免疫介导不良反应的发生 [2] 大多数免疫介导的不良反应在治疗的头 3 到 4 个月内发生但是, 这些不良反应也可能会在治疗的晚期发生例如, 我看到过在伊匹单抗 (ipilimumab) 治疗的维持阶段发生的不良反应, 那时是在治疗的第 47 个月, 也就是治疗的第 4 年时发生每种免疫介导不

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斐璜骑
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累及中枢神经系统的免疫介导不良反应的临床治疗建议 www.medscape.org/commentary/cns-adverse-events 累及中枢神经系统的免疫介导不良反应的临床治疗建议 Jeffrey S.

1 累及中枢神经系统的免疫介导不良反应的临床治疗建议累及中枢神经系统的免疫介导不良反应的临床治疗建议 Jeffrey S. Weber, 医学博士科研博士 : 大家好, 我是 Jeffrey Weber, 是纽约市纽约大学 Langone Health 的 Laura and Isaac Perlmutter 癌症中心的医学教授和副主任欢迎观看本次节目, 节目的题目为累及中枢神经系统的免疫介导不良反应的临床治疗建议经统导应临疗议今天和我一起参加节目的, 是纽约市纽约大学 Langone Health 神经病学系助理教授 Sara Rostanski 医生欢迎您 Sara K. Rostanski, 医学博士 : 谢谢您主持人 Jeffrey S. Weber, 医学博士科研博士医学教授副主任 Laura and Isaac Perlmutter 癌症中心纽约大学 Langone Health 纽约州纽约市小组成员 Sara Rostanski, 医学博士助理教授纽约大学医学院纽约州纽约市导致免疫介导不良反应的可能原因 [1] Weber 医生 : 今天我们将讨论免疫介导的不良反应 (imaes) 有很多的常见问题值得讨论什么是免疫介导的不良反应? 当针对自身抗原的免疫耐受性消失时, 便会发生免疫介导不良反应您可以看到可累及所有器官系统的与炎性 T 细胞浸润相关的组织损伤免疫介导不良反应多为轻度至中度, 大多数是可逆的但是, 免疫介导不良反应可能会危及生命, 它们确实代表了一种新型的肿瘤科急症导致免疫介导不良反应的可能原因 T 细胞对肿瘤和健康组织中存在的增加体内既有的自身抗体水平抗原的活性提高抗甲状腺抗活化 T 细体胞带有抗原的肿瘤和活化 T 细胞我们中的大多数人认为, 免疫治疗获益明显超过了潜在的风险, 尤其是当我们能早期发现并快速适当地治疗免疫介导不良反应时提高炎性细胞因子水平由于抗 CTLA-4 抗体与正常组织中表达的 CTLA-4 直接结合, 增强了补体介导的炎症反应活化 T 细胞细胞因子抗 CTLA-4 抗体补体介导的炎症反应垂体上的 CTLA-4 来自 N Engl J Med., Postow M, et al., Immune-Related Adverse Events Associated with Immune Checkpoint Blockade, 378, 版权 2018 Massachusetts Medical Society. 经 Massachusetts Medical Society 许可转载

2 免疫介导不良反应的发生 [2] 大多数免疫介导的不良反应在治疗的头 3 到 4 个月内发生但是, 这些不良反应也可能会在治疗的晚期发生例如, 我看到过在伊匹单抗 (ipilimumab) 治疗的维持阶段发生的不良反应, 那时是在治疗的第 47 个月, 也就是治疗的第 4 年时发生每种免疫介导不良反应都具有不同的发病动力学, 其中一些不良反应时好时坏, 尤其是结肠炎此外, 同一位患者在长时间的治疗过程中可能会发生多种免疫介导不良反应皮质类固醇和其他免疫抑制剂可用于治疗几乎所有的免疫介导不良反应但是, 人们应该考虑到这样的事实, 即通常需要延长类固醇的剂量递减治疗免疫介导不良反应的发生毒副作用分级皮疹瘙痒肝毒性腹泻结肠炎垂体炎时间 ( 周 ) Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2012;30: 经许可转载 2012 American Society of Clinical Oncology. 版权所有免疫介导不良反应的一般治疗 [3-5] 对于接受药物 ( 如检查点抑制剂 ) 治疗的癌症患者, 治疗团队中的所有医疗服务人员应责任对这些不良反应进行治疗急诊科 (ED) 医生通常是首批急救人员, 但他们可能对这些不良反应没有丰富的治疗经验密切监测患者的早期报告以及医疗团队的早期干预对于免疫介导不良反应的成功治疗至关重要医疗团队就这些免疫介导不良反应的体征和症状对患者进行全面和持续的教育非常重要同样, 应用这些免疫疗法的医疗人员需要铭记的一个关键事项是, 在每次进行免疫疗法治疗之前, 均需要评估免疫介导不良反应的体征和症状对于为患者使用这些药物的医疗人员而言, 了解每一种免疫介导不良反应的特效治疗流程非常重要了解我们用于治疗这些副作用的免疫抑制剂的安全性也很重要重要的是, 对于您用于控制免疫疗法副作用的药物, 您应该了解监测并能治疗其毒副作用例如, 应用类固醇时, 可能会发生机会性感染高血糖和糖尿病这样的严重并发症, 您需要留意发生这些并发症的迹象免疫介导不良反应的一般治疗皮质类固醇和其他免疫抑制剂可用于治疗大多数的免疫介导不良反应通常需要延长类固醇剂量递减治疗所有医疗服务人员的责任急诊室通常是首批急救人员患者教育是关键就体征和症状提供详尽和持续的教育早期报告密切监测和早期干预有助于在免疫介导不良反应发展至危及生命前, 开始治疗在每次免疫治疗前评估免疫介导不良反应的体征和症状了解针对每一种免疫介导不良反应的特效治疗流程留意监控和治疗免疫抑制剂的毒副作用 Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv141; Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95; Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ]

3 神经系统的免疫介导不良反应 [4,5] 让我们谈一谈神经系统的免疫介导不良反应 Sara, 您能为我们介绍一下这些副作用吗? Rostanski 医生 : 单独使用细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4(CTLA-4) 程序性细胞死亡受体 1(PD-1) 或程序性细胞死亡配体 1(PD-L1) 抗体时, 神经系统免疫介导不良反应的发病率相对较低, 但在联合应用时较为常见由于认识不足或缺乏报告, 可能会低估神经系统免疫介导不良反应的发生率由于神经系统是一个相当复杂的器官, 不良反应的临床表现可能会存在很大差异患者可出现多种不同的症状, 如麻木和刺痛足部下垂局部肌肉无力, 广泛的上行性运动肌无力影响呼吸功能的膈肌无力等患者也可能出现更局限于中枢神经系统 (CNS) 的症状, 如头痛癫痫精神状态改变以及晕厥, 这些都是可能发生的症状神经系统的免疫介导不良反应神经系统的免疫介导不良反应相对少见, 但其可能被低估临床表现可存在巨大差异麻木刺痛足下垂局部肌肉无力广泛的上行性运动肌无力膈肌无力头痛癫痫精神状态改变晕厥 Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ]; Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95. 神经系统免疫介导不良反应的经验 [6-8] 根据我们对神经系统免疫介导不良反应的经验, 在发表的共 9000 多名患者参与的 59 项试验的汇编中, 接受抗 -CTLA-4 抗体治疗的患者的神经系统免疫介导不良反应总发病率约为 3%, 接受抗 -PD- 1 抗体治疗的发病率为 6.1%, 接受联合治疗的患者的发病率为 12% 所有抗体治疗的 3 级和 4 级免疫介导不良反应的发病率约为 1% 根据 Royal Marsden 医院的经验, 神经系统免疫介导不良反应的发病率约为 2.8% 在 EORTC 试验中的伊匹单抗 (ipilimumab) 辅助治疗组中, 神经系统免疫介导不良反应的发病率约为 4% 大多数神经系统不良反应为轻度的反应 ; 以头痛和外周感觉神经病变最为常见神经系统免疫介导不良反应的经验已发表的共 9208 名患者参与的 59 项试验汇编中的发病率 [a] 应用 CTLA-4 抑制剂时为 3.8% 应用 PD-1 抑制剂时为 6.1% 联合应用 CTLA-4/PD-1 抑制剂时为 12% 所有抗体的 3/4 级不良反应的发病率 < 1% 回顾一所研究机构应用免疫检查点抑制剂治疗 352 名患者 [b] 总发病率为 2.8% 联合应用 CTLA-4/PD-1 抑制剂时为 14% 抗 -CTLA-4 辅助治疗的 EORTC 期临床试验 [c] CTLA-4 抑制剂组约为 4% a. Cuzzubbo S, et al. Eur J Can. 2017;73:1-8; b. Spain L, et al. Ann Oncol. 2017;28: ; c. Eggermont AM, et al. Lancet Oncol. 2015;16: 神经系统的免疫介导不良反应的种类 [4,5] 到目前为止, 已报道有多种神经系统不良反应我们已观察到重症肌无力 (MG) 样综合征格林巴利综合征 (GBS) 边缘系统脑病无菌性脑膜炎周围神经病变孤立性面神经麻痹肠神经病变横贯性脊髓炎和横贯性脊髓神经根炎, 以及可逆性后部白质脑病综合征 (PRES) Weber 医生 : 这足以吓到任何有经验的肿瘤内科医生 ; 这包括相当多神经病变神经系统的免疫介导不良反应的种类大多数症状轻微, 但免疫介导的不良反应可包括 : 重症肌无力样综合征格林巴利综合征边缘系统脑病无菌性脑膜炎周围神经病变面神经麻痹肠神经病变横贯性脊髓炎可逆性后部白质脑病综合征 Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ]; Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95.

4 治疗神经系统免疫介导不良反应的一般原则 [3-5] Weber 医生 : 我认为在肿瘤内科方面, 如果患者发生中度至重度症状的神经系统免疫介导不良反应, 我们会让几乎所有这样的患者入院治疗我们通常会直接请神经科会诊, 并联系专业内人士当您查看这些患者时, 您认为需要排除哪些疾病? 在鉴别诊断中需要考虑哪些疾病? Rostanski 医生 : 在诊治任何神经系统疾病时, 进行广泛的鉴别诊断的确非常重要我们需要排除的一些关键疾病包括 : 可在急性内分泌疾病中见到的垂体炎 ; 卒中, 该病症可表现为多种形式, 重要的是在出现任何新发的局灶性神经症状时必须考虑卒中的可能性 ; 中枢神经系统转移性病灶以及软脑膜病灶, 这些疾病已成为我们在考虑神经系统免疫介导不良反应时必须进行鉴别诊断的关键疾病 ; 还有副肿瘤综合征感染和代谢紊乱, 这些也是在鉴别诊断中必须要考虑的疾病治疗神经系统免疫介导不良反应的一般原则如果患者出现中度至重度症状则应入院治疗进行神经科会诊多种疾病的鉴别诊断 ; 需要排除 : 垂体炎卒中中枢神经系统转移性病灶软脑膜病灶副肿瘤综合征感染性病因代谢紊乱 Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ]; Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95; Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv141. 诊断检查 [3-5] Weber 医生 : 当您诊治这些患者时, 您通常要做哪些诊断检查? 看起来, 您需要对很多疾病做出鉴别诊断诊断检查对此会起到怎样的作用? Rostanski 医生 : 诊断检查要包括所有需要鉴别的不同病症当我们考虑代谢性疾病时, 需要进行包含血常规 (CBC) 和代谢全项检测在内的基本实验室检测如果需要对内分泌疾病进行鉴别诊断, 检查激素水平非常重要考虑药物副作用时, 我们需要进行毒性筛查副肿瘤综合征全项检测也是诊断检查中的一个重要的方面进行腰椎穿刺取脑脊液 (CSF) 样本以寻找感染迹象, 根据特定症状进行大脑和 / 或脊柱的磁共振成像 (MRI) 检查, 并拍摄应用造影剂以及不应用造影剂的图像脑电图 (EEG) 用于查看临床和亚临床癫痫发作, 脑电图检查经常会有所发现当我们更多地考虑外周病变时, 可应用肌电图 (EMG) 和神经传导检查诊断检查血常规和反映代谢性疾病的代谢全项检测怀疑内分泌疾病时检测激素水平药物副作用的毒性筛查副肿瘤综合征全项检测腰椎穿刺查看感染迹象拍摄应用造影剂以及不应用造影剂的脑部和 / 或脊柱 MRI 图像脑电图查看临床和亚临床癫痫外周病变可用肌电图和神经传导检查 Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ]; Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95; Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv141.

5 治疗神经系统免疫介导不良反应的一般原则 [3,5] Weber 医生 : 大多数肿瘤科医生, 当然是治疗这些患者的肿瘤科医生, 在决定何时以及如何进行脑电图和肌电图方面没有经验因此, 对肿瘤科医生的另一个重要信息就是进行神经科会诊当我们检查这些患者时, 如果怀疑发生了神经系统免疫介导不良反应, 特别是中度至重度的不良反应, 我们就必须暂停检查点抑制剂治疗通常, 我们会凭经验应用抗生素进行治疗如果认为存在临床或亚临床癫痫发作, 我们会应用抗癫痫药我倾向于立即为这些患者应用高剂量类固醇我们会为患者应用甲基强的松龙 (methylprednisolone), 剂量为每天 2 mg/kg 如果患者的确发生真正的神经系统免疫介导不良反应, 我们会延长类固醇的应用时间, 在 6 到 8 周的时间内逐渐减量神经系统的不良反应与 3 级结肠炎不同, 结肠炎的症状会在几天后消失, 并且仅需要接受一个月的类固醇治疗我们会为发生神经系统免疫介导不良反应的患者延长类固醇剂量递减治疗治疗神经系统免疫介导不良反应的一般原则神经科会诊暂停检查点抑制剂治疗经验性应用抗感染药 ± 抗癫痫药高剂量类固醇 ( 如甲基强的松龙 2 mg/kg/ 天 ), 延长应用时间, 在 6 到 8 周的时间内逐渐减量格林巴利综合征或肌无力危象病例可经静脉应用免疫球蛋白或进行血浆置换如果 3/4 级症状未能在 48 小时内缓解则应用其他免疫抑制剂 ( 如霉酚酸酯他克莫司硫唑嘌呤利妥昔单抗 ) Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ]; Puzanov I, et al. Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv141. 另一个问题是 : 在诸如重症肌无力 (MG) 或格林巴利综合征 (GBS) 等许多综合征中, 神经科医生通常会经静脉应用免疫球蛋白 (IVIG) 或血浆置换治疗作为肿瘤科医生, 我们有使用免疫抑制剂的经验, 但就何时静脉内应用免疫球蛋白或血浆置换而言, 我们并没有太多的经验对于这两种治疗方法, 有办法区分哪一种更好吗? Rostanski 医生 : 这是非常困难的, 在很多情况下, 这更像是基于经验而不是科学经静脉应用免疫球蛋白通常是格林巴利综合征的一线治疗方式当发生危象时, 更多地使用血浆置换特别是发生肌无力危象时, 血浆置换将是您首选的治疗方案 3 和 4 级免疫介导不良反应在类固醇治疗 48 小时内不能消退时, 也可考虑使用其他的免疫抑制剂, 如霉酚酸酯 (mycophenolate) 他克莫司 (tacrolimus) 硫唑嘌呤 (azathioprine) 或利妥昔单抗 (rituximab) Weber 医生 : 是的, 我认为如果不良反应不能很快消失, 就需要升级治疗

6 多学科团队 Weber 医生 : 对我而言, 最重要的是有一个好的多学科团队参与患者的治疗患者通常会入院治疗, 所以应该有一个疼痛管理团队, 我们将在一个相关病例中对此进行讨论应该为发生严重副作用的患者提供职业治疗 (OT) 物理治疗 (PT) 和言语治疗, 如重症肌无力 (MG) 和格林巴利综合征 (GBS) 患者根据我的经验, 当您治疗这些神经系统免疫介导不良反应时, 必须将其视为独立于免疫治疗的疾病令人震惊的是, 这些神经系统免疫介导的不良反应与真正的特发性或自发性神经系统疾病几乎完全一样必须尽早让神经病科医生参与治疗您需要有一个多学科的团队, 并且每天与他们沟通 - 尤其是如果患者入院, 并且有一位主管医生, 而您并没有直接参与病人的治疗这位主管医生可能在治疗这些副作用方面没有太多经验根据我在医院工作的经验, 我必须与住院团队和需要治疗的患者每天沟通一次甚至两次每天结束时, 我都会与那名患者交谈多学科团队多学科治疗至关重要疼痛管理出现严重不良反应 ( 如重症肌无力格林巴利综合征 ) 时应用物理治疗职业治疗言语治疗神经科医生应早期参与治疗与医院医生沟通治疗团队间的沟通与患者沟通病例 1 Weber 医生 : 我们来谈一谈几个病例研究让我们开始第一个病例的讨论这是一名 42 岁的女性, 已手术切除高风险黑色素瘤, 正应用辅助单药纳武单抗 (nivolumab) 治疗根据美国食品药物监督管理局 (FDA) 最近批准的方案, 每隔 4 周给患者用药, 应用 6 次剂量后, 她的丈夫打电话说, 患者感觉缺失, 并且有严重的情绪波动和怪异行为按照指示, 患者的丈夫将她带到急诊室就诊, 在那里她出现超过 103 F 的高烧畏光意识错乱和谵妄, 患者提到, 她在几天前发生了剧烈的头痛当您接诊这样的接受过免疫治疗的患者时, 您的想法是什么? 您会如何进行诊治? 病例 1 这是一名 42 岁的女性, 已手术切除高风险黑色素瘤, 正应用辅助单药 PD-1 抑制剂治疗应用 6 次剂量 ( 每 4 周应用一次 ) 后, 患者的丈夫报告说 : 患者感觉缺失, 并且有情绪波动和怪异行为他按指示将患者带到急诊科, 体检中患者表现出高热畏光意识混乱和谵妄几天前患者还发生了剧烈头痛

7 病例讨论 Rostanski 医生 : 这需要与很多疾病进行鉴别诊断这里有几个需要重点考虑的疾病该患者发烧并且意识混乱 ; 引起我特别注意的一个关键症状就是头痛当我们考虑这样的患者的诊断时, 我想到的鉴别诊断是 : 这可能是新发的脑转移病灶吗? 是否发生了感染? 任何时候发生伴有精神状态改变的发热时, 感染也许是最重要的需要排除的疾病另外, 发生头痛时, 总是需要考虑的另一个疾病就是免疫介导的垂体炎需要考虑为该病例进行的诊断检测包括 : 激素全项检测是绝对必要的, 以排除垂体炎需要对垂体炎进行鉴别诊断时, 同样重要的检查是血液和尿液培养以及核磁共振成像 (MRI), 尤其是脑垂体断层 MRI 病例讨论鉴别诊断脑转移灶中枢神经系统感染免疫介导性垂体炎诊断检查激素全项检测 ( 以排除垂体炎 ) 血液和尿液培养含脑垂体断层的 MRI 检查 ( 垂体炎 ) Weber 医生 : 该病例的问题是 : 这是神经性还是内分泌性疾病? 垂体炎 Weber 医生 : 急诊科医生很快进行了激素全项检测 -- 他们的行动的确迅速他们发现, 患者的促甲状腺激素 (TSH) 显著降低 ; 促肾上腺皮质激素 (ACTH) 降低 ; 促卵泡激素 (FSH) 黄体生成素 (LH) 降低 ; 游离甲状腺素 (FT4) 轻度降低 ; 皮质醇催乳素和雌二醇的检查结果需要等一段时间, 但最终发现这些激素的水平都降低工作人员很快为患者进行了脑部 MRI 扫描在这种情况下, 计算机断层扫描 (CT) 不会对诊断起到帮助申请为患者进行脑垂体断层脑部 MRI 扫描, 结果显示, 脑垂体增大 Sara, 您从这些结果中得出的结论是什么? 垂体炎激素全项检测结果显示 TSH 和 ACTH 受到抑制 ; FSH LH FT4 皮质醇雌二醇催乳素水平降低脑部 MRI 检查显示垂体增大患者发生了重度垂体炎患者入院治疗经静脉应用甲基强的松龙 ( 剂量为每天 1 到 2 mg/kg) 治疗中枢神经系统症状, 在 4 周时间内逐渐减量内分泌科医生会诊, 他们将负责激素替代治疗 Rostanski 医生 : 该病例发生了垂体炎, 这是一种神经系统免疫介导的不良反应该病例肯定需要住院治疗这是一个真正的医学急症, 入院之后应用类固醇治疗, 每天经静脉应用甲基强的松龙 1 到 2 mg/kg 治疗中枢神经系统症状, 在 4 周的时间内逐渐减量让内分泌科医生参与这位患者的治疗是非常重要的, 他们将帮助指导可能需要的所有的激素替代疗法 Weber 医生 : 是的, 这时的治疗会非常复杂内分泌科医生会诊并帮助治疗这些患者非常关键, 这时的患者可能需要非常复杂的替代疗法通常会有这样的疑问 : 这是神经病理性神经性还是内分泌性疾病? 这是一个很难回答的问题 - 该病例的答案非常明确, 但并非总是如此

8 病例 2 Weber 医生 : 让我们讨论下一个病例这是一名 75 岁的女性患者, 有 4 期肺癌病史, 每 2 周接受一次纳武单抗 (nivolumab) 治疗, 同时每 6 周接受一次伊匹单抗 (ipilimumab) 治疗, 剂量为 1 mg/kg 她正在接受联合治疗治疗第 12 周时, 她的病情部分缓解并且感觉良好, 但告知医生和治疗团队, 她长距离走路有点困难, 外出走路时稍感疲劳并需要更多的休息该团队并没有考虑太多 - 她的检查似乎正常, 她消除了疑虑, 因为医生告知, 她的内分泌功能正常, 这是该团队最初担心可能会发生的异常 - 她的甲状腺素 (T4) 促甲状腺激素 (TSH) 和皮质醇看起来都很正常, 而且她接受的药物可能会导致疲劳评估结束后一周, 她在早上起床后注意到, 起床时有些困难她很担心并给治疗团队打电话, 团队人员指示她穿好衣服尽可能到诊所就诊她的朋友帮助她进入车内, 并驱车陪她来到诊所执业护士接诊了该患者, 在神经检查中发现她的下肢出现无力, 并注意到患者似乎有些气短在室内空气环境下, 脉搏血氧饱和度为 90%, 在运动时恶化, 该患者运动有点困难病例 2 一名正应用纳武单抗 (nivolumab) 和伊匹单抗 (ipilimumab) 治疗 Ⅳ 期肺癌的 75 岁女性患者, 主述长距离行走困难最初认为, 她的疲劳源于她正在使用药物评估结束后一周, 她注意到早上起床时出现困难按指示, 患者到诊所就诊执业护士注意到, 患者的下肢无力, 似乎发生气短 ; 室内空气环境下, 脉搏血氧饱和度为 90% 似乎出现右眼睑下垂, 并可能存在面部麻痹进行了脑部 MRI 检查, 结果为阴性返回诊所时, 患者发生缺氧, 为患者吸氧并入院治疗执业护士注意到, 似乎患者的右眼睑下垂, 并且发现, 患者的右侧面部可能存在一定程度的麻痹患者被送到诊所外进行脑部核磁共振成像扫描, 扫描很快完成并且结果为阴性返回诊所后, 患者感到呼吸困难, 脉搏血氧饱和度检查结果显示患者发生相当程度的缺氧, 为患者吸氧并入院治疗病例讨论 Weber 医生 :Sara, 您对该病例有什么看法? 您将如何进行诊治? Rostanski 医生 : 在该病例中, 我们需要处理一些非常可怕的症状考虑到这名女性患者的病情, 她开始时出现走路困难, 这是一个非特异性的症状, 但它确实促使我们考虑, 患者是存在神经问题还是肌肉问题或者, 是否发生了卒中? 似乎不太像是卒中发作, 因为患者的病情有一个逐渐进展的过程当我们考虑与呼吸困难有关的无力时, 肌无力是需要考虑的关键性疾病中的一个另外, 我们看到这些症状存在昼夜变化, 早上她的无力更严重, 这是考虑将肌无力作为一种可能病因的另一个关键原因我会提到, 无论何时, 如果存在与泛发性无力相关的呼吸功能迅速下降, 这都是一个真正的医学急症病例讨论行走困难 : 非特异性症状, 但提示肌肉或神经病变应考虑卒中, 但逐渐发病的事实使得该诊断的可能性很低无力伴呼吸困难, 而且无力的症状存在昼夜变化, 这提示重症肌无力与泛发性无力相关的呼吸功能下降是医疗急症, 患者被送入医院进行治疗 Weber 医生 : 这名患者被收入医院 - 诊所的肿瘤科医生联系了急诊室救护车将她迅速送到急诊室, 接诊团队对她进行治疗, 他们有理由怀疑, 在她的治疗中发生了某种神经系统并发症, 因为他们知道, 联合应用伊匹单抗 (ipilimumab) 和纳武单抗 (nivolumab) 时发生神经系统免疫介导不良反应并非罕见

9 病例 ( 续 ) Weber 医生 : 医生知道, 在一周前测定了患者的内分泌参数, 并且结果正常, 所以内分泌疾病似乎不太可能是导致这些症状的原因他们当天在诊所中重新进行了测试, 发现当天至少 T4 和 TSH 是正常的他们为患者应用了高流量氧气面罩, 使她的氧分压 (po 2 ) 保持在 95% 以上, 但她仍然有点呼吸急促他们为患者进行了血液培养检查, 并要求进行腰椎穿刺在我们的医院中, 如果医生准备做腰椎穿刺, 需要联系并咨询神经科神经科会诊医生很快赶来, 并发现患者还有吞咽困难的病史, 这是接诊团队之前没有注意到的最终在那天晚上, 患者进行了腰椎穿刺, 除蛋白质升高以外, 并没有其他的发现在神经科会诊医生的要求下进行了腾喜龙 (Tensilon) 试验, 结果为阳性病例 ( 续 ) 由于一周前的内分泌参数正常, 接诊团队怀疑发生了神经系统的免疫介导不良反应, 在诊所重新检测的结果也证实内分泌参数正常为患者应用高流量氧气面罩以将 po 2 保持在 95% 以上, 但她在活动时仍出现呼吸急促为患者进行了培养检查, 并申请进行腰椎穿刺神经科医生会诊, 以进行腰椎穿刺神经科医生发现患者另有吞咽困难的病史腰椎穿刺结果除蛋白升高外无其他异常神经科医生要求进行腾喜龙 (Tensilon) 试验 ; 进行了检测且结果为阳性重症肌无力 [5] Weber 医生 : 现在的检查结果意味着什么? 为什么要进行该项检查? 重症肌无力 Rostanski 医生 : 该病例为重症肌无力样综合征这位患者表现出无力并伴有呼吸功能下降, 可据此作出临床诊断, 并最终应用腾喜龙 (Tensilon) 试验得到确诊就如何治疗这位患者而言 : 必须考虑将气道保护作为最重要的治疗手段, 然后应用类固醇治疗潜在的重症肌无力为该病例实施了这样的治疗分级 3/4 级治疗 [a] 永久停止检查点抑制剂治疗入院治疗, 可能需要重症监护病房监测神经科会诊开始应用皮质类固醇, 并开始经静脉应用免疫球蛋白 (2 g/kg)5 天, 或血浆置换 5 天经常评估肺功能每日进行神经学评估 Weber 医生 : 这是一个可怕的病例 ; 我参与了这名患者的治疗 - 这些都是现实生活中的真实病例缺氧是非常可怕的, 因为在应用类固醇之前, 脉搏血氧饱和度迅速下降, 患者最终应用了高流量 ( 氧气 ) 面罩我们当时担心, 可能需要为患者实施 ( 气管 ) 插管我们很快为患者应用了高剂量类固醇, 是 500 mg 的甲基强的松龙 (methylprednisolone), 在第一天分成两剂使用, 并开始应用吡啶斯的明 (pyridostigmine) 会诊医生要求进行血浆置换术, 并在第二天早上实施患者应用高剂量类固醇, 将 500 mg 的甲基强的松龙 (methylprednisolone) 分成两剂,24 小时内使用, 持续应用 2 天, 并开始使用吡啶斯的明 (pyridostigmine) 要求进行血浆置换术并在入院后第二天实施应用类固醇后患者在 24 小时内开始感觉好转, 类固醇在 60 天内逐渐减量 a. Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ] 入院后 24 小时, 也就是第二天的傍晚, 病人感觉明显好转尽管夜间的病情严峻, 但我们希望不需要为她进行气管插管, 而在第二天, 她的病情明显好转当我在早上看望患者时, 她的病情看起来更加稳定, 我感到非常欣慰她需要 60 天的类固醇剂量递减治疗她在医院治疗了 5 天, 但由于存在严重的下半身无力, 患者继续在我们医院的急性康复病房中治疗了 7 天她的病情完全康复 - 但是用了 6 个月的时间, 毕竟她是 75 岁的老人了有意思的是, 她对治疗呈现出持续部分缓解, 现在已完全恢复正常, 尽管我不确定肿瘤科团队是否已从该事件中完全缓过劲来 Sara, 还有其他的重要信息吗?

10 Rostanski 医生 : 我认为, 任何接受免疫检查点抑制剂治疗的患者, 在出现无力和呼吸功能障碍时, 的确需要提高警惕, 考虑重症肌无力样综合征的诊断是非常重要的同样重要的是, 应该把这样的病例视为医学急症, 并尽早让神经科团队参与治疗 Weber 医生 : 我们注意到单侧眼睑下垂的发生, 但没有做出正确诊断我们当时的感觉是, 可能发生了卒中, 也可能是发生了神经麻痹发生肌无力时, 患者通常会发生双侧眼睑下垂, 由于某种原因, 该病例只发生了单侧下垂, 我们因此没能在当时做出诊断但是, 我们做了正确的事情, 那就是, 让神经科医生在早期参与治疗病例 3 Weber 医生 : 让我们继续讨论下一个病例, 这是一名使用伊匹单抗 (ipilimumab) 和纳武单抗 (nivolumab) 治疗 4 期黑色素瘤的 56 岁的男性患者这是一个获批准的治疗方案在几次治疗后, 患者发生了 3 级结肠炎和腹泻, 需要入院接受类固醇治疗在他入院的第二天, 患者应用静脉内 (IV) 类固醇后病情好转, 一天后他的腹泻消失几天后患者出院, 开始口服 100 mg 的强的松, 剂量递减直到停用现在是入院治疗后的第 4 天, 他实际上可以吃东西并且感觉良好这是一个急性发作并迅速好转的病例他在 1 周后到诊所检查, 他的病情有所改善, 并在 2 周后感觉恢复得很好经过 40 天的类固醇剂量递减治疗后, 患者重新开始工作, 他仍然服用类固醇, 但是剂量逐渐降低病例 3 一名 56 岁的患 IV 期黑素瘤的男性患者, 接受 CTLA-4/PD-1 抑制剂联合治疗后发生 3 级结肠炎和腹泻, 需要入院并接受类固醇治疗他在 40 天的时间内接受剂量递减的类固醇治疗结束类固醇治疗后两周, 他的妻子报告说 : 患者似乎存在意识混乱诊所的执业护士认为患者的神经和精神检查正常, 但 2 天后, 患者出现发热并联系了值班医生 ; 他被告知来医院就诊他发热达 39⁰C, 似乎意识混乱神经系统检查显示, 患者存在短期记忆丧失和轻度意识混乱, 但患者否认这些症状的存在两周后, 他结束了类固醇治疗, 但据他的妻子说, 当她联系诊所时, 患者似乎有些意识混乱主诊医生不在城里, 当时他的执业护士接诊了这名患者, 并认为患者的神经和精神检查正常他和他的妻子感觉很放心然后, 他回到家里, 但几天后出现了 101.5⁰F 的发热, 他的妻子联系了值班应诊医生, 医生告诉他和他的妻子到诊所就诊当时, 他发烧达 39 摄氏度, 并明显感觉到意识混乱这时, 他的神经和精神科检查显示出短期记忆力减退, 并且确实存在轻度的意识混乱我当时就在诊所, 病人非常礼貌地否认了意识混乱的存在对于这样的病例, 您怀疑患者患有什么样的疾病?

11 病例讨论 Rostanski 医生 :Jeff, 这是另一个可怕的病例这位患者存在发热和明显的意识混乱, 我们必须考虑几个诊断 : 最重要的问题是, 是发生了感染吗? 是脑膜炎或脑炎吗? 可能是副肿瘤综合征吗? 是新发的软脑膜病灶吗? 是新发的转移性病灶吗? 我们在体检中明确观察到弥漫性中枢神经系统受累的体征, 的确不太像局灶性病变例如, 不太可能诊断为卒中 Weber 医生 : 患者因发热而入院并经验性应用抗生素治疗, 但接诊团队尚未明确诊断他在入院当晚进行了 MRI 扫描, 结果完全在正常范围内, 这令人惊讶, 因为许多人认为患者可能存在额叶转移, 发生额叶转移后当然会影响到行为我们联系了介入治疗团队, 在当天晚上为患者进行了腰椎穿刺, 他的开放压力正常, 葡萄糖轻度降低, 蛋白正常, 但非典型淋巴细胞数为 80 个 / 立方毫米革兰氏染色正常已送出脑脊液样本进行病毒和感染性滴度测定约一天后得到结果, 检测结果全部正常所有的病毒真菌细菌培养结果都是阴性病例讨论发热和意识混乱提示 : 感染 : 脑膜炎或脑炎? 副肿瘤综合征? 新发的软脑膜病灶? 新发的转移性病灶? 为患者补液并经验性使用抗生素治疗 ; 没有明确的诊断脑部 MRI 结果在正常范围内腰椎穿刺显示, 开放压力正常, 葡萄糖轻度降低, 蛋白正常, 淋巴细胞数为 80 个 / 毫米 3 革兰氏染色正常脑脊液病毒和感染性滴度测定均为正常, 最初的细菌和病毒培养为阴性考虑到非常高的非典型淋巴细胞数以及细胞学检测结果为阴性, 您怀疑患者发生了什么疾病? 边缘系统脑病 [5] Rostanski 医生 : 细胞学检查为阴性是促使我们考虑其他诊断的关键因素存在许多与边缘系统脑病类似的症状, 这有时会让人困惑, 或者其中是否存在多种病因 - 这可能是癫痫发作吗? 或者这只是边缘系统受累及的结果 - 这些都是在该病例中需要明确考虑的因素 Weber 医生 : 当天晚上进行了神经科会诊, 神经科医生认为, 患者确实最可能患有边缘系统脑病他注意到, 脑脊液细胞学检测最初为阴性, 并确认, 在入院的当天和几天后, 患者能够辨认自我, 但不能准确辨认地点或日期他不记得医生的名字, 不记得他的工作是什么, 甚至不能辨认出自己的妻子很快开始为该患者静脉内应用 125 mg 的甲基强的松龙琥珀酸钠, 每天应用 2 次, 持续应用 2 天, 之后的一天单次静脉用 125 mg 的剂量几天后, 患者开始能够辨认自我地点和时间他开始能够认出医生, 恢复了短期记忆, 但是在入院后大约 3 天才出现症状缓解, 患者承认, 他仍然感觉意识混乱随后将药物转换为口服强的松, 在 48 天的时间内逐渐减量他在入院 4 天后出院, 仍感觉有点无力, 除此之外感觉良好, 他的意识混乱基本缓解边缘系统脑病细胞学检测结果为阴性以及意识混乱提示边缘系统可能受到累及所有级别的脑病治疗 [a] 暂停检查点抑制剂治疗, 在考虑治疗的风险和获益后才与患者讨论恢复治疗试用甲基强的松龙, 剂量为 1 到 2 mg/kg 如果症状为重度或恶化, 或出现寡克隆区带, 考虑冲击疗法, 经静脉应用皮质类固醇甲基强的松龙 (1 g/ 天, 持续应用 3 到 5 天 ) 外加经静脉应用免疫球蛋白 (2 g/kg, 持续 5 天 ) 开始为该患者经静脉应用 125mg 的甲基强的松龙琥珀酸钠, 每天应用 2 次, 持续应用 2 天, 之后的一天单次静脉给药 125 mg 的剂量将患者的用药转换为口服 120 mg 的强的松, 在 48 天的时间内逐渐减量, 患者在入院 4 天后出院, 并且感觉良好患者在出院 45 天后重新开始工作重要信息 : 尽早咨询神经科医生, 并注意可能会发生第二种免疫介导的不良反应 a. Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电子版早于印刷版发表 ] 他在出院 45 天后重新开始工作 ; 花了相当长的时间他仍然感觉良好, 但并没有完全恢复他进行了疾病评估, 病情缓解得非常好, 反应良好, 最终完全缓解, 完全恢复, 并且从治疗开始已经维持治疗了 3 年, 并且效果很好

12 对我来言, 重要的信息包括, 尽早进行神经科会诊 ; 查看可能在第一次评估患者时, 被忽略的可提供线索的症状 ; 然后迅速让患者接受高剂量类固醇治疗, 并在较长的时间内逐渐减量再次强调的是, 这是患者发生的第二种免疫介导的不良反应 ; 患者之前发生过结肠炎在第一种免疫介导不良反应缓解之后, 必须要留意, 是否再次发生了不良反应随时都有可能发生第二种不良反应, 所以应用这些药物时必须谨慎病例 4 Weber 医生 : 最后一个病例 ; 这是一名 60 岁的患转移性肾细胞癌的男性患者, 患者每 3 周接受一次伊匹单抗 (ipilimumab) 和纳武单抗 (nivolumab) 治疗在第 12 周的首次评估中发现, 患者的肺转移病情稳定 - 有一些转移瘤增大, 一些转移瘤变小 - 他的左侧腰大肌肿块轻度增大但仍然稳定结束联合治疗 2 周后, 患者开始应用维持剂量的纳武单抗 (nivolumab), 在应用第一剂维持剂量后的第 10 天, 他开始出现日益严重的向右侧辐射的中后背疼痛症状在运动和弯腰时加剧, 病人开始寻求治疗他在星期五下午致电治疗团队, 并被告知到诊所领取羟考酮的处方, 剂量为 10 mg, 每天应用两次他被告知, 他的疼痛可能是由于左侧腰大肌的肿瘤轻度增大的结果疼痛在周末加剧, 患者描述像虎钳夹住右胸部那样的疼痛他独自来到急诊室, 看起来非常痛苦立即为他进行了应用造影剂 ( 加强 ) 的急诊胸部 CT 扫描结果显示, 左侧腰大肌肿块并没有真正发生变化, 但在第 8 胸椎 (T8) 水平似乎存在轻度肿大, 肿大位置邻近右侧脊髓, 但不在右侧脊髓之内病例 4 一名联合应用 CTLA-4/PD-1 抑制剂治疗转移性肾细胞癌 (RCC) 的 60 岁男性患者, 患者的肺转移灶病情稳定, 左侧腰大肌肿块轻度增大在首次应用维持剂量的纳武单抗 (nivolumab) 后的第 10 天, 患者出现日益严重的向右侧辐射的中后背疼痛治疗团队开出处方为患者应用盐酸羟考酮 (10 mg, 每日两次 ), 并推定, 疼痛由左腰大肌的肿瘤引起 2 天内疼痛恶化 ; 病人将其描述为右胸部被虎钳夹住般疼痛在急诊科, 应用造影剂的 CT 急诊扫描显示, 左侧腰大肌存在肿块, 但在 T8 胸椎邻近右侧脊髓处似乎发生肿大 Sara, 您怀疑这名患者发生了什么疾病? 病例讨论 Rostanski 医生 : 这是另一个相当急剧的临床症状在该病例中, 关键点是腰大肌肿块位于左侧, 但患者描述的疼痛是涉及脊髓或脊神经根的非常典型的症状 - 真的是像虎钳挤压般的疼痛, 这提示我们, 病灶位于脊髓和脊髓根部该病例的 MRI 检测结果显示, 脊髓旁边出现轻度肿大, 这向我们显示出问题的根源 Weber 医生 : 我会怀疑脊髓压迫, 这是因为, 对于腰大肌已经存在病变的患者, 我会认为, 病灶可能会导致脊髓受压患者入院治疗, 这是适宜的做法, 由于怀疑脊髓压迫, 给患者应用了一剂 10 mg 的地塞米松为病人经静脉使用了止痛药物, 并紧急实施了带造影剂的颈胸段脊柱核磁共振检查 MRI 检查被推迟至第二天早上完成, 很令人惊讶, 没有发现脊椎疾病或压迫的迹象病例讨论腰大肌肿块发生于患者的左侧, 但患者描述的疼痛出现在他的右侧所描述的疼痛为典型的脊髓脊神经根病变怀疑脊髓压迫患者入院治疗, 应用一剂 10mg 的地塞米松并经静脉应用止痛药应用造影剂的颈胸段脊柱 MRI 显示, 没有脊椎疾病或压迫的证据您怀疑是什么疾病?

13 横贯性脊髓神经根炎 Rostanski 医生 : 这时, 我们考虑周围神经病变, 并且是与脊髓紧邻的神经该病例似乎是患有我们所说的神经根病神经科医生的参与非常重要, 这是因为临床检查是诊治该病例的关键, 需要明确定位导致症状发生的病灶 Weber 医生 : 第二天早上, 进行了神经科会诊, 检查中发现, 在第 8 胸椎水平存在感觉缺失, 并且存在由该水平辐射出的未获完全缓解的部份疼痛接诊团队没有发现轻微的下肢无力症状, 但被神经科医生发现推定诊断为第 8 胸椎横贯性脊髓神经根炎, 并进行了腰椎穿刺, 结果阴性, 未检测到肿瘤细胞横贯性脊髓神经根炎神经科会诊至关重要寻找 ( 定位 ) 症状的来源是关键神经科会诊发现 T8 胸椎水平感觉缺失, 并且存在由该水平辐射出的未获完全缓解的部份疼痛, 同时还存在轻度的下肢无力腰椎穿刺结果为阴性, 诊断为 T8 胸椎横贯性脊髓神经根炎患者改为口服高剂量强的松, 在 45 天的时间内剂量递减左侧腰肌活检显示存在坏死碎屑, 没有存在肿瘤的证据病人能够重新开始治疗并且完全缓解现在应该如何治疗这名患者呢? Rostanski 医生 : 与许多病例一样, 用类固醇治疗将是正确的选择 Weber 医生 : 将地塞米松换成高剂量强的松, 口服应用, 在 45 天的时间内逐渐减量, 患者很快消除了疼痛, 几乎是在几小时内消除, 并在几周内疼痛完全消失左侧腰肌活检显示存在坏死碎屑 ; 没有存在肿瘤的证据令人惊讶的是, 这名患者的病情完全缓解, 并且在接下来的两年中保持这种治疗反应这是一个症状非常急剧的病例, 神经科医生又一次快速做出了诊断接诊团队正试图作出鉴别诊断, 但加入治疗的神经科医生做出了正确的诊断 Sara, 正如您所指出的, 做出诊断的线索是 : 左侧腰肌肿块, 但右侧疼痛人们本应该注意到这个相互矛盾的体征就重新开始治疗而言, 令人惊讶的是, 患者在病情快速缓解后能够重新开始纳武单抗 (nivolumab) 治疗, 继续进行了一年的维持治疗并最终病情完全缓解结束语总之, 神经系统起源的免疫介导不良反应并不罕见应尽早咨询神经科医生并让其加入治疗尽管存在大范围的鉴别诊断, 但应该考虑将免疫介导的不良反应作为病因, 并考虑应用类固醇进行治疗的可能性 Sara, 感谢您加入本次讨论 Rostanski 医生 : 谢谢您的邀请结束语的确会发生神经系统的免疫介导不良反应早期神经科会诊是关键神经系统的免疫介导不良反应存在大范围的鉴别诊断

14 谢谢 Weber 医生 : 感谢您参加本次活动感谢您参加本次活动请点击下方的下一步 (Next) 键来看一看您是否学有所获随后将是继续医学教育的后续测试还请花一点时间来完成课程评估参考文献 1. Postow MA, Sidlow R, Hellmann MD. Immune-related adverse events associated with immune checkpoint blockade. N Engl J Med. 2018;378: Weber JS, Kahler KC, Hauschild A. Management of immune-related adverse events and kinetics of response with ipilimumab. J Clin Oncol. 2012;30: Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28:iv119-iv Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017;5: Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider B, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J Clin Oncol doi: /jco [Epub ahead of print]. 6. Cuzzubbo S, Javeri F, Tissier M, et al. Neurological adverse events associated with immune checkpoint inhibitors: Review of the literature. Eur J Cancer. 2017;73: Spain L, Walls G, Julve M, et al. Neurotoxicity from immune-checkpoint inhibition in the treatment of melanoma: a single centre experience and review of the literature. Ann Oncol. 2017;28: Eggermont AMM, Chiarion-Sileni V, Grob J-J, et al. Adjuvant ipilimumab versus placebo after complete resection of high-risk stage III melanoma (EORTC 18071): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2015;16:

15 缩写 ACTH = 促肾上腺皮质激素 AE = 不良反应 CBC = 全血细胞计数 CNS = 中枢神经系统 CSF = 脑脊液 CT = 计算机断层扫描 CTLA-4 = 细胞毒性 T 淋巴细胞抗原 4 EEG = 脑电图 EMG = 肌电图 ED = 急诊科 FDA = 美国食品和药物管理局 FSH = 促卵泡激素 FT4 = 游离甲状腺素 GBS = 格林巴利综合征 HCL = 盐酸盐 ICU = 重症监护病房 imae = 免疫介导的不良反应 IV = 静脉内 IVIG = 静脉注射免疫球蛋白 LH = 促黄体激素 MG = 重症肌无力 MRI = 磁共振成像 NP = 执业护士 NSCLC = 非小细胞肺癌 OT = 职业疗法 PD-1 = 程序性细胞死亡受体 -1 PD-L1 = 程序性细胞死亡配体 1 po 2 = 氧分压 PRES = 可逆性后部白质脑病综合征 PT = 物理治疗 RCC = 肾细胞癌 T4 = 甲状腺素 TSH = 促甲状腺激素免责声明本文档仅用于教学目的阅读本文档内容并不会获得继续医学教育 (CME) 学分欲参与本次活动, 请访问 commentary/cns-adverse-events 如有关于本次活动内容方面的问题, 请发送电子邮件给本次教育活动的提供方 :CME@medscape.net 若需技术支持, 请联系 CME@medscape.net 以上介绍的教育活动可能涉及基于病例的模拟场景在这些场景中描述的患者都是虚构的, 与任何实际的患者没有关联, 也不应推断存在此种关联这里给出的材料并不一定代表 Medscape, LLC 或者那些在 medscape.org 网站上支持教育立项的公司的观点这些信息可能讨论尚未获得美国食品药品管理局批准的治疗性产品以及已获批产品的超说明书用药使用任何被讨论的治疗性产品前, 请咨询合格的医疗保健专业人员阅读这些材料的医疗保健专业人员在治疗患者或者使用本教育活动中描述的任何治疗前, 应当确认所有的信息和数据 Medscape Education 2018 Medscape, LLC

检查点抑制剂 [1] Bauml 医生 : 检查点抑制剂已经真正改变了我们目前治疗癌症的方式我们以前会使用细胞毒性化疗, 以及在人数很少的具有分子靶向遗传突变的亚群患者中应用靶向治疗然而, 对于绝大多数患者而言, 我们仅限于应用细胞毒性药物我们现在知道, 癌症本质上是一种免疫系统失调的疾病,

检查点抑制剂 [1] Bauml 医生 : 检查点抑制剂已经真正改变了我们目前治疗癌症的方式我们以前会使用细胞毒性化疗, 以及在人数很少的具有分子靶向遗传突变的亚群患者中应用靶向治疗然而, 对于绝大多数患者而言, 我们仅限于应用细胞毒性药物我们现在知道, 癌症本质上是一种免疫系统失调的疾病, 累及肝脏的免疫介导不良反应的临床治疗建议 www.medscape.org/commentary/liver-adverse-events 累及肝脏的免疫介导不良反应的临床治疗建议 Joshua Bauml, 医学博士 : 大家好, 我是 Joshua Bauml 医生, 是宾夕法尼亚州宾夕法尼亚大学 Perelman 医学院医学助理教授欢迎观看本次节目, 节目的题目为累及肝脏的免疫介导不良反应的临床治疗建议