施东华 等 局部灌注化疗显著抑制 #() 05 期结直肠癌肿瘤病灶的生长 %*%"$"%!#%%"!%#() "%$ 05.%1"% ""*!&$!#*!!"%!%!"!*&".%"""$ 0%%& %!*!%-%%!" " " %&%&&#!*#%&!!$"%"*%"$1 -"%!"%1"*%(-

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1 复旦学报 医学版 局部灌注化疗显著抑制.+= 期结直肠癌肿瘤病灶的生长 施东华 王小林 许剑民 程洁敏 龚高全 陈 颐 刘凌晓 李国平 李长煜 复旦大学附属中山医院放射科 上海 上海市影像医学研究所 上海 复旦大学附属中山医院普外科 上海 摘要 目的 评估术前经导管动脉内灌注化疗 %"%&%%*"!&!%&#1(-0 对 #() 05 期结直肠癌肿瘤病灶生长的影响 阐明局部灌注化疗在 05 期结直肠癌术前降期治疗中的临床价值 方法 临床拟诊结直肠癌患者常规行腹 盆腔核磁共振成像检查 对于影像学表现为 () 期共 例患者利用随机数字表分为 -5 组 - 组患者直接行肿瘤病灶手术切除 5 组患者切除术前一周予以 (-0 化疗 术后评估肿瘤的病理分期 两组中剔除非 #() 05 期患者 以 -5 组各 例作为观察对象 测量其术前肿瘤病灶的影像学直径及切除术后肿瘤病灶的实际直径 根据 ) 0 不良反应分级 ( -' 版评估 (-0 化疗后第 天患者不良反应发生情况 同时进行体力状态 8!*"91 评分 结果 术前接受 (-0 化疗的病例 5 组 与术前未接受局部 (-0 化疗的病例 - 组 相比 肿瘤平均直径明显缩小 而 (-0 治疗的不良反应能够通过内科支持治疗后改善 不影响择期进行外科手术 (-0 对患者的生存质量和体力状态亦无明显不良影响 结论 术前经导管动脉内灌注化疗明显抑制 #() 05 期结直肠癌肿瘤病灶的生长 对结直肠癌术前的降期治疗具有一定价值 关键词 结直肠癌 经导管动脉内灌注化疗 (-0 肿瘤分期 #() 分期 中图分类号 文献标志码 -."" %:%""%"%'!# $"%&!%"'& #"#$!'"%' '%$.+"%= 20+!$& -)/! 2')/ /,)/ /! 2') : 0 $! 0/!#$ 0 &$1 +'%!"#$#%&'#! # -'% %!"#$#%&'#! "%" ()"* (! % #%!* #!#% %"%&% % *"! &!%&#1(-0!%!$!%&%%%!*#() "%$ 05!!%!#"%! "%%!*(-0#!#%%!!"%$$ +"-!# $%"!$$ 0"#*! #%%"""#%!*!!%!#" 4%%"&!$!"()"%$ 10!1!%%!%!$!#"- 5/!#- %%!"%!%1/!#5 (-0&#% %1"%%19*!%!"%!+""#%&!!$"%$$#()"!"#!$%&!'$"&#"!

2 施东华 等 局部灌注化疗显著抑制 #() 05 期结直肠癌肿瘤病灶的生长 %*%"$"%!#%%"!%#() "%$ 05.%1"% ""*!&$!#*!!"%!%!"!*&".%"""$ 0%%& %!*!%-%%!" " " %&%&&#!*#%&!!$"%"*%"$1 -"%!"%1"*%(-0%%%!$%!) 0 ( -'#%%" 9!*"91#*!"!""!%%%&"%#'"(!"$!#5 ""$*%1&!#%&$!#- -"%!!*(-0%%%!1"##!%%%%*%&!#%!-"!%%!&*""%! #%%"%1!** #*!"%%" '# 4!#% (-0%%% "##""%! $!%& "$*%1! #() 05!!%!#" " *%! #!#%%!!"%$$,&!!%!#""%"%&%%*"! &!%&#1 (-0!#""%$$#()"%$$ 近 年 结直肠癌的发病率和死亡率稳居男女性所有肿瘤发病率和死亡率的第 位 仅次于前列腺癌 乳腺癌 和支气管肺癌 对个体而言 随着年龄的增加 发生结直肠癌的风险也随之增 加 由于人们生活水平的提高 我国的结直肠 癌死亡病例数也呈明显上升趋势 得益于检查手段 治疗方案的改进和新型治疗药物的开发应用 结直肠癌患者的总体生存率!", 无进展生存期 #!$""*"4 治疗总有效率!"#!"%, 和患者 生存质量均得到显著改善 但这些研究大多局限于全身化疗 新辅助化疗以及分子靶向治疗 作为姑息性肿瘤治疗手段 肿瘤局部灌注化疗 包括化疗栓塞 的临床价值越来越受到国际医疗界的认可 它能够推迟 期肠癌肝转移的发生 增加患者, 及 4 为探讨经导管动脉内灌注化疗 %"%&% %*"!&!%&#1(-0 在结直肠癌术前肿瘤降期治疗中的价值 我们随机入组 () 期结直肠癌患者各 例 - 组患者单纯手术治疗 5 组患者术前 周接受 (-0 治疗 剔除术后病理分期非 #() 05 期患者后 以每组各 例患者作为研究对象 观察 (-0 对肠癌病灶生长的影响 阐明术前 (-0 化疗的临床应用价值 资料和方法 一般资料 本研究经复旦大学附属中山医院生 物医学研究伦理委员会讨论通过 获得批准 编号 所有入组病例均获患者本人或其家属知情同意 严格保护其隐私权 并确保所有数据资料仅用于本研究 年 月至 年 月中山医院内外科和介入科门诊疑似结直肠癌患者行腹 盆腔 0 检 查 对影像学分期为 () 期的患者随机分两组 - 组为直接手术切除组 5 组为术前 周 (-0 化疗联合手术切除组 入组标准为 按照结直肠癌 () 分期系统 - 0 年第 版 () 分期 期患者 既往无其他系统器官肿瘤疾病史 首诊病人未接受任何其他形式的抗肿瘤治疗 8!*"91 评分 分 肝功能 & #$& 评分 - 级 年龄 岁 岁 排除标准为 肝功能 &#$& 评分 5 级以下 血肌酐 $ 重度高血压 心脏病及其他系统器官长期慢性疾病史 空腹血糖! 的糖尿病患者 5 严重出血倾向 碘过敏 合并精神疾病或严重神经官能症患者 不能表达主观不适症状者 非 #() 05 期患者 -5 两组各 例患者 以术后病理分期为 #() 05 期患者作为研究对象 - 组 例 其中男性 例 女性 例 男女比例 年龄 岁 岁 平均 岁 5 组 例 其中男性 例 女性 例 男女比例 年龄 岁 岁 平均 岁 由有经验的影像科医生测量瘤体 0 二维直径 并由病理科医生测量大体病理标本的实际瘤体二维直径 患

3 复旦学报 医学版 年 月 者体力状态评估采用 8!*"91 评分 所有患者根据统一设计的资料登记表格采集相关信息 入组患者的临床病理特征见表 两组资料临床病理特征比较采用 "& 精确 检验 以 为差异有统计学意义 灌注化疗药物 替加氟 君瑞清 批号 $ 以 3 氯化钠注射液稀释至 奥沙利铂 乐沙定 批号 2 $ 以 3 葡萄糖注射液稀释至 丝裂霉素 注射用丝裂霉素 批号 2$ 以 3 氯化钠注射液稀释至 在 +-$%"%%! $!$#&1 引导下用 2 导管插管至肝固有动脉及肠系膜动脉入口 以优维显 优维显 批号 2 " 行血管造影证实导管位置及见肠道肿瘤血管染色后 图 分别于肝动脉和肠系膜动脉注入君瑞清 $ 乐沙定 $ 及丝裂霉素 $ 统计学方法 建立术前 0 评估肿瘤影像学直径和肿瘤实际直径数据库 建立 (-0 组不良反应评估指标数据库 成组样本采用 4 统计软件行!! 秩和检验 以 为差异有统计学意义 不良反应评估 根据 ) 0 不良反应分级 ( -' 我们主要评估 (-0 后第 天 经内科支持治疗后患者的血液系统 心脏毒性 胃肠道功能 肝胆功能 神经毒性 肾功能 局部血管损伤等系统器官的功能以及患者的体力状态 表 入组病例的临床病理特征 括号内为平均年龄 %'%"'!%"#!%''%!!%!#" /!#- /!#5 / -$1 +#%&!*"! ""4!#!" $!1#&!" ) ) ) "!"% 4!!! +"%!! % (!% '- $ - 4%&!!$%1#" #*% %!" 4%&!!$*%%!!% 4!! /!#-+%"%!/!#5(-0#""%! $ 图 结肠肝曲癌 04%"!'#' '%$ 4!#%$%"!$$0"&!$"!*%%""%!!%%&&#%*!!-!&$%"%%!$!$#&1+-"#!"%%1"&!%!"""%$/2!& 4%&!!$1#!&#%*!!!!

4 施东华 等 局部灌注化疗显著抑制 #() 05 期结直肠癌肿瘤病灶的生长 # 短径 # 经成组样本!! 秩和检验 入组时两组患者肿瘤平均直径差异在影像学上无统计学意义 图 图 乙状结肠癌 0/$' '%$ 4!#%$%"!$$ 0"&! $%&9 "$!!! -!& $%"%%!$!$#&1 +-*!"% %1 "&! %! "" "%$ /2!& 4%&!!$1#!"$!!!!! 图 化疗前 = 两组病例肿瘤直径的 + 评估 0+*%'#%"!$% "#$! ""#! -+%"%!5(-0#""%!#$!#5 术后大体病理肿瘤平均直径 测量切除术后 -5 两组肿瘤病灶的实际平均直径分别为长径 # 短径 # 经成组样本!! 秩和检验 术前灌注化疗 5 组的肿瘤平均直径明显小于直接手术 - 组 图 图 8 直肠癌 08"%' '%$ 4!#% $% "!$$0"&! $ %&9 % -!&$% "%%! $!$#&1 +-*! "% %1 "&!%!"""%$ /2!&4%&!!$1 #!%!! 结 果 两组患者术前 + 评估肿瘤直径 -5 组患者入组时 0 评估其瘤体影像学直径分别为长径 图 3 术后大体病理测量 = 两组病例的肿瘤直径 03"#%'$% "#$!""#%!"" -+%"%!5(-0#""%!#$!#5 化疗不良反应 所有接受 (-0 化疗的患者 经内科支持治疗后第 天 8!*"91 评分 分 患者生存质量并未受到明显影响 在 (-0 组 例患者中 未见血液系统 心脏毒性 肝肾功能及局部血管损伤的发生 例患者 (-0 后 & 内出现不同程度的呕吐 予以对症治疗后 & 内呕吐

5 复旦学报 医学版 年 月 反应缓解至消失 名患者出现便秘 予以对症治疗后便秘症状好转 名患者出现腹泻症状 予以对症支持治疗后腹泻症状好转 未发生消化系统其他严重不良反应 外周神经系统的毒性反应主要表现为 例患者出现不同程度的一侧或双侧肢体麻木感 但患肢肌力 0; 级以上 予以神经营养 水化 镇静 治疗后 & 内肢体麻木感消失 未发生其他严重不良反应 所有患者在 (-0 后经约 周的对症支持治疗均能顺利接受外科手术 手术如期进行 -5 两组病人在外科术前常规复查的血常规 血生化指标及体力状态 8!*"91 评分和平均住院天数无显著性统计学意义 且均在正常值范围 表 表 所有入组患者术前血生化指标 平均住院天数及体力状态评估 %$"!#$$%'$% "%'"%&%!$%"%"#! %'*%""%"'&!%" 4% /!#- /!#5 - $ (! +! -( 4(! 5 2 $ 5 4( 8!*"91#*!"! &!"#%"%1,%&!#%!" #%%&1" *%"##!% /!#-+%"%!/!#5(-0#""%!((!%++%5-(-!%"*"4( 4!%&!%% 讨 论 目前 对于 () 0 期和 期结直肠癌的治疗 仍然以全身辅助化疗联合手术切除为主 年无瘤生存率为 33 然而 对于有肝转移的肠癌患者 局部灌注化疗和全身化疗的前瞻性随机对照研究显示 局部灌注化疗的总有效率 3 3 要高于全身化疗的总有效率 3 3 虽然这些临床研究存在样本量小 不合理的交叉设计 入组病例患有其他系统器官疾病 存在远处转移及局部灌注化疗过程中由于患者因素而使治疗存在困难等局限性 但也有若干质量较好的临床试验能够说明术前局部灌注化疗在结直肠癌治 疗中的价值 肝脏是 期结直肠癌患者术后最 常见的转移部位 根据肿瘤倍增时间 术中未见肝转移而术后随访发现肝转移灶的患者 其肝内的 微转移灶可能在术前 年就已存在 然而术前超声检查对于最大径小于 的肿瘤很难检出 因此术前 (-0 能够达到杀伤或杀死肝内潜在转移的肠癌细胞的目的 从而降低肝转移发生率及推迟肝转移的发生 提高患者的, 和 年无瘤生存 率 目前 ) ) 推荐对于肠癌淋巴结阳性而无肝转移证据者 应行辅助化疗后外科手术 而肝动脉灌注化疗既具有高发转移部位肝转移灶的预防和治疗作用 化疗药物到达全身后又具有全身辅助化 疗的作用 ;!$ 等对 例全身化疗无效的肠癌肝转移患者利用丝裂霉素 碘油等进行肝动脉栓塞化疗 总有效率为 3 也有研究认为 经肝动脉灌注 和奥沙利铂对于肠癌肝转移的总有效率要高于全身化疗 能推迟肝转移的发生 上述研究在一定程度上体现了局部动脉灌注化疗优于全身化疗 目前尚未见严格设计的术前 (-0 与新辅助化疗在 期肠癌患者治疗中的前瞻性随机对照研究结果 术前 (-0 化疗治疗肠癌的机制包括诱导肠癌细胞凋亡 抑制肠癌细胞增殖 促进肿瘤组织坏死及抑制新生肿瘤血管的形成 局部动脉内灌注化疗后的 天内 镜下观察肿瘤组织坏死不明显 而超过 天后 坏死的肿瘤组织表面可见新生的肿瘤血管 和肿瘤组织 鉴于此 我们选择 (-0 后 周进行外科切除手术 为改善预后 提高患者的无瘤生存率 术后 月开始全身化疗方案 在我们的研究中 术前经结直肠癌供血动脉行

6 施东华 等 局部灌注化疗显著抑制 #() 05 期结直肠癌肿瘤病灶的生长 局部灌注化疗能够明显抑制肿瘤病灶的生长 这也可能是局部灌注化疗能够提高肠癌无瘤生存率和治疗总有效率 推迟肝转移的发生 提高肿瘤病灶切除率的一个重要因素 对应于局部灌注化疗 单纯新辅助化疗是否也能显著抑制 #() 05 期的患者肿瘤病灶的生长 目前尚未见报道 目前所见的局部灌注化疗和全身化疗的随机对照研究大多为存在肝转移的病例 我们认为 结直肠癌外科手术前行肿瘤供血 (-0 化疗能够明确抑制肿瘤病灶的生长 有利于结直肠癌术前的肿瘤降期 理论上能够增加外科手术切除率 同时我们期待临床大规模的 期结直肠癌术前全身化疗和 (-0 化疗疗效比较的前瞻性随机对照研究 为优化肠癌治疗方案提供循证医学依据 参 考 文 献 $'51,%"%%"%" (& #%!* %$ "!!!! "#%"!#%%&" % % -%& - %! %!"!!% %!9+, $& 8#%" %% *!%&%%%!*!!%2 (% -'!-5%0%4&" %!* *"! *!!!!!#%!%,,00!# %& *"! *!!!!!%,00" *"%%%%*! %"%%!!%%& $##!!!!$!!!"%% *% 5!91 5!9! 0 9&"! - %!!!!!#%%&%&!% % %& *"% %%%!* %"%%!!% % *% -" 0(1! 84$2%!)-"!!9"!*!!%, +-$*!!!%2 (% -' &!$ :) %4!#% &#% $!%&!%&#1%&#%!!* %"%""*%!!%"$1 ;!$(/(5,%#%%"% &!!%!%&%%%!*%"%""!*!!%#!"#%"%1+'%! 5!/&" )! / %%!%&"%! $$ *! "%$$ #%%"+'%!!""5 &55&%5%%$ 0 "%$!! %%% " *% %!" &$-'& 4+$9 42 %- #!"#%!%!*$!"""1"%!%!" *!!!1 &!%&#1 %& %%%!*!!% %"%"" 81)+1 & 5%0%&#%! "1"%*"!!**!!!1 #%%" %& %"%""*!!!%!-! % -' 2!&+ %$$ -%-! %!*!%!"%!"""&#%%% *!#%%"%&!!%%"%%%! %&%&)!%& *!!!!$1$!#% %*% %8,! 2%0%% *!""1"%*!!*!&#%%"%"" *!!!%-!% $+81!$%-#!"#%! %!!* %& %%%!*!!% %"%%%!%&% *%!$4#& -2$ %2#% %*"!!* *! #%%" %& %"%""*!!!%!!$%"%"!* #!"#%!%%*% 81)')9 +2!" +%2#% % *"! "" "1"% %&#1 *! &#% %"%""*!!!%!%!* *1%1!**! 9" -/5 %*% 8+- %0%&#% %""%!"*!!*!*!!!% %"%"" %%!"%/ 5! ;%&1)%!$%"%" "$! "! *% #!#% &!%!!$"%(%#%%"+' *%,%!# (&!"!" + 2"% +!%% %"!!$#&1%&%%!!*%"%""*!!!%"%1, &!9 (0"&9 8%4!#&1% &#%%*"!&!%&#1*!%&#%!!* %"%""#%%"%&!!! 收稿日期 编辑 沈玲

大连医科大学 2018 年临床医学 口腔医学专业学位硕士研究生 代码 大连市友谊医院 1 大连大学附属中山医院 1 13 青岛市市立医院 神经病学 00 不区分 神经内科 大连医科大学附属第二医院 5 大连市中心医院 4 大连市第三人民医院 3 辽宁省人民医院 3 38 泰州市人民

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