肿瘤药学 2016 年 6 月第 6 卷第 3 期 Anti-tumor Pharmacy, June 2016, Vol. 6, No 临床研究 紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗中晚期宫颈癌放疗 患者的临床疗效 高薇薇, 姚微, 叶霖 ( 南通大学附属医院妇产科, 江苏南通,22600

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1 肿瘤药学 2016 年 6 月第 6 卷第 3 期 Anti-tumor Pharmacy, June 2016, Vol. 6, No 临床研究 紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗中晚期宫颈癌放疗 患者的临床疗效 高薇薇, 姚微, 叶霖 ( 南通大学附属医院妇产科, 江苏南通,226000) 摘要 : 目的探讨紫杉醇脂质体联合奈达铂治疗中晚期宫颈癌放疗患者的临床疗效 方法选择我院 2012 年 1 月 ~2014 年 6 月收治的中晚期宫颈癌患者 69 例, 依据随机数字表法分为观察组 35 例与对照组 34 例 对照组采用放疗治疗, 观察组在对照组基础上采用紫杉醇脂质体联合奈达铂化疗治疗 两组患者均以 21 d 为 1 个治疗周期, 连续治疗 3 个周期 比较两组患者治疗疗效 治疗前后 QOL 评分 Karnofsky 评分 用药期间毒副反应的发生情况及血清鳞状细胞癌 (SCC) 恶性肿瘤特异生长因子 (TSGF) 水平的变化 结果观察组治疗有效率 (71.43%) 显著高于对照组 (44.12%)(P<0.05) 两组治疗后 QOL 和 Karnofsky 评分均较治疗前明显增加 (P<0.05), 且观察组 QOL 和 Karnofsky 评分明显高于对照组 (P<0.05) 两组毒副反应发生率比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) 两组治疗后血清 SCC TSGF 水平均较治疗前明显降低 (P<0.05), 观察组治疗后血清 SCC TSGF 水平明显低于对照组 (P<0.05) 结论紫杉醇脂质体联合奈达铂对中晚期宫颈癌放疗患者疗效显著, 其作用可能与降低血清 SCC TSGF 水平有关 关键词 : 紫杉醇脂质体 ; 奈达铂 ; 中晚期宫颈癌 ; 放疗 ; 疗效中图分类号 :R 文献标识码 :A 文章编号 : (2016) doi: /j.issn Clinical Efficacy of Paclitaxel Liposomal and Nedaplatin on Advanced Cervical Cancer Patients Treated with Radiotherapy GAO Weiwei, YAO Wei, YE Lin (Obstetrics and Gynecology Department, Hospital Affiliated to Nantong University, Nantong, Jiangsu, , China) Abstract: Objective To investigate the clinical efficacy of advanced cervical cancer patients treated by radiotherapy combined with paclitaxel liposomal platinum nedaplatin. Methods In this study, 69 patients with advanced cervical cancer were selected from our hospital during January 2012 and June They were randomly divided into the observation group (35 cases) and the control group (34 cases). Patients in the control group were treated by radiation therapy, while those in the observation group were treated by combination of paclitaxel liposome with nedaplatin chemotherapy on the basis of radiotherapy. Patients in the two groups had 21d as a treatment cycle, and all had continuous 3 cycles of treatment. Effects of treatment, QOL and Karnofsky score before and after treatment, serum squamous-cell carcinoma (SCC) and tumor specific growth factor (TSGF) levels, and drug toxicity were compared between the two groups. Results The response rate (RR) of the observation group (71.43%) was significantly higher than that of the control group (44.12%) (P<0.05). After treatment, the QOL and Karnofsky score in both groups increased significantly (P<0.05). And the observation group had higher QOL and Karnofsky score than that of the control group after treatment (P < 0.05). There was no statistical difference in the incidence of adverse reaction between the two groups (P>0.05). Serum SCC and TSGF levels in the two groups decreased significantly after treatment (P<0.05), and the SCC and TSGF levels were lower in the observation group than the control group (P<0.05). Conclusion Paclitaxel liposome combined with nedaplatin had significant effects on advanced cervical cancer patients who received radiotherapy simultaneously. Its role may be associated with the decreasing of serum SCC and TSGF levels. Key words: Paclitaxel liposome; Nedaplatin; Advanced cervical cancer; Radiotherapy; Efficacy 作者简介 : 高薇薇, 女, 主治医师, 研究方向 : 妇产科, gojyoever@163.com

2 肿瘤药学 2016 年 6 月第 6 卷第 3 期 Anti-tumor Pharmacy, June 2016, Vol. 6, No. 3 前言 宫颈癌是一种常见的妇科恶性肿瘤, 发病率呈 不断上升趋势 [1], 大部分患者就诊时已属中晚期, 失去最佳手术治疗机会 [2] 目前, 临床上多采用放 疗治疗中晚期宫颈癌, 但仅采用放疗的效果并不理 想, 容易复发和转移 [3] 故而针对同期放疗患者采 用及时有效的治疗方法尤为重要 紫杉醇脂质体 作为一种新的紫杉醇药物剂型, 引起了越来越多研 [4,5] 究者的关注, 目前已有学者研究发现紫杉醇脂 质体联合奈达铂治疗宫颈癌患者具有良好的临床 疗效, 但报道较少, 且针对其作用机制的研究尚未 见文献报道 本研究旨在分析紫杉醇脂质体联合 groups cases(n) average age(years) 表 1 两组一般资料比较 奈达铂对中晚期宫颈癌放疗患者的疗效并探讨其 可能机制, 现将结果报道如下 1 资料与方法 1.1 一般资料选择我院 2012 年 1 月 ~2014 年 6 月收治的中晚期宫颈癌患者 69 例, 年龄 30~65 岁, 平均年龄 (47.89±6.49) 岁 ; 病理类型 : 鳞癌 41 例, 腺癌 28 例 ; 根据国际妇产科联合会分期标准 :IIb 期 17 例,III 期 43 例,IV 期 9 例 依据随机数字表 法将 69 例中晚期宫颈癌患者随机分为观察组 35 例 与对照组 34 例 两组一般资料比较, 差异无统计 学意义 (P>0.05), 见表 1 Tab. 1 Comparison of the general data between the two groups pathological types clinical stages squamous carcinoma adenocarcinoma IIb III IV observation group ± control group ± statistic values P 入组标准及排除标准入组标准 :1 均经临床和病理学确诊为宫颈癌, 且预计生存期超过 3 个月 ;2 经 CT 或 MRI 检查证实至少有 1 个可测量病灶且无远处转移 ;3 年龄 30~65 岁 本研究已通过医院伦理委员会批准, 所有患者均签订知情同意书 排除标准 :1 不符合上述入组标准者 ;2 既往有手术 放化疗史者 ;3 合并其他恶性肿瘤者 ;4 对放疗 化疗及应用药物过敏者 ;5 哺乳期或者妊娠期妇女 1.3 方法对照组采用放疗治疗, 以体外盆腔照射联合腔内后装照射 具体如下 : 应用直线加速器 6 MV-X 盆腔外照射 5 周, 每周 5 次, 总剂量 50 Gy 观察组在对照组基础上给予紫杉醇脂质体联合奈达铂化疗, 具体方案为 : 紫杉醇脂质体 ( 南京绿叶思科药业有限公司, 国药准字 H )135 mg m -2, 静滴,d1; 奈达铂 ( 南京先声东元制药有限公司, 国药准字 H )20 mg m -2, 静滴,d2 两组患者均以 21 d 为 1 个治疗周期, 连续治疗 3 个周期 1.4 疗效评价标准 [6] 1 完全缓解 (CR): 患者经治疗后全部病灶消失, 且持续时间 4 周 ;2 部分缓解 (PR): 患者经治疗后病灶缩小 30%, 且持续时间 4 周 ;3 稳定 (SD): 介于 PR 与 PD 之间 ;4 进展 (PD): 患者经治疗后病灶增大 20 % 或出现新病灶 缓解率 (RR)=(CR+PR)/n 100% 1.5 观察指标 1 观察两组患者生活质量改善情况, 以欧洲癌症研究与治疗协会生活质量 (QOL) 调查问卷及 Karnofsky 评分评价,QOL 和 Karnofsky 评分越高说明患者生活质量越好 ;2 观察两组患者治疗前后血清鳞状细胞癌相关抗原 (Squamous cell carcinoma,scc) 和恶性肿瘤特异生长因子 (Tumor specific growth factor,tsgf) 水平变化, 两组患者均于治疗前 后清晨空腹抽取肘静脉血 5 ml 于不含抗凝剂的试管内, 室温下自然凝集 20~30 min, 离心分离血清, 置 -20 保存待测 ;3 观察两组患者毒副反应 1.6 统计学方法应用 SPSS 22.0 统计学软件处理, 计数资料采用 χ 2 检验, 计量资料采用 t 检验,

3 肿瘤药学 2016 年 6 月第 6 卷第 3 期 Anti-tumor Pharmacy, June 2016, Vol. 6, No 以 P<0.05 为差异具有统计学意义 2 结果 2.1 两组临床疗效的比较 观察组治疗有效率 (71.43%) 显著高于对照组 (44.12%)(P<0.05) 见 表 两组治疗前后 QOL 和 Karnofsky 评分的比 较 两组治疗前 QOL 和 Karnofsky 评分比较, 差 异无统计学意义 (P>0.05); 两组治疗后 QOL 和 Karnofsky 评分较治疗前明显增加 (P<0.05); 观察 组治疗后 QOL 和 Karnofsky 评分明显高于对照组 (P<0.05), 见表 两组毒副反应发生情况的比较两组毒副反应的发生率比较, 差异无统计学意义 (P>0.05) 见表 两组患者治疗前后血清 SCC TSGF 水平的比较两组治疗前血清 SCC TSGF 水平比较无显著差异 (P>0.05), 治疗后较治疗前明显降低 (P<0.05), 观察组治疗后血清 SCC TSGF 水平低于对照组, 差异有统计学意义 (P<0.05), 见表 5 表 2 两组疗效比较 [ 例 (%)] Tab. 2 Comparison of clinical effects between the two groups [n(%)] Groups cases(n) CR PR SD PD RR observation group 35 10(28.57) 15(42.86) 7(20.00) 3(8.57) 25(71.43) control group 34 4(11.76) 11(32.35) 13(38.24) 6(17.65) 15(44.12) χ P Groups 表 3 两组 QOL 和 Karnofsky 评分比较 (x±s) Tab. 3 Comparison of the QOL and Karnofsky scores between the two groups(x±s) cases(n) QOL scores Karnofsky scores before treatment after treatment before treatment after treatment observation group ± ±6.43 * 35.89± ±5.90 * control group ± ±5.87 * 36.71± ±5.63 * t P 注 : 与同组治疗前比较, * P<0.05 Note:compared with before treatment in the same group, * P<0.05. 表 4 两组毒副反应比较 [ 例 (%)] Tab. 4 Comparison of the toxicity and side effects between the two groups [n(%)] groups cases(n) decline of blood platelet leukocytopenia damage of liver and kidney diarrhea nausea and vomiting observation group 35 13(37.14) 19(54.29) 3(8.57) 10(28.57) 23(65.71) control group 34 11(32.35) 16(47.06) 2(5.88) 8(23.53) 19(55.88) χ P groups 表 5 两组患者血清 SCC TSGF 水平比较 (x±s) Tab. 5 Comparison of the serum SCC and TSGF levels between the two groups(x±s) Cases(n) SCC(ng ml -1 ) TSGF(U ml -1 ) before treatment after treatment before treatment after treatment observation group ± ±0.65 * 83.61± ±4.31 * control group ± ±0.98 * 82.78± ±5.16 * t P 注 : 与同组治疗前比较, * P<0.05 Note:compared with before treatment in the same group, * P<0.05.

4 肿瘤药学 2016 年 6 月第 6 卷第 3 期 Anti-tumor Pharmacy, June 2016, Vol. 6, No. 3 3 讨论 奈达铂是顺铂的类似物, 为第二代铂类化疗药 物之一, 具有广谱抗癌作用, 且毒副作用小, 其抗癌 作用机制主要通过与肿瘤细胞内的核苷作用产生 核苷 - 铂络合物抑制肿瘤细胞 DNA 的扩增 [7,8] 紫 杉醇是一种新型细胞周期特异性药物与抗微管药 物, 可与微管特异性结合形成一种稳定的不具有活 性的微管聚合物, 抑制微管网的正常重组, 最终影 响肿瘤细胞分裂 M 期, 导致肿瘤细胞死亡 但奈达 铂难溶于水, 限制了其静脉给药, 且毒副反应发生 率增加 [9] 脂质体作为一种药物载体, 用于众多水 溶性较差的药物, 可明显降低药物的毒副反应 [10] [11] 余建云等研究显示应用紫杉醇脂质体联合奈 达铂同步放疗治疗中晚期宫颈癌患者的总有效率 为 76.7 %, 且 1 年生存率为 100 %,2 年生存率为 [12] 92 % 高琴等研究显示紫杉醇联合铂类方案治 疗中晚期宫颈癌的总有效率为 67.3%, 并可明显降 低 CYFRA21-1 SCC-Ag 水平, 提高患者生存质量 [13] 文彩虹等研究发现奈达铂 紫杉醇联合同期放疗 治疗中晚期宫颈癌患者总有效率为 66.7%, 且随访 1 年内无复发转移病例, 生存率 % 本研究 中, 观察组治疗缓解率明显高于对照组, 提示紫杉 醇脂质体联合奈达铂治疗可提高临床疗效 目前, 手术和放疗仍为宫颈癌的主要治疗方法, 但手术和 放疗患者常出现机体免疫功能低下或放疗并发症, 极大地影响了患者的生活质量 本研究表明, 观察 组治疗后 QOL 和 Karnofsky 评分明显高于对照组, 提示紫杉醇脂质体联合奈达铂可明显改善患者生 活质量 近年来临床研究表明,SCC TSGF 与中晚期宫 颈癌密切相关 [14,15] SCC 为丝氨酸 / 半胱氨酸抑制 剂家族的一组糖蛋白, 主要参与调控肿瘤细胞的生 长, 在宫颈癌 肺癌 头颈肿瘤 消化道肿瘤等肿瘤 组织中具有较强的抗原表达能力, 且对高 中分化 的宫颈鳞癌诊断具有较高的敏感度 TSGF 是一种 存在于恶性肿瘤血清中的多肽类物质, 可促进恶性 肿瘤血管网增生, 与肿瘤生长 扩散及形成密切相 关 SCC 是目前国内外最为常用的鳞状细胞癌检 测指标之一, 已广泛应用于于宫颈鳞癌的临床疗 效 病情程度以及检测复发评价中 ; 据报道 [14], 早 期宫颈癌患者血清 TSGF 水平常见显著升高,SCC 与 TSGF 对宫颈癌病情程度评估具有重要的临床 价值 本研究结果显示两组患者治疗后血清 SCC TSGF 水平明显降低, 且观察组低于对照组, 提示紫 杉醇脂质体联合奈达铂治疗可明显降低患者血清 SCC TSGF 水平 在临床工作中, 可根据血清 SCC TSGF 水平评价临床疗效, 为中晚期宫颈癌的治疗 提供评价依据 综上所述, 紫杉醇脂质体联合奈达铂对中晚期 宫颈癌放疗患者疗效显著, 其作用可能与明显降低 血清 SCC TSGF 水平有关 参考文献 (References) [1] Tačev T, Strnad V, Ptáčková B. Californium-252 versus conventional gamma radiation in the brachytherapy of advanced cervical carcinoma: comparative treatment results of a 10-year, randomized study [J]. Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section B: Beam Interactions with Materials and Atoms, 2004, 213: doi: /S X(03) [2] Sun LL, Chen W, Fan YY, et al. The presence of advanced lesions and associating risk factors for advanced cervical carcinoma in patients with atypical squamous cells of undetermined significance [J]. Eur J Gynaecol Oncol, 2015, 36(5): [3] Du JY, Zhang X, Li LK, et al. Retrospective study of chemoradiotherapy compared with radiothrepy alone for cervical cancer [J]. Chin J Genecol Obstet, 2015, 25(3): [ 杜俊瑶, 张新, 李联崑, 等. 同步放化疗与单纯放疗治疗中晚期宫颈癌疗效及毒性反应比较研究 [J]. 中国实用妇科与产科杂志, 2015, 25(3): ] [4] Pathy S, Kumar L, Pandey RM, et al. Impact of treatment time on chemoradiotherapy in locally advanced cervical carcinoma [J]. Asian Pac J Cancer Prev, 2015, 16(12): doi: /APJCP [5] Lee TS, Kim MS, Koh SB, et al. Impact of neoadjuvant chemotherapy on postoperative morbidity in locally advanced cervical carcinoma [J]. Cancer Res Treat, 2002, 34(3): doi: /crt [6] Sun Y. Medical Oncology [M]. Beijing: People s Medical Publishing House, 2006: 995. [ 孙燕. 内科肿瘤学 [M]. 北京 : 人民卫生出版社, 2006: 995.] [7] Wang CX, Lv HL, Zhu SM, et al. Comparison of the clinical efficacy between nedaplatin and cisplatin concurrent chemoradiotherapy in the treatment of advanced cervical carcinoma [J]. Anti-tumor Pharmacy, 2014, 4(4): [ 王春霞, 吕红丽, 朱慎梅, 等. 奈达铂和顺铂同步放化

5 肿瘤药学 2016 年 6 月第 6 卷第 3 期 Anti-tumor Pharmacy, June 2016, Vol. 6, No 疗治疗晚期宫颈癌的临床疗效比较 [J]. 肿瘤药学, 2014, 4(4): ]doi: /j. issn [8] Zhang Bin. Curative effect analysis on the intensity modulated radiation therapy combined with nedaplatin in the treatment of advanced cervical carcinoma [J]. Henan Med Res, 2014, 23(8): [ 张斌. 调强放疗联合奈达铂治疗晚期子宫颈癌的疗效分析 [J]. 河南医学研究, 2014, 23(8): ]doi: /j. issn X [9] Ye DY. The curative effect of neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel and cisplatin in treatment of locally advanced cervical cancer [J]. J Clin Exp Med, 2014, 13(7): [ 叶冬云. 紫杉醇联合顺铂新辅助化疗治疗局部晚期宫颈癌的疗效观察 [J]. 临床和实验医学杂志, 2014, 13(7): ] [10] Sun HM, Duan YC. Curative effect analysis on the paclitaxel liposome combined with platinum chemotherapy and radiotherapy in the treatment of advanced cervical cancer [J]. J China Prescrip Drug, 2014, 15(4): [ 孙环美, 段迎春. 紫杉醇脂质体联合铂类化疗同步放疗治疗宫颈癌的疗效分析 [J]. 中国处方药, 2014, 15(4): ] [11] Yu JY, Li LJ, Chen P, et al. Clinical study of paclitaxel liposome and nedaplatin combined with radiotherapy in advanced cervical cancer[j]. Chin Clin Oncol, 2014, 19(10): [ 余建云, 李林均, 陈萍. 紫杉醇脂质体联合奈达铂同步放疗在中晚期宫颈癌中的临床研究 [J]. 临床肿瘤学杂志, 2014, 19(10): ] [12] Gao Q, Zhang DD, Bai F, et al. Clinical efficacy of paclitaxel combined with platinum regimen on patients with advanced cervical cancer and the effect on serum CYFRA21-1, SCC- Ag [J]. Chin J Diffic Complic Cases, 2015, 14(1): [ 高琴, 张丹丹, 白帆, 等. 紫杉醇联合铂类方案治疗中晚期宫颈癌患者的临床疗效及对血清 CYFRA21-1-SCC- Ag 的影响 [J]. 疑难病杂志, 2015, 14(1): ]doi: /j. issn [13] Wen CH, Feng XQ, Luo RC. Curative Effects of Nedaplatin and paclitaxel combined with simultaneous radiotherapy in the treatment of advanced cervical cancer [J]. Chin J Gerontol, 2012, 32(6): [ 文彩虹, 冯晓庆, 罗荣城. 奈达铂 - 紫杉醇联合同期放疗治疗中晚期宫颈癌的疗效 [J]. 中国老年学杂志, 2012, 32(6): ] [14] Min L, Zhong LX, Chen LN, et al. Clinical value of serum tumor markers SCC and TSGF in cervix carcinoma diagnose [J]. J Pract Med, 2014, 30(6): [ 闵玲, 钟亮星, 陈琳娜, 等. 血清 TSGF-SCC 联合检测在宫颈癌诊断中的应用价值 [J]. 实用医学杂志, 2014, 30(6): ]doi: /j. issn [15] Wang N, Zhou WX, Su YY. Clinical significance of combined detection of TSGF and CYFRA21-1 in patients with cervix squamous carcinoma [J]. Mod J Integ Tradit Chin Western Med, 2011, 20(29): [ 王娜, 周文湘, 苏艳艳. TSGF 与 CYFRA21-1 联合检测对宫颈鳞癌患者的临床意义 [J]. 现代中西医结合杂志, 2011, 20(29): ] doi: /j. issn 收稿日期 : 校稿 : 王娟李征 Cite this article as: GAO Weiwei, YAO Wei, YE Lin. Clinical Efficacy of Paclitaxel Liposomal and Nedaplatin on Advanced Cervical Cancer Patients Treated with Radiotherapy [J]. Anti-tumor Pharmacy, 2016, 6(3): [ 高薇薇, 姚微, 叶霖. 紫杉醇脂质体联合奈达铂对中晚期宫颈癌放疗患者疗效及血清 SCC TSGF 水平的影响 [J]. 肿瘤药学, 2016, 6(3): ]doi: /j. issn

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