甲状腺功能障碍 [1] Veloski 医生 : 一般而言, 患者会出现轻度的甲状腺功能障碍症状患者的症状通常较轻微, 但也可出现更严重的症状单独应用 CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 抑制剂时的发生率约为 5% 至 10%, 联合治疗时的发生率最高发生甲状腺功能障碍时, 患者可能会出现

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琶矿约周
5 years ago
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1 累及内分泌系统的免疫介导不良反应的临床治疗建议累及内分泌系统的免疫介导不良反应的临床治疗建议 Elizabeth R. Plimack, 医学博士理学硕士 : 大家好, 我是费城 Fox Chase 癌症中心泌尿生殖肿瘤内科副教授和主任 Elizabeth Plimack 医生欢迎观看本次节目, 节目的题目为累及内分泌系统的免疫介导不良反应的临床治疗建议统导应临疗议和我一起参加节目的是 Colleen Veloski 医生, 她是 Fox Chase 癌症中心内分泌科副教授和主任欢迎您 Colleen Veloski, 医学博士 : 谢谢您 Elizabeth R. Plimack 硕 / 肿肿 Fox Chase 宾亚费组员 Colleen Veloski Fox Chase 宾亚费介绍 [1] Plimack 医生 : 免疫检查点阻断剂的出现的确改变了肿瘤内科医生治疗多种癌症的方法尽管患者通常对这些检查点抑制剂具有良好的耐受性, 但仍会发生免疫介导的不良反应 (imae) 治疗前我们会与患者交流, 告诉他们大部分患者不会发生任何治疗副作用当副作用确实发生时, 如果它们本质上是自身免疫性反应, 那可能会非常严重并危及生命, 需要立即治疗例如, 细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4(CTLA-4) 抑制剂与约 10% 至 30% 的 3/4 级重度免疫介导不良反应相关, 而程序性细胞死亡受体 1(PD-1) 和程序性细胞死亡配体 1(PD-L1) 抑制剂的重度免疫介导不良反应的比例稍低, 为 7% 至 20% CTLA-4 和 PD-1 抑制剂联合治疗时的免疫介导不良反应的发生率最高在某些研究中的发生率可高达 55% 内分泌功能障碍是一种较为常见的免疫介导不良反应这是常见于患者中的不良反应, 今天我们将对此进行讨论诊断可能会很棘手, 尤其是对于肿瘤科医生而言, 因为最初的症状往往轻微并且是非特异性的甲状腺功能减退和垂体炎是我们在试验报告中观察到的最常见的内分泌不良反应 (AE) 然而, 内分泌不良反应的范围非常广泛, 包括其他罕见的内分泌不良反应, 如甲亢原发性肾上腺功能不全和自身免疫性糖尿病绍对这检查剂发导应 CTLA-4 剂 10% 27% 3/4 级导应 PD-1/PD-L1 剂 7% 20% 3/4 级导应联应 CTLA-4/PD-1 剂 55% 3/4 级导应见导应轻见应见应发肾质 Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv141. Veloski 医生, 让我们首先谈一下甲状腺功能障碍它的典型首发症状是什么?

2 甲状腺功能障碍 [1] Veloski 医生 : 一般而言, 患者会出现轻度的甲状腺功能障碍症状患者的症状通常较轻微, 但也可出现更严重的症状单独应用 CTLA-4 或 PD-1/PD-L1 抑制剂时的发生率约为 5% 至 10%, 联合治疗时的发生率最高发生甲状腺功能障碍时, 患者可能会出现甲状腺毒症, 这是因为, 尽管甲状腺功能减退是最常见的内分泌副作用, 但发生前常常会出现甲状腺功能亢进医生必须要留意并查看这两种临床症状患者必须配合治疗即患者必须接受教育, 留意与免疫检查点抑制剂不良反应相关的体征和症状我们需要查看甲状腺毒症或甲状腺功能亢进的症状患者可能会出现心悸体重减轻畏热和 / 或心动过速我们也需要查看甲状腺功能检测中的变化当发生甲状腺功能减退时, 患者可能会出现相反的症状, 如畏寒体重增加和便秘 Plimack 医生 : 除实验室检测外, 我们还应监测所有的这些临床症状, 稍后我们将对此进行讨论仅轻 1-2 级发应单药 PD-1 PD-L1 剂时为 5% 10% 应 CTLA-4 剂时为 1% 5% 联应 CTLA-4/PD-1 剂时为 20% 发发轻热动过 Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv141. Veloski 医生 : 是的垂体炎 [1,2] Plimack 医生 : 能介绍一下垂体炎吗? 虽然 ( 与甲状腺毒症 ) 相关, 但它是一个完全不同的病症, 发生率相对较高 Veloski 医生 : 垂体炎有时会非常严重许多的病例非常严重, 在多达三分之一的病例中出现我们称之为 3 或 4 级的不良反应应用 CTLA-4 抑制剂时发生率最高, 约为 13%, 应用 PD-1 和 PD-L1 抑制剂时的发生率为 1%, 联合治疗时的发生率约为 9% 医生必须对此提高警惕垂体炎的症状通常是头痛和疲劳患者经常会发生头痛和疲劳, 因此这是非特异性的症状, 这意味着医生必须对此提高警惕并检查所有疑似的患者此外, 垂体炎可导致的最严重的问题是肾上腺机能不全发生垂体炎时, 会出现脑垂体前叶激素缺乏最重要的激素是促肾上腺皮质激素 (ACTH) 该激素控制皮质醇的分泌该激素缺乏时, 患者会出现肾上腺功能不全这是一种内分泌急症, 因此需要及早发现并治疗患者肾上腺功能不全的患者可能会出现低血压晕厥极度疲劳和虚弱当患者正在接受癌症治疗时, 也可能会出现所有这些症状对所有疑似的患者进行检测是非常重要的一般来说, 目前并没有实验室评估的建议, 因为很难解释实验室结果为 3/4 级 [a] 发 [b] 应 CTLA-4 剂时为 1% 16% 应 PD-1 PD-L1 剂时见联应 CTLA-4/PD-1 剂时为 8% 头劳问题肾压晕劳临应检查 Barroso-Sousa R, et al. JAMA Oncol. 2018;4(2): ; b. Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv141. Plimack 医生 : 用于垂体炎的实验室评估吗? Veloski 医生 : 是的, 用于垂体炎的实验室评估

3 监测甲状腺功能障碍的建议 [1,3,4] Plimack 医生 : 对于其他内分泌疾病, 您是否推荐进行常规性实验室监测? Veloski 医生 : 是的大多数专业协会指南建议, 每 4 至 6 周检测促甲状腺激素 (TSH) 和游离 T4 来监测甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进这通常与治疗周期同步我们建议检测患者的基线 TSH 和游离 T4, 以及每 4 到 6 周检测游离 T4 和 TSH Plimack 医生 : 您是否综合考虑这两项实验室检查来确定是否存在甲状腺功能亢进或甲状腺功能减退? Veloski 医生 : 是的, 同时进行检测非常重要, 因为这些特殊的患者群体可发生中枢性甲状腺功能减退症, 而此时的 TSH 值可能会正常尽管 TSH 在无症状患者中是一项很好的筛查试验, 但对该患者群体来说, 这不是一个很好的筛查试验应该同时检测 TSH 和游离 T4 应避免进行全项检测, 因为您会得到令人困惑的结果应避免应用 TSH 来评估游离 T4 值, 因为正如我所说的,TSH 值可能正常, 您可能会漏诊监测议规监测 TSH (FT4) [a,b,c] 检测线 4 6 检测为实检测时实这检测结显进 2 4 转变为 a. Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电发 ] b. Puzanov I, et al. J Immunother Canc. 2017;5:95. c. Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv141. Plimack 医生 : 因此, 除了观察临床体征和症状以及提供患者教育之外, 我们还经常进行这些血液检测并将检测结果告知患者当我们为患者实施这些治疗时, 这是最好的前期诊治方法 Veloski 医生 : 是的这有点具有挑战性, 因为患者可能出现 2 种甲状腺功能异常这是我们内分泌科医生在甲状腺炎患者中看到的典型情况实际上, 在这些患者中也有这种情况存在免疫介导的甲状腺炎症储存的甲状腺激素渗漏到血液循环中这会导致甲亢 TSH 降低并且游离 T4 升高患者会出现甲状腺功能亢进的所有症状正当您认为已经做出诊断时,2 到 4 周后, 病情转变为甲状腺功能减退 TSH 值升高并且游离 T4 降低此时, 患者可能出现甲状腺功能减退症状, 需要接受甲状腺激素治疗 Plimack 医生 : 应包括监测甲状腺功能障碍能介绍一下垂体炎吗? 我们应如何监测?

4 垂体炎的监测 [3] Veloski 医生 : 在实验室检查监测方面, 垂体炎有点棘手如上所述, 您必须保持警惕并对所有疑似病人进行检测如果您认为患者发生了肾上腺功能不全, 您应该检测患者的清晨皮质醇和 ACTH 水平通常会需要内分泌科医生的帮助来解释这些检测结果您需要留意低的皮质醇水平值, 以及不合理的正常或低 ACTH 水平值这时,ACTH 不能帮助您立即做出诊断您需要一周时间才能得到真实结果但您会立即得到皮质醇结果所以, 当患者就诊时, 您需要思考 : 皮质醇水平是多少? 这是一个肾上腺功能不全的患者吗? 如果患者的症状很严重, 则需要使用类固醇治疗如果需要, 您可以随机进行皮质醇检测随机检测皮质醇 ACTH, 并凭经验使用类固醇治疗 Plimack 医生 : 如果出现症状, 不要等到第二天早上再开始治疗监测监测检查怀肾检测 8 ACTH 质释检测结时严检测见检查 ACTH 质类疗发头视变发应进 MRI 检查脑肿胀肾虑实验检查 FSH LH 酮 Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电发 ] Veloski 医生 : 是的, 不要等到第二天早上不要等待内分泌科医生的意见如果您怀疑患者肾上腺功能不全, 这是急诊情况应用类固醇治疗患者抽血进行实验室检测稍后您会得到结果如果患者出现头痛或神经系统症状, 应对脑部进行磁共振成像 (MRI) 检查, 可以应用或不应用造影剂, 应注意脑垂体 ( 影像 ), 因为您正在寻找脑垂体肿胀的迹象您需要查看是否发生了垂体炎之后, 您可以考虑检查其他垂体前叶激素, 如促卵泡激素 (FSH) 黄体生成素 (LH) 睾酮雌二醇, 然后检测甲状腺激素 Plimack 医生 : 一般而言, 通常可基于临床症状做出垂体炎的诊断, 而甲状腺功能不全者, 我们需要事先参考实验室结果 Veloski 医生 : 是的病例 1: 垂体炎 Plimack 医生 : 让我们讨论一些病例这些病例是我们在临床上遇到的真实情况第一个病例是一名 77 岁的男性, 他早已患有甲状腺功能减退和 4 期转移性黑色素瘤, 正接受抗 PD-1 和抗 CTLA-4 联合治疗他到诊所就诊时已经接受了 2 次剂量的治疗他的药物包括 125 微克的左旋甲状腺素 (levothyroxine) 以及赖诺普利 (lisinopril) 就甲状腺检测的一些变化以及新发现的低钠情况, 肿瘤科医生咨询了内分泌科医生的意见临床上, 医生报告患者患有头痛疲劳, 但没有恶心呕吐或腹泻, 无直立性低血压, 血压正常, 心率正常 1 77 岁动 IV 转疗联应 2 剂 CTLA-4/PD-1 剂药 125 赖诺肿检查钠寻头恶 / / 压压为 130/80 mmhg 为 72 bpm

5 实验室结果这是与内分泌科医生交流时在屏幕上显示的实验室结果让我仔细看一下这些结果 Veloski 医生 : 我们非常幸运拥有这些结果, 因为我们可以看到随时间变化的趋势这非常有帮助首先, 我们查看皮质醇水平肾上腺功能不全是重要的诊断由于医生的担心, 随机检测了皮质醇当时是午餐时间, 他们进行了皮质醇随机检测随机检测的皮质醇水平为 8.8, 这对诊断并没有太大的帮助很难判断是否存在肾上腺功能不全清晨皮质醇水平检测更有助于诊断如果随机检测的皮质醇水平的确很低, 低于 3 或 5, 我们会说, 患者可能存在肾上腺功能不全但是当时我们还没有得到 ACTH 检测结果让人高度警惕的一项指标就是低钠血症 : 患者的钠水平是 127, 他的血容量正常, 但他并不恶心, 也没有呕吐或腹泻为什么会出现这样的结果呢? 这是在发生肾上腺皮质功能不全时会出现的情况查看 TSH 水平随时间的变化趋势也很有意义在该病例中,TSH 从 1.47 降至 0.3 游离 T4 水平没有任何变化由于他服用了甲状腺激素, 整个病程的水平都是正常的实验结 TSH ( uiu/ml) FT4 ( ng/dl) ( 应 ) 钠 ( mmol/l) 钾 ( mmol/L) ACTH (7-69 pg/ml) 质 ( µg/dl) Colleen Veloski 10/31 11/16 12/ 病例 1 Veloski 医生 : 我相信, 该病例中的患者发生了中枢性甲状腺功能减退我认为, 他具有发生肾上腺功能不全的风险我们告诉患者, 第二天到诊所检测清晨皮质醇水平并重新进行实验室检测事实证明, 我们是对的, 因为晚些时候患者打电话说他的头痛加剧他感觉很糟糕他已决定在第二天到诊所就诊, 他的确来到诊所, 我们对他进行了实验室检查 1 发发肾风险议诊检测质实验检查间头恶

现在皮质醇降低, 抗利尿激素水平过高, 因此导致了低钠血症您可以看一看他的 TSH 水平水平基本降至 0 您可以看到他的睾酮水平很低他的 LH 值反常地处于正常水平包括了所有的激素该病例的病情涉及到每个垂体前叶激素 Plimack 医生 : 它向我们展示了垂体前叶的重要性实验结 10/31 11/16 12/7 12/8 TSH (0.45-4.5 uiu/ml) 1.47 0.

6 实验室结果实验室检测结果在 24 小时内发生了巨大改变看一看皮质醇水平现在我一点也不担心诊断了, 因为它的水平从 8.8 下降到 2.3 在这种情况下, 患者有症状并且皮质醇低于 3, 这肯定是肾上腺功能不全我们在第二周才拿到 ACTH 结果, 但您可以看到它处于正常范围皮质醇为低值时的 ACTH 结果很反常患者患有肾上腺功能不全同时, 他的低钠血症也出现恶化我们得到了尿检尿钠尿渗透压检查结果检测结果指向抗利尿激素分泌异常综合征 (SIADH) 的诊断, 该综合征的产生是由于皮质醇在基线水平时抑制抗利尿激素现在皮质醇降低, 抗利尿激素水平过高, 因此导致了低钠血症您可以看一看他的 TSH 水平水平基本降至 0 您可以看到他的睾酮水平很低他的 LH 值反常地处于正常水平包括了所有的激素该病例的病情涉及到每个垂体前叶激素 Plimack 医生 : 它向我们展示了垂体前叶的重要性实验结 10/31 11/16 12/7 12/8 TSH ( uiu/ml) FT4 ( ng/dl) 钠 ( mmol/l) 钾 ( mmol/l) ACTH (7-69 pg/ml) 质 ( µg/dl) 酮 ( ng/dl) 127 LH ( IU/L) 4.4 (3-15 ng/ml) 1 钠 (< 40 mmol/l) 86 压 (< 300 mosmol/kg) 449 Colleen Veloski 脑部磁共振成像 Veloski 医生 : 是的由于发生了头痛, 为患者进行了磁共振成像检查幸运的是, 我们在 6 周前进行了磁共振成像检查一个重要的事情是, 我们能够告诉放射科医生我们正在查看是否发生了垂体炎这很重要, 因为炎症的症状可能异常轻微, 磁共振成像的结果可能是非常轻微的改变特征是垂体增大垂体茎增粗 : 除非您比较前一次的磁共振成像, 否则您几乎不会发现磁共振成像中是否存在垂体增大脑在大多数情况下, 您可能观察不到垂体增大它通常发生在出现激素缺乏之前, 您可能会漏诊该病症对皮质类固醇治疗有反应并可迅速缓解您不需要观察到垂体增大才做出由垂体炎引起的肾上腺功能不全的诊断因为患者发生头痛, 表明需要为病人进行磁共振成像检查头痛可能是由于脑转移瘤或其他原因, 所以我们必须查看发 6 诊时 Colleen Veloski

7 病例讨论 Plimack 医生 : 您提到, 如果病人的病情严重, 我们不要等待实验室结果, 应立即应用类固醇治疗患者您倾向于在何时治疗该病例? 当我们看到可能是发生了垂体炎时, 在什么时候需要内分泌科医生的介入? Veloski 医生 : 与我们应用这些免疫检查点抑制剂时所见到的甲状腺功能障碍不同, 肾上腺皮质功能不全是急诊情况因此, 应该尽早咨询内分泌科医生对于每一位患者, 您都应该咨询内分泌科医生, 即使是轻度到中度症状的患者, 因为最终您都需要咨询他们对于症状严重的人, 您可能需要立即得到内分泌科医生的帮助但即使咨询内分泌科医生, 也不应延迟您使用类固醇治疗该患者的决定患者患病时, 医生无需等待内分泌科医生的意见, 即可使用高剂量类固醇治疗患者讨论肾对应该询轻终对严应寻剂类询应该迟类疗治疗建议 [1,3] 如果患者症状轻微, 则可能仅需要生理剂量的类固醇患者可以继续正常的生活不需要住院治疗给患者应用氢化可的松, 可能是早晨 20 毫克, 下午 10 毫克, 或泼尼松, 每天 5 到 7.5 毫克可以这样进行治疗对于症状严重的患者, 需要高剂量类固醇治疗, 每天应用每公斤 1 至 2 毫克泼尼松或等效的其他类固醇, 静脉 (IV) 给药或口服如果患者发生头痛, 应该进行 MRI 检查 Plimack 医生 : 在您做出使用低剂量还是高剂量类固醇的决定时, 内分泌科医生的参与是有助于治疗的及早提出这些问题将有助于治疗疗议质类 - 轻剂氢泼给药 1 2 mg/kg 泼药 2 4 渐头经脑 MRI 药剂疗稳继续应检查剂检查点抑制剂的应用呢? 我们的患者正在接受癌症治疗, 这些治疗通常是有疗效的在发生不良反应期间或之后, 患者可以继续应用检查点抑制剂吗? Veloski 医生 : 可以应用应用激素替代治疗后病情稳定的患者可以继续检查点抑制剂治疗肾上腺皮质功能不全通常是不可逆的其他一些垂体前叶激素缺乏症, 如性腺机能减退或甲状腺功能减退, 约 59% 的病例可自行恢复 Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电发 ] Haanen JB, et al. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv141. Plimack 医生 : 继续应用检查点抑制剂是否会危及睾丸激素或性腺功能减退症的恢复过程? Veloski 医生 : 对此还没有清楚的答案从我们掌握的证据来看, 我们真的不知道在这些研究中是否继续应用检查点抑制剂 Plimack 医生 : 我们仍处于探索过程之中 Veloski 医生 : 是这样的

8 病例总结 Plimack 医生 : 考虑到患者的症状, 该患者入院并接受高剂量类固醇治疗似乎患者的病情好转, 是这样吗? Veloski 医生 : 是的, 他的病情好转他的钠水平提高头痛消失患者感觉良好患者出院, 并继续应用剂量递减的泼尼松在 4 周内减至生理剂量 Plimack 医生 :4 周 Veloski 医生 : 为他实施剂量递减治疗, 这是因为患者患有头痛, 伴有垂体炎和低钠血症对于这样的患者我们不应该立即降至生理剂量他能够继续接受免疫检查点抑制剂的治疗但是, 他仍然患有肾上腺功能不全就我们的观察, 他的甲状腺机能减退症完全缓解, 因为他在应用左旋甲状腺素时他的 TSH 值正常性腺机能减退症得到缓解他继续治疗并且表现良好总结经应剂类疗钠渐头缓 4 泼渐 7.5 肾缓应 TSH 值缓疗疗关于垂体炎的进一步说明 [5] Plimack 医生 : 应用检查点抑制剂时严重的内分泌不良反应与其他不良反应的区别之处在于, 如果患者正在使用激素替代疗法并且接受内分泌科继续随访, 则患者可以继续检查点抑制剂治疗知道这一点很重要 Veloski 医生 : 在这种情况下的临床建议是, 一旦患者发生肾上腺功能不全, 则患者会终生患有肾上腺功能不全患者应该到内分泌科医生处就诊, 以了解如何在疾病期间以及手术前使用正确剂量的类固醇我们还为他们提供紧急静脉或肌肉内应用的皮质类固醇药盒, 以便于在家中使用我们让患者佩戴医用报警腕带很重要的一点是, 患者到内分泌科医生处就诊, 以了解疾病的进程, 然后再观察其他的垂体前叶功能不全, 看看患者是否恢复, 或者是否需要治疗进说肾终终应类长疗键间类诊经质类药报带 59 缓 [a] a. Cukier P, et al. Endocrine-Related Cancer. 2017;24:T331-T347.

9 病例 2: 甲状腺功能障碍 Plimack 医生 : 让我们讨论一下第 2 个病例我们将重点介绍甲状腺功能减退这是一名 66 岁女性, 患有复发性非小细胞肺癌她正在应用 PD-1 抑制剂纳武单抗 (nivolumab) 她因呼吸急促和心动过速就诊作为肿瘤科医生, 我们首先想到的是, 一定是发生了肺栓塞 (PE), 所以为患者进行了计算机断层扫描 (CT) 血管造影检查排除了肺栓塞然后, 进一步询问了患者的病情她出现体重下降食欲增加疲劳失眠多汗畏热和烦躁不安 Veloski 医生, 您认为患者发生怎样的不良反应? 2 66 岁应 PD-1 剂疗发细 (NSCLC) 动过诊 CT 轻劳热烦病例讨论 Veloski 医生 : 由于患者正在接受 PD-1 抑制剂治疗, 因此高度怀疑发生了甲状腺功能亢进她具有所有经典的 ( 甲亢 ) 症状我相信肿瘤学团队已在诊所期间得到了 TSH 检测结果我们知道 TSH 降低并且游离 T4 升高医生根据临床经验做出判断 : 这名患者有心动过速症状医生开始为她使用美托洛尔 (metoprolol), 她的症状好转心动过速消失之后, 随访患者并将其转诊到内分泌科医生处就诊讨论应 PD-1 剂疗怀实验结显 TSH FT4 动过产应 β 剂进疗缓转诊处诊

10 实验室结果 : 甲状腺毒症期实验室结果表明, 应用免疫检查点抑制剂后发生了甲状腺功能障碍如果您查看这名患者的 TSH 趋势, 正如您所预料的那样,TSH 基本上是无法检测到的游离甲状腺激素升高正如您所预计的那样, 随着时间的推移, 在大约一个月的时间内, 游离 T4 或游离甲状腺素水平从 3.2 降至 0.7;0.7 是非常低的水平您可以看到 TSH 的变化出现滞后还没有开始升高这是典型的情况这时游离 T4 比 TSH 更有助于诊断非常有意思的是, 患者的甲状腺抗体呈阳性 - 至少甲状腺球蛋白抗体呈阳性这正是发生免疫检查点抑制剂相关的甲状腺功能障碍时出现的情况 Plimack 医生 : 在这种情况下, 看起来肿瘤科团队确实知道该如何实施治疗他们立即开始应用 β 受体阻滞剂随后进行了甲状腺功能检测他们听取了您的建议, 并检测了 TSH 和游离 T4, 同时对这两个指标进行检测非常重要对于这种类型的患者, 我们如何可以更好地与内分泌科医生合作? 应该立即转诊吗? 我们可以自己治疗吗? 开始治疗时您推荐的左旋甲状腺素的替代剂量是多少? 实验结检测项 3/22/2017 4/5/2017 4/19/2017 4/26/2017 总 T4 ( ug/dl) >20.0 (HH) TSH ( uiu/ml) 0.02 (L) <0.00 (L) <0.00 (L) 0.39 (L) T4 ( U) 7.2 (H) T4 ( ng/dl) 3.2 (H) 0.7 (<1:100) (<116 IU/mL) T3 ( pg/ml) Colleen Veloski <1: (H) 病例讨论 [3] Veloski 医生 : 在甲状腺毒症期, 患者通常有轻度至中度症状, 可以很容易地应用 β 受体阻滞剂进行治疗如果病人有严重的甲状腺功能亢进的症状, 您肯定希望得到内分泌科医生的帮助, 这是因为病人可能需要住院治疗患者可能会发生甲状腺危象大多数的其他病例不需要立即进行内分泌学检查, 因为这时还不需要内分泌科医生的帮助我们会建议, 一旦开始使用 β 受体阻滞剂, 每 2 至 3 周进行一次甲状腺功能检测以监测是否转变为甲状腺功能减退, 除此之外不需要进行其它的检测我们告诉患者在 6 周内与我们预约就诊追踪实验室检测结果然后, 需要时我们可以帮助确定左旋甲状腺素的用药剂量如果患者由于任何原因无法到我们的诊所就诊, 肿瘤科医生可以利用他们的判断并在 TSH 开始升高时开始使用左旋甲状腺素讨论应 6 预约进访间应 2 3 检测时转变为疗时药剂 ASCO /NCCN 对疗议 2 级虑 β 剂虑诊怀 Graves 虑检测 (TSI) 虑暂检查剂 3/4 级诊类疗 2 3 监测查转变为 Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电发 ]

11 实验室结果 : 甲状腺功能减退期这是病人发生的情况很快,TSH 上升到 81 这是非常高的值游离 T4 为 0.5 我们非常担心这名患者的病情她是老人她很虚弱她有合并症我们建议肿瘤科医生开始为她应用 25 微克的左旋甲状腺素, 这是一种合理的用药选项如果不是年老体弱或体重低的患者, 可以在开始治疗时使用 50 微克, 然后交给内分泌科医生进一步滴定药物剂量 Plimack 医生 : 进行剂量微调 Veloski 医生 : 看一下发生了怎样的变化游离 T4 达到 1 TSH 滞后 1 是正常的游离 T4 值您需要知道何时停止治疗这时您的内分泌科医生可以帮助您确定用药剂量实验结检测项 5/25/2017 6/22/2017 9/7/2017 T4 ( ng/dl) 0.5 (L) TSH ( uiu/ml) 81 (H) 22 (H) 0.35 (L) FT3 ( pg/ml) 252 (L) Colleen Veloski 病例 2 总结病人对治疗有非常好的反应逐渐增加到完全替代剂量, 并且她的症状消失她能够继续应用免疫检查点抑制剂, 但最终因癌症恶化而中断 Plimack 医生 : 不是由于甲状腺功能不全而中断治疗? Veloski 医生 : 对, 不是由于甲状腺功能不全 2 总结 25 渐剂继续检查剂该终恶终疗累及内分泌系统的免疫介导不良反应的机制 [6] Plimack 医生 :Veloski 医生, 为什么这些免疫检查点抑制剂会以这样的方式影响到内分泌系统? Veloski 医生 : 我们认为是免疫系统引起了靶器官的炎症在甲状腺中, 免疫系统介导的炎症引起储存的激素的渗漏这些患者中有约 80% 存在抗甲状腺抗体, 而其中约 60% 存在甲状腺机能亢进期, 这些事实都支持这一病因论有意思的是, 产后妇女可同时发生垂体炎和甲状腺炎该时期的免疫系统失控可以想象, 怀孕期是免疫抑制的时期在产后阶段, 免疫系统出现反弹直到最近, 大多数的垂体炎只见于产后妇女这是罕见的疾病现在, 随着免疫检查点抑制剂应用的普及, 我们更频繁地看到这些疾病的发生, 而统导应认为导该统值这见产妇认为经过怀统发弹 T 细胞抗原 TCR MHC PD-1 PD-L1 肿瘤细胞 Orlov S, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100: T 细胞抗原 TCR MHC PD-1 PD-L1 Anti-PD-1/PD-L1 肿瘤细胞

12 且不仅仅发生于女性我们相信这也是免疫介导的疾病事实上,Iwama 及其同事在小鼠中进行的一项研究表明, 垂体细胞上存在 CTLA-4, 并且抑制 CTLA-4 可导致补体的聚集和炎症 [7] 他们认为, 这就是发生这种疾病的原因我们并不确定, 但这是一个很好的模型 Plimack 医生 : 有意思的是, 这种主要发生于产后妇女的相对罕见的病症现在变得更为常见我相信全国各地的内分泌科医生会更频繁地看到该病症的发生, 并且需要更频繁地实施治疗 1 型糖尿病 [8] 除了相对常见的垂体炎和甲状腺功能障碍之外, 应用检查点抑制剂时还可见到一些较为罕见的自身免疫性疾病您能简要地谈一谈您在医疗实践中见到过的疾病吗? Veloski 医生 : 我们见到过一例 1 型糖尿病或自身免疫性糖尿病在该病例中, 患者正在应用纳武单抗 (nivolumab) 治疗转移性非小细胞肺癌她是一名年轻女性, 患有高血糖酮病和酸中毒她患有糖尿病酮症酸中毒 (DKA) 这是急性发作糖尿病酮症酸中毒是内分泌科急症我们能够检查到 1 型糖尿病患者中存在的胰岛细胞抗体, 并确认我们检测的 4 种抗体中有 3 种为阳性 1 检查剂时发严线疗时 PD-1 剂疗转细 34 岁现酮发 Godwin JL, et al. J Immunother Cancer. 2017;5:40. 病例讨论 [8] Veloski 医生 : 同时, 患者完全缺乏内源性胰岛素检测不到 C- 肽水平, 低于 0.1 她需要住院治疗她在重症监护室中经静脉接受胰岛素治疗糖尿病也是一种不可逆转的病症值得庆幸的是, 它很少见, 发生率少于 1%, 并且通常见于应用 PD-1 抑制剂的患者 Plimack 医生 : 该患者的治疗涉及胰岛素泵的应用, 这是该患者一生的治疗必需品如果病人受益于治疗的话, 作为肿瘤科医生, 我们应该如何应用检查点抑制剂呢? 这种情况下应该继续检查点抑制剂治疗吗? 还是应该停止它? Veloski 医生 : 同样, 一旦患者应用胰岛素后病情稳定 - 无论是应用胰岛素泵还是每日多次注射胰岛素 - 如果您认为需要检查点抑制剂治疗, 可以继续治疗病情得到控制后, 糖尿病仍然是一种永久性疾病, 但它不应成为继续接受检查点抑制剂治疗的禁忌症在这种情况下, 病人很幸运她接受的最后一剂药物似乎根除了转移性肺癌她的病情稳定, 并继续糖尿病的治疗讨论现酮 739 mg/dl 酮 > 80 mg/dl, ph 7.12 CO 2 11 间 AG 30 疗战终过岛泵实现发 1 时进诊样稳继续疗 Godwin JL, et al. J Immunother Cancer. 2017;5:40. C- 肽 BG <0.1 ng/ml 377 mg/dl

13 Plimack 医生 : 对于糖尿病酮症酸中毒患者, 他们应该在重症监护病房中进行治疗我想我们会立即咨询您的治疗意见 Veloski 医生 : 是的, 完全同意 Plimack 医生 : 在治疗这样的患者时, 我们需要帮助类固醇概述 [3,8] 在检查点抑制剂治疗中, 对于许多自身免疫性不良反应而言, 我们首要的治疗选项是使用类固醇在您讨论的甲状腺功能障碍的病例中, 您没有提到在开始治疗时使用类固醇对于糖尿病患者来说, 这种情况较为罕见, 但类固醇药物的使用可能是不确定的在这种情况下, 您对类固醇的使用有什么建议? Veloski 医生 : 对于甲状腺不良反应, 通常不会使用类固醇如果患者有严重的甲状腺功能亢进并且发生甲状腺危象, 那是另一回事我们为这样的患者应用类固醇治疗, 但这并不是因为我们试图扭转或阻止疾病的进展对于 1 型糖尿病或自身免疫性糖尿病, 尚未证明类固醇是有用的治疗选项, 事实上, 类固醇的应用会让葡萄糖管理变得复杂在那种情况下, 不要使用高剂量的类固醇 Plimack 医生 : 这与典型的自身免疫性疾病的治疗有很大的不同我们需要牢记这一点, 特别是对于内分泌性不良反应的治疗类导应质类疗值导应类疗 [a] 类类见严 1 [b] 类类应剂类剧扰疗 a. Brahmer J, et al. J Clin Oncol [ 电发 ] b. Godwin JL, et al. J Immunother Cancer. 2017;5:40. 结束语这是很好的概述, 我们看到的由检查点抑制剂所导致的一些常见和不常见的内分泌疾病您还有其他要点或治疗建议吗? Veloski 医生 : 重要的是要知道, 如果您有一个患有垂体炎并且可能累及多种垂体前叶激素的患者, 在应用左旋甲状腺激素替代治疗之前, 应首先应用类固醇替代治疗提高肾上腺功能不全患者的新陈代谢是危险的一般的经验法则是, 如果发生了肾上腺皮质功能不全, 首先要治疗的是肾上腺皮质功能不全 Plimack 医生 : 无论如何, 这是急症 Veloski 医生 : 确实是急症这时先不要考虑甲状腺之后再治疗甲状腺或其他激素的异常首先治疗肾上腺功能不全结语应该疗发时应类肾缓实疗样肿师应该继续疗对剂进调见疗此外, 肿瘤科医生无需等待内分泌科医生的意见, 即可治疗存在甲状腺毒症症状的患者, 或者治疗他们认为存在肾上腺功能不全的患者肿瘤科医生应该为这样的患者实施治疗我们可以在之后制定治疗流程或细节首先治疗内分泌急症 Plimack 医生 : 这是很好的建议谢谢您

14 Veloski 医生 : 不用谢 Plimack 医生 : 总之, 这是一个很好的讨论, 涵盖了在应用检查点抑制剂治疗多种不同类型癌症患者时所见到的较为常见的自身免疫性不良反应 Veloski 医生, 非常感谢您加入我们的节目并分享您的观点 Veloski 医生 : 很荣幸参加本次节目谢谢 Plimack 医生 : 感谢您参加本次活动谢动请点击下方的 (Next) 键来看一看您是否学有所获继续医学教育的后续测试还请花一点时间来完成课程评参考文献 1. Haanen J, Carbonnel F, Robert C, et al. Management of toxicities from immunotherapy: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2017;28(suppl 4):iv119-iv Barroso-Sousa R, Barry WT, Garrido-Castro AC, et al. Incidence of endocrine dysfunction following the use of different immune checkpoint inhibitor regimens: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2018;4: Brahmer JR, Lacchetti C, Schneider B, et al. Management of immune-related adverse events in patients treated with immune checkpoint inhibitor therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol doi: /jco [Epub ahead of print]. 4. Puzanov I, Diab A, Abdallah K, et al. Managing toxicities associated with immune checkpoint inhibitors: Consensus recommendations from the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC) Toxicity Management Working Group. J Immunother Cancer. 2017;5: Cukier P, Santini FC, Scaranti M, et al. Endocrine side effects of cancer immunotherapy. Endocr Relat Cancer. 2017;24:T331-T Orlov S, Salari F, Kashat L, et al. Induction of painless thyroiditis in patients receiving programmed death 1 receptor immunotherapy for metastatic malignancies. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100: Iwama S, De Remigis A, Callahan MK, et al. Pituitary expression of CTLA-4 mediates hypophysitis secondary to administration of CTLA-4 blocking antibody. Sci Transl Med. 2014;6:230ra Godwin JL, Jaggi S, Sirisena I, et al. Nivolumab-induced autoimmune diabetes mellitus presenting as diabetic ketoacidosis in a patient with metastatic lung cancer. J Immunother Cancer. 2017;5:40.

15 缩写 AE = 不良反应 AG = 平均血糖 ASCO = 美国临床肿瘤学会 ACTH = 促肾上腺皮质激素 BG = 血糖 bpm = 每分钟心跳 CAD = 冠状动脉疾病 CO 2 = 二氧化碳 CT = 计算机断层扫描 CTLA-4 = 细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 DKA = 糖尿病酮症酸中毒 imae = 免疫介导的不良反应 FSH = 促卵泡激素 FT = 游离甲状腺素 ICI = 免疫检查点抑制剂 K = 钾 LH = 促黄体激素 MHC = 主要组织相容性复合体 MRI = 磁共振成像 Na = 钠 NCCN = 美国国家综合癌症网络 NSCLC = 非小细胞肺癌 Osm = 渗透压 PD-1 = 程序性细胞死亡受体 -1 PD-L1 = 程序性细胞死亡配体 -1 PE = 肺栓塞 SIADH = 抗利尿激素分泌异常综合征 TCR = T 细胞受体 TSH = 促甲状腺激素 TSI = 促甲状腺激素免疫球蛋白 IV = 静脉内免责声明本文档仅用于教学目的阅读本文档内容并不会获得继续医学教育 (CME) 学分欲参与本次活动, 请访问如有关于本次活动内容方面的问题, 请发送电子邮件给本次教育活动的提供方 :CME@medscape.net 若需技术支持, 请联系 CME@medscape.net 以上介绍的教育活动可能涉及基于病例的模拟场景在这些场景中描述的患者都是虚构的, 与任何实际的患者没有关联, 也不应推断存在此种关联这里给出的材料并不一定代表 Medscape, LLC 或者那些在 medscape.org 网站上支持教育立项的公司的观点这些信息可能讨论尚未获得美国食品药品管理局批准的治疗性产品以及已获批产品的超说明书用药使用任何被讨论的治疗性产品前, 请咨询合格的医疗保健专业人员阅读这些材料的医疗保健专业人员在治疗患者或者使用本教育活动中描述的任何治疗前, 应当确认所有的信息和数据 Medscape Education 2018 Medscape, LLC

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