宫颈癌已成为最常见的妇科恶性肿瘤, 据不完全统计, 其高发年龄为 35~55 岁, 且近年有年轻化趋势 [1] 据文献报道, 早期宫颈微小浸润癌常没有明显症状体征, 宫颈早期表现也难与宫颈柱状上皮异位鉴别, 部分颈管型宫颈癌很难通过窥阴器发现, 因此极易漏诊或误诊 [2] 但近年来随着宫颈细胞学筛查的普及应用以及女性群体对健康体检的高度重视, 宫颈癌的早期发现诊断和治疗率均明显提高, 晚期宫颈癌的发病率和死亡率随之显著下降 [3] 局部晚期宫颈癌是指肿瘤直径 >4cm 的 ⅡA 期以下宫颈癌, 据临床研究显示,ⅠB2 期及 ⅡA2 期宫颈癌患者的手术效果均不佳, 局部癌灶较难控制, 术后易转移复发, 因此局部晚期宫颈癌的治疗方式一直是国内外学者探究的重点课题 [4] 新辅助化疗是指在实施局部治疗方法前所做的全身化疗, 目的在于提前缩小瘤体杀灭肿瘤细胞, 以利于后续治疗, 并提高临床效果 [5] 但目前临床学者针对 ⅠB2 期和 ⅡA2 期宫颈癌患者术前使用新辅助化疗的临床治疗效果及远期生存率影响尚无统一意见 [6] 因此本研究选择我院 2010 年 3 月至 2013 年 11 月 284 例 ⅠB2 期及 ⅡA2 期宫颈癌患者, 探究术前采用新辅助化疗的综合临床效果 1 资料与方法 1 1 一般资料选择 2010 年 3 月至 2013 年 11 月期间在我院欲行宫颈癌根治术的 284 例 ⅠB2 期及 ⅡA2 期宫颈癌患者纳入标准 : 采用两名有丰富经验的主治医师通过双盲方法结合临床判断宫颈癌分期, 具体符合 ⅠB2 期或 ⅡA2 期宫颈癌诊断标准 [7] ; 自愿列入研究对象, 已签知情同意书 ; 临床资料完整排除标准 : 生命体征不稳定 ; 已有癌细胞远处转移 ; 合并其他脏器严重合并症 ; 基础疾病多且严重 ; 重度营养不良 ; 已有恶病质表现 ; 拒绝签署知情同意书 ; 存在手术相对或绝对禁忌, 存在化疗禁忌证或不耐受 ; 临床资料不完整中途终止患者 ; 存在精神疾患 ; 既往已行放化疗手术或免疫治疗根据患者意愿分为 172 例 112 例, 具体临床资料详见表 1 两组患者年龄肿瘤分期分化程度和病理类型差异均没有统计学意义 (P>0.05), 具有可比性两组手术及化疗方案制定均由相同医师团队完成, 该研究已通过伦理委员会批准表 1 两组欲行宫颈癌根治术的局部晚期宫颈癌患者临床资料比较临床病理特征 t/χ2 值年龄 ( 岁 ) 45.32± ± 病理类型鳞状细胞癌腺癌腺鳞状细胞癌 9 6 分化程度 G G G 肿瘤分期 ⅠB ⅡA

3 方法及观察指标术前不予以新辅助化疗, 直接行腹腔镜下广泛性子宫切除和盆腔淋巴结清除术, 具体方法为 : 1 切除全子宫及宫旁组织, 阴道旁组织至少切除 3cm;2 切除部分阴道壁, 需距离癌瘤下至少 3cm; 3 切除双侧卵巢及输卵管,40 岁以下女性可酌情保留一侧附件 ;4 清扫髂总髂内外闭孔及腹股沟深部淋巴组织术前给予新辅助化疗, 然后行广泛性子宫切除和盆腔淋巴结清除术, 具体手术方法与上述一致新辅助化疗选择 TP 方案 ( 紫杉醇联合奥沙利铂 ), 治疗 3 个周期, 每个周期使用紫杉醇 150~ 170mg/m 2 奥沙利铂 85mg/m 2, 间歇休息 3 周, 间歇期间密切关注不良反应, 必要时给予对症支持治疗, 间歇期结束后开始下一周期化疗, 全部治疗周期结束后 1 周来院复查血常规电解质生化指标肝肾功能心电图盆腔 CT 及妇科检查, 判断化疗效果并排除手术禁忌证, 复查后 1 周进行腹腔镜下广泛性子宫切除和盆腔淋巴结清除术评价新辅助化疗效果及不良反应, 记录两组手术时间术中出血量, 追踪术后病理结果辅助治疗情况切缘阳性率及淋巴结转移率和肿瘤复发率, 并对患者进行生存分析术后按照以下方式进行随访, 术后第 1 年每月来院复查, 术后第 2 年每 3 个月来院复查, 术后第 3 年每 6 个月来院复查血常规电解质生化指标肝肾功能心电图盆腔 CT 及妇科检查 1 3 评价指标新辅助化疗效果 : 显效为肿瘤病灶完全消失 ; 有效为肿瘤最大直径和最大垂直径乘积值至少减小 50%, 无新发病灶 ; 无效为肿瘤最大直径和最大垂直径乘积值减小不足 50%, 但增大不超过 25%; 恶化为肿瘤最大直径和最大垂直径乘积值增大超过 25%, 或有新发病灶需辅助治疗条件 : 若术后有宫颈深层间质浸润宫旁转移脉管浸润颈管累及等危险因素任一, 术后需进行辅助治疗化疗有效率 =[( 显效例数 + 有效例数 )/ 总例数 ] 100% 1 4 统计学方法采用 SPSS20.0 软件进行数据分析处理, 计数资料用例数和百分率表述, 采用 χ 2 检验 ; 计量资料采用 x±s 表示, 组间比较采用 t 检验 ; 中位随访时间的比较使用 Mann WhitneyU 检验, 采用 Kaplan Meier 法进行生存分析, 采用 Log rank 检验, 检验水准 α= 结果 2 1 化疗效果化疗有效率达 76.74%(132/172), 其中 ⅠB2 期患者有效率为 82.80%(77/93),ⅡA2 期患者有效率为 69.62% (55/79), 差异有统计学意义 (χ 2 =4.155,P=0.042) 治疗效果详见表 2 表例局部晚期宫颈癌患者新辅助化疗治疗效果 [ 例 (%)] 肿瘤分期例数显效有效无效恶化 ⅠB (29.03) 50(53.76) 13(13.98) 3(3.22) ⅡA (25.32) 35(44.30) 19(24.05) 5(6.33) 2 2 两组手术时间出血量切缘阳性率及术后辅助治疗率比较手术时间辅助治疗率均低于, 差异有统计学意义 (P<0.05), 而两组术中出血量差异没有统计学意义 (P>0.05), 且均无切缘阳性患者详见表 3 表 3 两组局部晚期宫颈癌患者手术时间术中出血量指标手术时间 (x±s,min) 出血量 (x±s,ml) 切缘阳性 [ 例 (%)] 切缘阳性率及辅助治疗率比较 t/χ2 值 ± ± < ± ± (0.0) 0(0.0) - - 术后辅助治疗 [ 例 (%)] 105(61.05) 86(76.79) 两组术后病理特征比较术后的宫颈间质深层浸润率宫旁转移率脉管浸润率颈管累及率及淋巴结转移率均低于, 差异有统计学意义 (P<0.05) 详见表两组肿瘤复发率及远期生存率比较的中位随访时间为 31.5(4.5~42.0) 个月, 的中位随访时间为 33.4(4.5~42.0) 个月, 差异无统计学意义 (U=0.683,P=0.231) 两组患者的 3 年无复发生存率 (RFS) 分别为 52.68% 和 60.47%(HR=0.746,95%CI 为 0.507~1.067,P= 0.109),3 年总生存率 (OS) 分别为 79.46% 和

4 752 国际肿瘤学杂志 2017 年 10 月第 44 卷第 10 期 81.40%(HR=0.732,95%CI 为 0.436~1.203,P= 0.214), 差异均无统计学意义, 见图 1 和图 2 病理特征表 4 两组局部晚期宫颈癌患者术后病理特征比较 [ 例 (%)] χ2 值宫颈深层间质浸润 105(61.05) 85(71.43) 宫旁转移 2(1.16) 6(5.36) 脉管浸润 3(1.74) 8(7.14) 颈管累及 0(0.00) 7(6.25) <0.001 淋巴结转移 27(15.70) 32(28.57) 讨论注 : 术前给予新辅助化疗, 术前不予以新辅助化疗图 1 两组局部晚期宫颈癌患者总生存率比较注 : 术前给予新辅助化疗, 术前不予以新辅助化疗图 2 两组局部晚期宫颈癌患者无复发生存率比较局部晚期宫颈癌是一组具有高危因素的宫颈癌, 此类宫颈癌近年发病率逐年上升, 且治疗效果不佳, 易发生转移复发, 因此成为国内外学者关注研究的重点临床问题 [8] 据文献显示, 临床主要通过手术辅以同期放化疗的方式消除病灶杀灭肿瘤细胞 [9], 但部分地区 5 年生存率仍只有 50% 左右 [10] 每年该病患者中处于生育年龄或有生育需求的占 10% ~ 15%, 传统的手术治疗方案不能满足这类患者的生育需求, 因此探究新的抗肿瘤治疗方案迫在眉睫 [11] 新辅助化疗是近年来讨论激烈的新型治疗方式, 主要在宫颈癌根治术或同期放化疗前预先进行一定疗程的化疗, 以减小肿瘤大小减少高危因素提高手术效果杀灭肿瘤细胞减少转移复发 [12] 但目前该治疗方式的综合临床效果尚无统一意见, 因此为进一步探究新辅助化疗对宫颈癌手术后的临床效果, 本研究选择 2010 年 3 月至 2014 年 2 月在我院治疗的 284 例 ⅠB2 期及 ⅡA2 期宫颈癌患者进行研究新辅助化疗的优势如下,1 杀灭肿瘤细胞 : 新辅助化疗有多种治疗方案, 本研究主要采用 TP 方案, 可杀灭肿瘤细胞, 缩小肿瘤体积, 改善肿瘤分期, 为手术治疗提供良好条件 [13] 此外, 近年有文献报道, 部分已失去手术机会的患者通过新辅助化疗, 可重获手术机会改善预后 [14] 2 提高抗肿瘤能力 : 术前使用新辅助化疗, 可利用瘤体内丰富的血管网, 使化疗药物充分进入瘤体发挥效果, 最大程度杀灭肿瘤细胞, 避免术后局部肿瘤组织因乏氧诱导耐药 [15] 3 降低术后复发率和转移率 : 局部晚期宫颈癌由于体积巨大病灶范围广, 极易淋巴结转移 [16] 而新辅助化疗较强的杀灭肿瘤细胞作用可以尽早减少肿瘤细胞数量降低细胞活性降低淋巴结转移率以及由于手术操作引起的局部种植率, 从而最大程度降低复发率和转移率 [17] 4 改善术中状况 : 有文献指出, 术前采用新辅助化疗可显著减少术中出血量稳定生命体征降低手术难度减少术后并发症 [18] 在本研究中, 新辅助化疗有效率较高, ⅠB2 期患者的有效率稍高于 ⅡA2 期患者, 说明新辅助化疗疗效较好 ; 此外手术时间显著缩短, 这与术前新辅助化疗缩小肿瘤大小减少肿瘤细胞数量密切相关 ; 但两组术中出血量差异没有统计学意义, 可能与本院医生团队相关 ; 术后病理活检显示新辅助化疗可改善宫颈深层间质浸润宫旁转移脉管浸润情况, 改善效果虽不十分显著, 但可显著降低淋巴结转移率和颈管累及率, 这可能与新辅助化疗减少肿瘤细胞数量降低细胞活性密切相关 ; 两组均无阴道切缘阳性率, 但术后辅助化疗率降低, 说明新辅助化疗有助于改善患者术后情况, 避免化疗带来的过

5 753 度损伤 ; 通过远期随访不难发现, 两组的 3 年 RFS 和 OS 差异无统计学意义, 说明新辅助化疗虽能降低危险因素改善手术情况和近期治疗效果, 但远期治疗效果与单纯手术相比, 并无特殊性和优势性综上, 术前新辅助化疗治疗效果良好, 无严重不良反应, 可显著缩短手术时间, 改善术后病理特征, 降低淋巴结转移率, 提高患者满意度, 但不能显著降低远期肿瘤复发率或提高远期生存率参考文献 [1]BlatAJ,KennedyR,LufRD,etal.Comparisonofcervicalcancer screeningresultsamong256,648womeninmultipleclinicalpractices [J].CancerCytopathol,2015,123(5): DOI: / cncy [2]HauerbergL,H gdalc,lofta,etal.vaginalradicaltrachelectomy forearlystagecervicalcancer.resultsofthedanishnationalsingle centerstrategy[j].gynecoloncol,2015,138(2): DOI: /j.ygyno [3]SawayaGF,Kulasingam S, DenbergTD, etal. Cervicalcancer screeninginaverage riskwomen:bestpracticeadvicefromtheclini calguidelinescommiteeoftheamericancolegeofphysicians[j]. AnnInternMed,2015,162(12): DOI: /M [4]MazeronR,Castelnau MarchandP,DumasI,etal.Impactoftreat menttimeanddoseescalationonlocalcontrolinlocalyadvancedcer vicalcancertreatedbychemoradiationandimage guidedpulsed dose rateadaptivebrachytherapy[j].radiotheroncol,2015,114(2): DOI: /j.radonc [5]CibulaD.Anovelperspectiveofneoadjuvantchemotherapyinlocaly advancedcervicalcancer[j].annsurgoncol,2016,23(7): DOI: /s [6]GongL,ZhangJW,YinRT,etal.Safetyandeficacyofneoadjuvant chemotherapyfolowedbyradicalsurgeryversusradicalsurgeryalone inlocalyadvancedcervicalcancerpatients[j].intjgynecolcan cer,2016,26(4): DOI: /IGC [7] 李雪, 孔为民, 韩超, 等.Ⅰb2 和 Ⅱa2 期子宫颈癌患者以手术为主的不同治疗方案的前瞻性随机对照研究 [J]. 中华妇产科杂志,2016,51(7): DOI: /cma.j.isn x [8] 庄晴晴, 王常玉. 新辅助化疗与单纯手术在局部晚期宫颈癌患者中的疗效对比分析 [J]. 现代妇产科进展,2016,25(7):7 10. DOI: /j.cnki.xdfckjz [9] 刘健, 崔艳艳, 李胜泽, 等. 新辅助放化疗联合手术治疗 ⅠB2~ ⅡA2 期子宫颈癌临床预后因素分析 [J]. 中国癌症杂志,2016, 26(5): DOI: /j.isn [10] 吴乾凤, 高国兰, 孔为民.Ⅰ ~ⅡA2 期宫颈癌淋巴结转移高危因素及对预后的影响 [J]. 中国妇产科临床杂志,2016,17(5): DOI: /j.isn [11] 侯建青, 姜海洋. 新辅助化疗在保留生育功能宫颈癌手术中的应用 [J]. 中国实用妇科与产科杂志,2016,32(9): DOI: /fk [12] 温灏, 吴小华. 宫颈癌新辅助化疗的利与弊 [J]. 中国妇产科临床杂志,2016,17(5): DOI: /j.isn [13]Abou TalebHA,KoshiyamaM,MatsumuraN,etal.Clinicalefica cyofneoadjuvantchemotherapywithirinotecan(cpt 11)andneda platinfolowedbyradicalhysterectomyforlocalyadvancedcervical cancer[j].jintmedres,2016,44(2): DOI: / [14]DiDonatoV,SchiaviMC,RuscitoIA,etal.Efectsofneoadjuvant chemotherapyplusradicalsurgeryasfrontlinetreatmentstrategyin patientsafectedbyfigostageⅢ cervicalcancer[j].annsurg Oncol,2016,23(5):S841 S849.DOI: /s [15]UjihiraT,OtaT,KusunokiS,etal.Outcomeofneoadjuvantintra arterialchemotherapyandradicalhysterectomyfortreatmentofbulky stageⅠbtostageⅡ Buterinecervicalcancer:canpostoperative iradiationbeavoided?[j].intjgynecolcancer,2016,26(7): DOI: /IGC [16]PaniciPB,DiDonatoV,PalaiaI,etal.TypeBversustypeCradi calhysterectomyafterneoadjuvantchemotherapyinlocalyadvanced cervicalcarcinoma:apropensity matchedanalysis[j].annsurg Oncol,2016,23(7): DOI: /s z. [17] 陈晓敏, 卢章霞, 郑晓妙, 等. 早期宫颈癌宫旁组织转移的相关危险因素 [J]. 肿瘤,2016,36(4): DOI: /j. isn [18] 张师前, 王稳. 局部晚期宫颈癌新辅助化疗和放疗联合治疗 [J]. 中国实用妇科与产科杂志,2016,32(9): DOI: /fk ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 本文编辑 : 孙娜 )

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宋学红徐晓红毕蕙魏丽惠首都医科大学附属北京朝阳医院妇产科北京北京大学第一医院妇产科北京大学人民医院妇产科首都医科大学附属北京妇产医院妇瘤科宫颈肿瘤子宫颈筛查 Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó Ò Ó ¹ º» ¼ ¹ º» ¼ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ó Ò Ó Ñ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ò Ó Ò Ó Ñ Ñ Ò Ó