补体级联系统也可能起作用例如,CTLA-4 与其靶标直接结合后, 可发生补体介导的免疫反应在某些情况下, 人们推测, 免疫治疗后既有的抗体可能会得到强化和增加, 从而导致免疫介导的不良反应免疫介导的不良反应概述 [2,3] 总体而言, 检查点抑制剂通常具有良好的耐受性, 但仍可能会发生免疫介导

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婚媚麻
5 years ago
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1 累及胃肠道的免疫介导不良反应的临床治疗建议累及胃肠道的免疫介导不良反应的临床治疗建议 Neil Segal, MD, PhD: 大家好, 我是 Neil Segal 医生, 是纽约 Memorial Sloan Kettering 癌症中心免疫治疗组临床主任和胃肠道肿瘤科副主治医师欢迎观看本次节目, 节目的题目为累及胃肠道的免疫介导不良反应的临床治疗建议肠导应临疗议今天和我一起参加节目的是, 纽约市 Memorial Sloan-Kettering 癌症中心的胃肠病专家 Robin Mendelsohn 医生欢迎您 Robin B. Mendelsohn, MD: 谢谢您主持人 Neil H. Segal, 临床医学博士科研博士医疗主任免疫治疗组副主治医师消化道肿瘤科 Memorial Sloan Kettering 癌症中心纽约州纽约市小组成员 Robin Mendelsohn, 临床医学博士临床医学副教授 Weill Cornell 医学院医疗主任胃肠病学肝脏病学和营养服务学研究员主任临床营养学研究员 Memorial Sloan Kettering 癌症中心纽约州纽约市肿瘤微环境 [1] Segal 医生 : 今天我们将讨论免疫介导的不良反应 (images) 现在, 让我们回顾一下过去几年中利用免疫系统作为抗癌疗法方面所取得的显著成就基本上, 我们是利用患者自身的免疫系统来攻击他们的肿瘤在过去几年中, 我们看到多种不同的治疗策略, 旨在实现有效的治疗目标, 并显著缩小某些患者的肿瘤免疫检查点抑制剂是其中的一个治疗策略让我们对此稍作介绍抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4) 程序性细胞死亡受体 1(PD-1) 和程序性死亡配体 1(PD-L1) 抗体, 是针对这些检查点抑制剂的抗体, 它们可通过以下方式提高抗癌免疫活性 : 改善总体免疫反应提高免疫系统活性以及介导免疫系统攻击异体抗原我们期望以抗肿瘤反应为主 ; 但我们已经看到, 可能会发生不良反应 (AE) 我们称之为免疫介导的不良反应, 这种免疫反应的提高并非针对肿瘤, 而是针对正常组织 - 基本上是通过增加 T 细胞活性来介导并提高免疫反应肿瘤微环境 T 细胞的基质 PD-L1 调节 IFN-γ 介导的肿瘤 PD-L1 上调肿瘤相关的成纤维细胞 Sznol M, et al. Clin Cancer Res. 2013;19: PD-1 IFN-γ M2 巨噬细胞 PD-L1 PD-1 PD-L1 IFN-γR MHC-I IL-4/13 TCR 其他 NFκB Shp-2 PD-L2 PD-1 肿瘤细胞 PI3K CD8+ 细胞毒性 T 细胞 PD-L1 PD-1 Shp-2 T H 2 PD-L1/PD-1 介导的肿瘤细胞抑制和死亡 Shp-2 PD-L1 调节性 T 细胞树突状细胞 PD-1 PD-L1 TGF-β T 细胞的免疫细胞调节 PD-L2 介导的 T H 2 T 细胞抑制 T 细胞的诱导和激活 T 细胞极化其他一些机制也可能与免疫介导的不良反应相关例如, 在正常组织中可能存在免疫反应的相关抗原, 该免疫反应的靶标存在于肿瘤中, 但也存在于正常组织中炎性细胞因子 ( 如细胞介素 IL-17 的增加 ) 可能起作用, 这可能与我们看到的一些免疫介导的不良反应相关联

补体级联系统也可能起作用例如,CTLA-4 与其靶标直接结合后, 可发生补体介导的免疫反应在某些情况下, 人们推测, 免疫治疗后既有的抗体可能会得到强化和增加, 从而导致免疫介导的不良反应免疫介导的不良反应概述 [2,3] 总体而言, 检查点抑制剂通常具有良好的耐受性, 但仍可能会发生免疫介导的不良反应, 我们需要对此保持警惕我们需要知道免疫介导的不良反应是什么

这的确可导致 3 或 4 级不良反应的发生率升高, 有时发生率在 55% 的范围内增强的免疫反应可靶向多种不同的器官和正常组织, 并导致免疫介导的不良反应, 我们会对此进行全面的讨论这些都是需要讨论的重要议题免疫介导的不良反应概述 PD-1/PD-L1 抑制剂 3/4 级免疫介导不良反应发生率 < 20% [a] 抗 CTLA-4 抑制剂 3/4 级免疫介导不良反应发生率 10% 到

2 补体级联系统也可能起作用例如,CTLA-4 与其靶标直接结合后, 可发生补体介导的免疫反应在某些情况下, 人们推测, 免疫治疗后既有的抗体可能会得到强化和增加, 从而导致免疫介导的不良反应免疫介导的不良反应概述 [2,3] 总体而言, 检查点抑制剂通常具有良好的耐受性, 但仍可能会发生免疫介导的不良反应, 我们需要对此保持警惕我们需要知道免疫介导的不良反应是什么我们需要知道我们要察看哪些症状 ( 以确定是否发生了不良反应 ), 这就是我们在今天谈论胃肠道 (GI) 不良反应这个话题的原因总体而言, 在应用 PD-1 抑制剂治疗的各种类型肿瘤的患者中, 分级系统中的 3 级或 4 级严重免疫介导不良反应的发生率低于 20% 非常严重的不良反应甚为罕见如果我们不单独使用抗 PD-1( 例如, 如果联合应用抗 PD-1 和抗 CTLA-4 药物 ), 这的确可导致 3 或 4 级不良反应的发生率升高, 有时发生率在 55% 的范围内增强的免疫反应可靶向多种不同的器官和正常组织, 并导致免疫介导的不良反应, 我们会对此进行全面的讨论这些都是需要讨论的重要议题免疫介导的不良反应概述 PD-1/PD-L1 抑制剂 3/4 级免疫介导不良反应发生率 < 20% [a] 抗 CTLA-4 抑制剂 3/4 级免疫介导不良反应发生率 10% 到 27% [a] 联合治疗 (PD-1 + CTLA-4 抑制剂 ) 3/4 级免疫介导不良反应发生率 ~ 55% [a] a. Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv141. From Postow MA, et al. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2018;378: 版权 2018 Massachusetts Medical Society. 经 Massachusetts Medical Society 许可转载累及胃肠道的免疫介导的不良反应 [4] 我们今天讨论的重点是, 累及胃肠道的免疫介导的不良反应在我们看到的病例中, 腹泻是最常见的不良反应之一通常发生在 3 次药物注射之后, 但也可能发生在更早或更晚的阶段这些不良反应可能发生在不同时间段, 但总体而言, 约在 3 次药物注射后发生胃肠道免疫介导的不良反应最常见于应用靶向 CTLA- 4 抗体治疗的患者应用 CTLA-4 抑制剂后, 我们发现从 1 级到所有不同等级的全部毒副作用的发生率高达 23% 至 33% 这些不良反应非常常见这些不良反应也出现于应用靶向 PD-1 或 PD-L1 药物的患者, 但较为少见, 所有级别毒副作用的不良反应发生率低于 20% 同样, 如前所述, 联合治疗组患者的发生率最高使用联合治疗时, 即 CTLA-4 与 PD-1 或 PD-L1 的联合应用, 免疫介导不良反应的发生率高达 44% 其他累及胃肠道的毒副作用不良反应也可能发生它们可能是肝炎和自身免疫性肝炎, 但发生率较低, 我们今天不打算就此进行讨论也可能发生少见的胰腺炎, 我们稍后可能会讨论实际上, 这些免疫介导的不良反应可影响胃肠道的任何部位我们将重点讨论可影响哪些部位对这些不良反应进行分类的方式存在差异我们对此进行分类的方法是基于所做的一些特殊检查首先, 询问病人的症状在体检中与患者讨论, 听取患者的症状, 然后在适当的时候, 考虑放射学内窥镜和病理学检查我们将在一些病例中对此进行讨论累及胃肠道的免疫介导的不良反应腹泻是最常见的消化道症状之一 [a] 通常是在平均 3 次输液后发生, 但也可发生在任何输液后抗 PD-1 和抗 CTLA-4 联合治疗的发生率最高 ( 所有级别不良反应发生率为 44% ) CTLA-4 抑制剂 ( 所有级别不良反应发生率为 23%-33%) PD-1/PD-L1 抑制剂 ( 所有级别不良反应发生率 19%) 胰腺炎可影响到胃肠道的其他部位 a. Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95. 结肠炎胃炎小肠炎

3 治疗前的评估和筛查 [4] 在我们讨论具体病例之前,Mendelsohn 医生, 或许我们可以先讨论一下, 对这些病人进行治疗前评估和诊断检查时我们所做的检测以及总体思路 Mendelsohn 医生 : 正如您所提到的, 最常见的不良反应是腹泻腹泻的定义是, 稀便频率的增加我们总是需要与患者交流, 并回顾他们的症状我们想评估是否存在任何感染的可能性, 如果需要的话, 对此进行排除我们需要确信, 没有发生更严重的病症让人担心的是穿孔的发生, 这时, 我们应考虑早期实施影像学检查治疗前的评估和筛查治疗前测定患者的基线水平非常重要多学科团队协作是关键可考虑的治疗前评估和诊断检查病史详细询问自身免疫性疾病传染性疾病内分泌疾病和器官特异性疾病史血液检查全血细胞计数 ; 综合代谢检查 ; 促甲状腺激素 ; 糖化血红蛋白 ; 游离 T4; 总肌酸激酶 ; 感染性疾病筛查 ; 空腹血脂谱与所有护士讨论潜在的不良反应和需要检查的事项, 这一点很重要我们也会和患者一起对此进行讨论, 让他们知道需要咨询和警惕哪些症状, 以便我们能够正确指导治疗前评估综合放射科医生和病理科医生的意见后, 我们做出统一的诊断皮肤科检查肺功能检查心脏检查皮肤和粘膜全面检查在室内空气环境下, 在活动时的基线氧饱和度心电图 ; 肌钙蛋白 I 或 T Segal 医生 : 您提到了一个重要的话题, 那就是多学科团队的协作治疗 Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95. Mendelsohn 医生 : 是的, 所有领域的专科医生的参与至关重要, 因为如您所说, 不良反应可能涉及多个器官, 我们需要弄清楚原因 Segal 医生 : 同样, 需要考虑的是, 做出诊断时我们可以应用哪些工具以及如何做出诊断, 让我们来讨论 2 个病例的情况, 以强调其中的一些要点病例 1 我们要讨论的第一个病例是 Henry Henry 是一名 62 岁的男性, 诊断患有转移性黑色素瘤伴有肺转移和肝转移他之前有高血压病史, 得到良好控制, 还有肠憩室病病史 Henry 以前是一位吸烟者,20 年前戒烟, 目前在纽约的建筑工地工作大约两个月前他开始联合应用 CTLA-4 抑制剂和抗 PD-1 治疗在过去的几天内, 他开始出现症状大约 3 天前, 他开始出现腹部痉挛, 但症状轻微他还出现了水样大便, 目前每天排便 5 次他还注意到便中带有鲜红的血液, 有直肠出血的症状今天, 当他的疼痛加重时, 他立即致电他的肿瘤医生病例 1 Henry 是一名 62 岁的男性, 诊断患有转移性黑色素瘤伴有肺转移和肝转移既往病史 : 高血压肠憩室病社会史 : 曾经是吸烟者,10 年前戒烟, 在建筑工地工作 2 个月前开始抗 CTLA-4/ 抗 PD-1 联合治疗 3 天前开始出现腹部绞痛水样便 (5 次 / 天 ) 和直肠出血按照指示, 他在疼痛恶化时立即打电话给他的肿瘤科医生 Mendelsohn 医生, 在考虑他的症状时, 他报告的症状中是否有任何让您警惕或担心的特别症状?

4 结肠炎 [2,4,5] Mendelsohn 医生 : 是的腹泻和结肠炎的界限通常较为模糊, 并通常如此结肠炎是结肠粘膜的炎症, 腹泻可能是结肠炎的症状结肠粘膜发炎时, 可出现腹部绞痛 ; 也可能发生直肠出血该病例指出一件事实是, 可能护士和医生事先与 Henry 讨论了应留意的迹象和症状, 所以他知道要打电话他有轻度的腹泻和痉挛, 但一旦病情加重, 有直肠出血症状时, 他知道这时候他应该打电话与频繁稀便相比, 直肠出血和 / 或腹部痉挛更可能是病情恶化的迹象结肠炎结肠炎是结肠粘膜的炎症腹泻是结肠炎的症状, 腹泻和结肠炎经常会被混淆除了腹泻之外, 结肠炎中的炎症通常可导致如腹痛和直肠出血等症状教育患者时应明确结肠炎的风险, 并鼓励患者在出现任何症状时给医生打电话结肠炎 Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95; Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv142; 诊断检查 [2,4,5] Mendelsohn 医生 : 像我们讨论的那样, 通过问诊来排除感染非常重要您需要询问患者是否存在发热寒战您需要询问近期的旅行情况您需要询问近期使用抗生素的情况您需要确信患者不存在发生穿孔的迹象, 比如腹胀恶心或呕吐 Segal 医生 : 患者来就诊如您所讨论的那样, 为患者进行诊断检查问题是 : 是否需要考虑为患者进行影像学检查? 我们是否应该考虑做内窥镜检查? 我们应该察看哪些症状? 在为这名患者做这些特殊的检查时, 您是怎么做的呢? Mendelsohn 医生 : 这些都是重要的问题我认为还没有统一的答案当我们担心患者的病情恶化时, 我们会进行计算机断层扫描 (CT) 检查 CT 扫描在结肠炎诊断中的作用并非最好 : 它是非特异性的, 但是如果您担心发生了穿孔或其他引起腹痛的病因, 这时我们会推荐 CT 扫描诊断检查排除感染询问病人发热寒战近期旅行近期抗生素应用史进行血液和粪便培养检查留意穿孔迹象腹胀恶心呕吐炎症标志物和粪便隐血检查有助于明确是否发生了炎症影像学检查 CT 扫描通常用于疑似穿孔或其他引起腹痛原因的患者内窥镜检查通常用于发生 2 级或更高级别不良反应的患者, 也用于对治疗无反应或怀疑存在导致腹泻的其他原因的患者 Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95; Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv142; 就内窥镜检查而言, 最初当我们开始免疫治疗时, 我们曾对每位患者进行检查那时我们还所知不多现在,CTLA-4 抗体已经面世了几年的时间, 我们对它的使用有了更多的经验和信心, 我们通常会首先排除感染一旦排除了感染, 那么我们通常会凭经验应用类固醇来治疗结肠炎通常, 在患者对治疗无反应或者如果担心可能还有其他病症发生时, 我们才会进行内窥镜检查, 刚才所说的其他症状的例子是感染, 例如我们在针对感染性疾病的诊断检查中没有发现感染, 但可以通过内窥镜检查做出诊断 Segal 医生 : 对于这些问题, 我们都遇到过这样的情况, 即我们看到患者表现出多种不同类型的症状, 甚至在 Henry 表现出的症状类型中也有这种情况, 这时我们当然会考虑进行这些特殊检测我们对这些病例的诊断相当有信心我们以前见过这样的患者, 我们开始治疗患者当然, 有些时候我们对诊断和治疗没有这样的信心我们需要更多的经验

5 症状分级 [4] Segal 医生 : 让我们回到该病例的讨论,Henry 来到诊所, 并进行了 CT 扫描我们会讨论检查结果, 但另一个问题是, 如何定义症状? 定义症状有助于确定治疗流程有助于决策制定, 以及对疾病和症状的分级您能谈一谈如何对结肠炎进行分级吗? Mendelsohn 医生 : 我们对腹泻和结肠炎都进行分级腹泻是根据排便频率进行分级 1 级的定义是, 每天排便少于 4 次, 但超过基线指出这一点很重要, 这是因为有些人每天基线水平的排便次数是 4 到 5 次他们接受免疫治疗, 然后他们打电话说他们的排便次数为 4 或 5 次, 他们因此被定义为腹泻, 而实际上, 这是他们的基线次数确定基线水平一直都很重要以此为基础, 级别数提高 2 级为每天 4 至 6 次排便,3 级为大于 7 次排便结肠炎通常由内窥镜或病理学特征确定, 有腹绞痛和直肠出血的症状这是 2 级的情况 3 级腹泻时出现剧烈腹痛 4 级腹泻会危及生命症状分级为便于比较症状, 明确患者的基线排便次数非常重要级别结肠炎 1 无症状 ;1 级腹泻 ( 频率 4 次 / 天, 但高于基线 ) 2 腹痛 ; 便中带血或粘液 ;2 级腹泻 ( 频率 4-6 次 / 天 ) 3 Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95. 剧烈腹痛 ; 排便习惯的改变 ; 腹膜征 ;3 级腹泻 ( 频率 7 次 / 天 ) 4 3 级 + 危及生命的后果结肠炎的治疗 [4] Segal 医生 : 我们为这名患者进行了身体评估症状检查和 CT 扫描, 结果显示结肠粘膜存在一定程度的增厚 Mendelsohn 医生 : 是非特异性表现 Segal 医生 : 我们开始为患者使用一个疗程的类固醇治疗我们将讨论如何使用类固醇以及其他可以考虑应用的药物在一线治疗中, 为存在结肠炎或中度腹泻的患者启动类固醇治疗时, 您的标准方法是什么? Mendelsohn 医生 : 通常, 我们会在开始治疗时每天使用 1 mg/kg 的强的松等效治疗, 特别是在中度症状的患者中如果症状更为严重, 有时我们会应用近 2 mg 的剂量我们观察到治疗通常会在 48 小时内起效, 所以如果那时没有起效, 我们通常会采取其他的治疗方式结肠炎的治疗 Henry 发生了 2 级结肠炎级别 1 2 治疗密切随访 24 到 48 小时 ; 继续应用免疫检查点抑制剂 ; 如果症状持续, 开始常规大便和血液检查 ; 清淡饮食 ; 可选用止泻药, 但不推荐使用暂停免疫检查点抑制剂 ; 门诊大便和血液检查 ; 如果仅发生腹泻, 观察 2 到 3 天, 然后开始每天应用强的松 1 mg/kg ( 或等效剂量的甲基强的松龙 ); 腹泻 + 结肠炎症状, 立即开始每天应用强的松 1 mg/kg ( 或等效药物 ) 3 暂停免疫检查点抑制剂 ; 立即开始应用皮质类固醇 ; 考虑入院治疗 4 永久停用免疫检查点抑制剂并入院治疗 ; 血液和大便检查 ; 炎症标志物 ; 影像学检查内窥镜咨询胃肠科医生 ; 每天强的松 1 到 2 mg/kg 静脉内给药 ( 或等效剂量的甲基强的松龙 ) Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95.

6 对类固醇治疗的反应 [2,4,5] Segal 医生 : 我们会考虑为该患者启动英夫利昔单抗 (infliximab) 治疗 Henry 接受了类固醇治疗, 但在 2 天后, 他继续出现持续腹泻出现腹部痉挛没有好转的迹象作为他的肿瘤科医生, 这是此时我所想到的我给您打了电话我们共同治疗了很多病人那是需要制定治疗决策的时刻我们的治疗方法是什么呢? 这时需要启动英夫利昔单抗治疗吗? Mendelsohn 医生 : 是的对于何时开始英夫利昔单抗治疗并没有一个统一的答案大多数人在治疗 5 到 7 天后但病情无缓解时开始使用对于像我们这些有很长时间治疗经验的人而言, 我们所见到的情况是, 如果治疗在 48 小时后没有起效, 之后起效的可能性也非常小因此, 如果没有起效, 我们中的许多医生会在 48 小时后开始使用英夫利昔单抗有些医生会等一段时间再使用的确没有统一的答案剂量为 5 mg/kg 通常为患者给药一次 Segal 医生 : 给药一次后, 我们期望患者的病情在几天内缓解对类固醇治疗的反应 Henry 在 48 小时后对类固醇治疗无反应如何实施下一步的治疗? 如果他或她还没有咨询过胃肠科医生, 现在应考虑进行咨询考虑内窥镜检查英夫利昔单抗 (Infliximab) 5 mg/kg 对于需要等待多长时间才能开始应用英夫利昔单抗的问题, 不同指南的建议有所不同, 建议在无反应后的 2 到 7 天使用 Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95. Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv141. Mendelsohn 医生 : 再次提到的是, 通常治疗会在头 48 小时内起效我们开始递减类固醇的应用剂量类固醇的剂量递减 [2,4,5] Segal 医生 : 让我们讨论一下一个不同的情况 Henry 来到诊所我们开始为他使用类固醇, 在治疗的头 48 小时内, 他开始好转他不需要使用我们讨论过的英夫利昔单抗对于继续使用类固醇的患者, 应该继续使用类固醇 1 周或 2 周吗? 通常应在多长时间内逐渐递减类固醇的剂量 Mendelsohn 医生 : 重要的是需要知道, 大多数人会对类固醇治疗有反应病人来到诊所并接受治疗, 大部分人的病情会出现缓解病情一旦缓解, 我们就逐渐递减药物剂量我们倾向于慢速递减剂量, 这是因为, 如果减量速度过快, 病情可能会很快复发我们通常是在至少一个月的时间内进行剂量递减每个人的递减方式都有所不同, 因此选择一个负责剂量递减的医生非常重要, 这样就不会造成混淆您是在一个月内逐渐递减剂量在某些严重溃疡的病例中, 我们会稍稍延长剂量递减的时间, 因为我们已经看到, 这种情况需要更长的时间, 并且可能会再次发生严重的溃疡症状有些人的确建议, 我们应该在剂量递减前仔细研究每个的患者, 以制定具体方案对于大多数起效的患者, 我们开始剂量递减, 在一个月内慢速递减类固醇的剂量递减 Henry 对治疗有反应并在 48 小时内缓解应该应用多长时间的类固醇? 大多数患者对类固醇治疗有反应慢速递减类固醇剂量非常重要如果递减速度过快, 复发的风险很高通常在 4 到 6 周内慢速递减剂量为了减少混淆的风险, 选择多学科团队中的 1 员负责剂量递减非常重要 Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95. Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv141.

7 重新开始治疗 [4,5] Segal 医生 : 问题是 : 我们接下来要实施怎样的治疗? 我们为他使用了类固醇递减治疗, 并且他的病情得到改善我们应该重新开始免疫治疗吗? 我可以谈一下我在治疗病人时的做法, 但实际上, 就重新开始治疗这个问题, 没有适用于所有病人的统一答案这取决于最初的免疫介导不良反应的严重程度患者对类固醇的反应情况及预测的治疗结局一些出现免疫介导不良反应的患者的病情可能会继续缓解, 而无需重新开始治疗这时, 我们需要做影像学检查, 查看扫描结果疾病的进展以及患者对治疗的反应, 然后使用这些信息来决定是否需要重新开始免疫治疗发生不良反应后, 为患者重新使用抗 PD1 治疗会起到一定的作用这些患者可能不会再次发生不良反应实际上, 重新治疗后, 大约一半的接受 PD-1 治疗的患者不会再次发生不良反应, 但另一半会复发有时是相同的不良反应, 有时是不同的毒副作用不良反应并不存在明确适用于每位患者的治疗策略, 我们需要在不同情况下应用不同的策略重新开始治疗 Henry 对治疗有反应, 并在类固醇剂量递减期间的症状小于 1 级可以重新启动免疫检查点抑制剂治疗吗? 症状改善至 1 级或更低的患者可以选择恢复治疗但是, 仍有许多问题需要解决, 并且治疗决策取决于患者的具体情况免疫介导不良反应的初始严重程度患者对类固醇治疗的反应状况以及预期的治疗结局均有助于做出治疗决定该阶段的影像学检查可以帮助确定疾病和反应的程度 CT 扫描显示,Henry 的肿瘤对治疗有反应由于有治疗反应以及症状的严重程度, 未重新启动免疫检查点抑制剂治疗 Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95. Mendelsohn 医生 : 您重新开始 Henry 的治疗吗? Segal 医生 : 我为 Henry 进行了 CT 扫描, 他的肿瘤对治疗有反应由于出现肿瘤反应, 此时我不会重新启动治疗我会继续随访患者, 如果有需要重新治疗的迹象, 那我们会重新启动治疗肿瘤科医生和胃肠科医生团队协作我们分别以肿瘤科医生和胃肠科医生的角度对病例进行了介绍在治疗免疫介导的不良反应方面, 我们应如何协同合作呢? Mendelsohn 医生 : 重要的是知道, 作为胃肠科医生, 我们在疾病过程中的任何时候都会支持肿瘤科医生我认为这取决于肿瘤科医生对治疗的自信程度一些肿瘤科医生对类固醇治疗非常自信, 甚至对英夫利昔单抗治疗也很自信, 他们直到患者停止对英夫利昔单抗反应后才咨询我们, 此时他们要求下一步治疗的建议如果存在任何不典型的结肠炎症状, 让胃肠科医生参与诊治是非常重要的, 这样我们可以扩大鉴别诊断的范围并确保没有漏诊当患者对类固醇或英夫利昔单抗治疗没有反应时, 让我们 ( 胃肠科医生 ) 参与治疗是很重要的此时, 我们通常会建议进行内窥镜评估以排除感染或其他病因肿瘤科医生和胃肠科医生团队协作胃肠科医生可以在整个疗程中提供支持肿瘤科医生何时咨询胃肠科医生往往取决于肿瘤科医师的自信程度有些肿瘤科医生会立即让胃肠科医生加入治疗团队, 而其他具有丰富经验的肿瘤科医生可能会很自信地自己治疗患者无论肿瘤科医生的经验如何, 当出现以下情况时, 均应该咨询胃肠科医生当患者对类固醇或英夫利昔单抗治疗无反应时非典型症状总体而言, 这确实取决于治疗人员的自信程度我们可以在每个环节上提供帮助 Segal 医生 : 我们已经谈论了 Henry 的病例我们谈到了毒副作用我们谈到了治疗我们知道,Henry 最终对类固醇治疗有反应, 并控制了免疫介导的不良反应这是一个非常幸运的治疗结局, 正如我们看到的许多病例那样

8 病例 2 让我们谈一下第二个病例我们要谈论的第二个病例的主角是 Veronica Veronica 是一名 62 岁的女性, 患非小细胞肺癌并转移到她的肝脏她没有既往病史她有 20 年的吸烟史,2 年前戒烟她目前是一名图书管理员她在 3 个月前开始接受抗 PD-1 单药治疗在过去的几天里, 她开始出现一定程度的腹部不适她出现恶心和呕吐她打电话给她的肿瘤科医生报告这些症状该病例的情况与之前的病例有一点不同 Mendelsohn 医生, 该病例中, 患者表现出的哪些症状让您特别关注? 病例 2 Veronica 是一名 62 岁的女性, 患非小细胞肺癌并转移到肝脏既往医疗史 : 无社会史 : 之前吸烟 20 年,2 年前戒烟, 担任图书管理员在过去 3 个月中接受抗 PD-1 治疗她发生了上腹不适恶心呕吐按照指示, 她打电话给她的肿瘤科医生报告这些症状上消化道症状 [6] Mendelsohn 医生 : 是的, 正如您所提到的, 她的症状不同于腹泻症状我们中的许多人对腹泻症状的治疗更为自信, 因为我们有很多经验现在, 尤其是在 PD-1 抑制剂的患者中, 我们看到越来越多的上消化道症状患者可在胃十二指肠和胰腺中发生免疫介导的改变, 所有这些部位的改变都会引起上腹部疼痛恶心和呕吐的症状我们也在一些接受 PD-1 抑制剂治疗的患者中见到乳糜泻的发生我们了解如何治疗腹泻患者, 但并不太了解如何治疗上述这些患者我们通常会建议, 治疗这些症状较重患者的肿瘤科医生应尽早让肠胃科医生参与治疗, 以便考虑鉴别诊断并推进治疗进程 Segal 医生 : 这很有意思 ; 我们讨论的是胃肠道内 2 个不同的区域 : 前一个病例的结肠炎以及本病例的胃炎上消化道症状可发生上消化道症状, 尽管并不常见在一项回顾性研究中, 在 20 名发生胃肠道免疫介导不良反应的患者中, 有 4 名患者出现上消化道炎症 [a] 症状包括恶心厌食 (n = 4) 呕吐 (n = 3) 和吞咽困难 (n = 1) 临床医生并不总是有信心治疗这些不太常见的症状早期咨询胃肠科医生非常重要需要内窥镜检查 a. Collins M, et al. Ann Oncol. 2017;28:

9 胃炎 [5] 我们讨论了患者表现出的症状, 最终诊断为胃炎, 累及胃部的免疫介导的不良反应并不是我们通常会首要考虑的诊断结肠炎腹泻, 是我们要考虑的不良反应, 但现在我们也要考虑胃炎, 我们从其他免疫介导不良反应的治疗中学习到的哪些经验可用于对胃炎的治疗? 在谈论治疗之前, 我们先谈一下特殊检测进行上消化道内窥镜检查的作用是什么? 您可能会见到怎样的结果? Mendelsohn 医生 : 目前, 我们还没有充分了解累及上消化道的免疫介导不良反应我们通常建议, 对发生严重上消化道症状的患者进行上消化道内窥镜检查, 并同时进行活检这包括应用上消化道内窥镜检查胃和十二指肠, 即使结果正常, 也要进行随机活检我们已经看到了普通的返流性胃炎, 也见到免疫介导的胃炎和十二指肠炎, 病理学检查可对此进行区分我们的病理科医生在诊断中起到非常重要的作用我们通常不会在内窥镜检查前经验性启动类固醇治疗, 因为我们还没有足够的经验这样做内窥镜检查后, 如果病人似乎发生了严重的胃炎, 通常为弥漫性胃炎, 我们会凭经验为病人启动类固醇治疗, 如果症状严重, 有时甚至是在得到病理学结果之前开始治疗如果允许, 我们可以等待病理学结果, 但通常情况下, 我们可以根据内窥镜检查结果开始治疗实际上, 大多数患者对类固醇治疗有很好的反应, 能够更快地递减剂量, 停止治疗, 并恢复良好胃炎推荐上消化道内窥镜检查并同时进行活检病理科医生在诊断中起到非常重要的作用导致症状产生的原因可为返流免疫介导的胃炎和十二指肠炎不要在内窥镜检查前开始类固醇治疗发生严重的弥漫性胃炎时, 患者应该接受类固醇治疗大多数患者的类固醇治疗效果良好并可以迅速开始递减剂量胃炎病例 2 总结 Segal 医生 : 让我们花点时间思考一下 Veronica 的病程她发生了怎样的病症? 我们已经讨论了她在就诊时表现出的症状为她进行内窥镜检查, 发现存在炎症, 因此胃肠科医生认为发生了免疫介导的胃炎为她进行了活检根据胃肠科医生的经验, 我们为该患者开始实施高剂量类固醇治疗, 她的症状在一天内开始好转她开始感觉好转我们开始实施类固醇剂量递减治疗随着剂量递减治疗的进行, 她的症状持续好转停用类固醇后, 她的症状没有复发她对类固醇治疗反应良好, 她的胃炎症状消失病例 2 总结 Veronica 接受了上消化道内窥镜检查和活检内窥镜检查结果发生存在炎症, 胃肠科医生得出免疫介导性炎症的结论她开始使用高剂量类固醇, 她的症状在第二天就出现好转逐渐递减她的类固醇应用剂量, 她的症状没有复发

10 胰腺炎 [5] Mendelsohn 医生 : 我们谈到, 需要考虑的与疼痛恶心呕吐相关的另一个诊断是胰腺炎许多人的淀粉酶和脂肪酶可能会升高, 但这并不一定意味着他们患有胰腺炎抗 PD-1 药物可提高 ( 淀粉酶和脂肪酶 ) 水平, 但如果没有症状, 我们就不实施治疗如果患者的淀粉酶和脂肪酶升高但同时发生与胰腺炎一致的上腹部疼痛恶心和呕吐症状, 这时我们将实施治疗在该病例中, 我们检查了 Veronica 的淀粉酶和脂肪酶, 水平正常对于接受免疫疗法的人来说, 是否发生胰腺炎总是一个值得思考的问题 Segal 医生 : 我治疗过这样的病人, 在他们就诊时, 已经做了淀粉酶和脂肪酶的常规检查, 前一周还是正常水平, 但现在水平升高, 而且病人没有症状淀粉酶和脂肪酶水平在近期升高我有些担心 : 我们为这位特殊的患者进行了 CT 扫描, 结果正常没有发生胰腺炎的证据问题是 : 是否需要继续应用 PD-1 治疗? 继续治疗似乎是合理的胰腺炎可发生急性胰腺炎但较为罕见淀粉酶 / 脂肪酶水平升高并不一定表明患者患有胰腺炎淀粉酶 / 脂肪酶水平升高但没有症状或 CT 扫描中没有胰腺炎证据的患者通常可以继续免疫检查点抑制剂治疗, 并且不应该使用类固醇治疗症状可包括上腹部痛恶心和呕吐胰腺炎上消化道内窥镜检查可以帮助区分胰腺炎和胃炎出现症状并且淀粉酶 / 脂肪酶水平升高的患者应接受类固醇治疗 Mendelsohn 医生 : 是的, 除非出现症状, 否则我们不推荐类固醇治疗有时很难区分胰腺炎和胃炎在这些情况下, 我们有时会进行上消化道内窥镜检查, 以核实的确发生了胰腺炎大多数淀粉酶和脂肪酶升高的患者不会出现胰腺炎症状只有很小比例的患者会最终发展为胰腺炎 Segal 医生 : 这是 2 类截然不同的淀粉酶和脂肪酶升高的患者, 他们没有症状或影像学发现虽然很少见, 但可能发生的情况是, 患者最终发展为胰腺炎, 需要像其他任何免疫介导的不良反应一样接受治疗 Mendelsohn 医生 : 我们以同样的方式为这些患者使用类固醇治疗 Segal 医生 : 这些情况下, 体格检查和问诊非常重要这时,CT 成像检查可能也会起到作用小肠肠炎 [5] Segal 医生 : 小肠炎也可见于腹泻的病人, 因此我们在未作进一步的诊断检查之前, 不会作出结肠炎的诊断我们进行了 CT 扫描 CT 扫描在该情况下的作用有多大? 如果我们看到存在小肠增厚, 那么我们可以作出诊断, 这是小肠肠炎引起的腹泻小肠肠炎的治疗与结肠炎的治疗相似 CT 扫描有助于做出诊断 CT 扫描是否的确会改变我们对腹泻患者的治疗方式? 您如何治疗小肠肠炎? 它在不良反应中的位置和作用如何? Mendelsohn 医生 : 正如我们所谈到的, 免疫介导的不良反应可以影响胃肠道的任何部位, 有时影像学检查会发现小肠炎的存在有时影像学检查并不能检测出小肠炎有时内窥镜可以检测出我们对此并不充分了解当患者出现腹泻时, 我们进行 CT 扫描和内窥镜检查, 接受 CT 扫描和结肠镜检查后, 如果他们的结肠看起来很正常, 我们需要尽力寻找其小肠肠炎极少发生患者通常会出现腹泻可能需要内窥镜检查和 / 或 CT 扫描来确定小肠炎推荐进行针对感染性疾病的检查, 因为感染性小肠炎不是免疫介导性疾病开始类固醇治疗前必须排除感染小肠炎

11 他的原因在这种情况下, 虽然 CT 扫描对于查看是否存在小肠炎非常重要, 但也要注意, 患者发生的可能是感染性小肠炎而不是免疫介导性肠炎我们也推荐进行感染性疾病的诊断检查类固醇的应用可能会使感染恶化在开始应用类固醇之前, 我们需要明确排除感染的可能性结束语 [2,4,5] Segal 医生 : 这听起来像是诊断流程, 一种做出诊断的方法, 评估 ( 不良反应的 ) 严重程度并决定治疗方法存在多种诊治流程, 从启动类固醇治疗到在适当时候升级应用免疫抑制剂在过去的几年中, 我们确实从出现这些症状的患者的治疗中, 学习到如何最好地优化和实施治疗治疗不良反应的整体观念变得越来越重要, 因为免疫疗法在治疗许多类型的癌症患者中越来越普遍, 并起到重要的作用我们了解到, 除了传统的免疫应答性肿瘤之外, 其他肿瘤对免疫治疗也会有反应这本身已经成为一种治疗手段, 今后还需进一步的努力来确定使用免疫疗法治疗患者的其他方法在我们开发和了解这些疗法的同时, 我们也逐渐认识到鉴别和治疗免疫介导不良反应的重要性同时, 通过利用具有治疗不良反应经验的多学科团队的经验, 建立起治疗免疫介导不良反应的多种诊治流程如美国癌症免疫治疗协会的指南 ; 以及美国临床肿瘤科医师学会的指南这些是发布的指南, 还有其他的资源可以利用主治医生应使用这些指南来指导治疗结束语现有一些治疗免疫介导不良反应的诊治流程, 首先进行诊断以评估严重程度并根据严重程度进行治疗随着癌症免疫疗法的应用日益普及, 了解如何鉴别和治疗免疫介导的不良反应将变得越来越重要在过去一年中, 已发布包括来自 ASCO SITC 和 ESMO 在内的指南, 旨在对治疗做出指导 [a-c] a. b. Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95. c. Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv141. Mendelsohn 医生, 对我来说, 这是一次非常有意义的讨论非常感谢您加入本次讨论 Mendelsohn 医生 : 谢谢谢谢您 Segal 医生 : 感谢您参加本次活动感谢您参加本次活动

12 参考文献 1. Sznol M, Chen L. Antagonist antibodies to PD-1 and B7-H1 (PD-L1) in the treatment of advanced human cancer. Clin Cancer Res. 2013;19: Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2018;378: Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017;5: Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider B, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol doi: /jco [Epub ahead of print]. 6. Collins M, Michot JM, Danlos FX, et al. Inflammatory gastrointestinal diseases associated with PD-1 blockade antibodies. Ann Oncol. 2017;28: 缩写 AE = 不良反应 ASCO = 美国临床肿瘤学会 CBC = 全血细胞计数 CD = 分化群 CK = 肌酸激酶 CMP = 综合代谢检查 CT = 计算机断层扫描 CTLA-4 = 细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 ECG = 心电图 ESMO = 欧洲医学肿瘤学会 GI = 胃肠 HbA 1c = 糖化血红蛋白 HTN = 高血压 ICI = 免疫检查点抑制剂 IFN = 干扰素 IL = 白介素 imae = 免疫介导的不良反应 IV = 静脉内 MHC = 主要组织相容性复合体 NFκB = 核因子活化 B 细胞 κ 轻链增强子 NSCLC = 非小细胞肺癌 PD-1 = 程序性细胞死亡受体 -1 PD-L1 = 程序性细胞死亡配体 -1 PMH = 既往病史 Shp-2 = Src 同源区 2 结构域 - 含非跨膜蛋白 - 酪氨酸磷酸酶 SITC = 美国癌症免疫治疗协会 TCR = T 细胞受体 TGF = 转化生长因子 T H 2 = 辅助 T 细胞 2 T reg = 调节性 T 细胞 TSH = 促甲状腺激素

13 免责声明本文档仅用于教学目的阅读本文档内容并不会获得继续医学教育 (CME) 学分欲参与本次活动, 请访问 commentary/gi-adverse-events 如有关于本次活动内容方面的问题, 请发送电子邮件给本次教育活动的提供方若需技术支持, 请联系以上介绍的教育活动可能涉及基于病例的模拟场景在这些场景中描述的患者都是虚构的, 与任何实际的患者没有关联, 也不应推断存在此种关联这里给出的材料并不一定代表 Medscape, LLC 或者那些在 medscape.org 网站上支持教育立项的公司的观点这些信息可能讨论尚未获得美国食品药品管理局批准的治疗性产品以及已获批产品的超说明书用药使用任何被讨论的治疗性产品前, 请咨询合格的医疗保健专业人员阅读这些材料的医疗保健专业人员在治疗患者或者使用本教育活动中描述的任何治疗前, 应当确认所有的信息和数据 Medscape Education 2018 Medscape, LLC

检查点抑制剂 [1] Bauml 医生 : 检查点抑制剂已经真正改变了我们目前治疗癌症的方式我们以前会使用细胞毒性化疗, 以及在人数很少的具有分子靶向遗传突变的亚群患者中应用靶向治疗然而, 对于绝大多数患者而言, 我们仅限于应用细胞毒性药物我们现在知道, 癌症本质上是一种免疫系统失调的疾病,

检查点抑制剂 [1] Bauml 医生 : 检查点抑制剂已经真正改变了我们目前治疗癌症的方式我们以前会使用细胞毒性化疗, 以及在人数很少的具有分子靶向遗传突变的亚群患者中应用靶向治疗然而, 对于绝大多数患者而言, 我们仅限于应用细胞毒性药物我们现在知道, 癌症本质上是一种免疫系统失调的疾病, 累及肝脏的免疫介导不良反应的临床治疗建议 www.medscape.org/commentary/liver-adverse-events 累及肝脏的免疫介导不良反应的临床治疗建议 Joshua Bauml, 医学博士 : 大家好, 我是 Joshua Bauml 医生, 是宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学 Perelman 医学院医学助理教授欢迎观看本次节目, 节目的题目为累及肝脏的免疫介导不良反应的临床治疗建议