2014年第一期0224

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鹄昙梁
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1 006 抗感染药学 Anti Infect Pharm 2014 March; 11(1) 陆红彬, 等. 合成工艺的研究进展 DI: /j.issn 网络出版时间 :2014/2/24 13:44:17 网络出版地址 : 合成工艺的研究进展 1,2*1 1*2 2 陆红彬, 胡延维杨磊 1 苏州大学药学院, 江苏苏州 ; 2 国药集团致君 ( 苏州 ) 制药有限公司, 江苏苏州摘要为第 2 代半合成头霉素类抗生素, 与其他头孢菌素类相比, 由于其头孢烯母核 7 位 α-h 被甲氧基取代, 增加了母核的立体阻碍, 提高了对 β- 内酰胺酶的稳定性, 故对青霉素类和头孢菌素类的耐药菌株仍有很强的抗菌活性综述的合成工艺的文献资料, 并对其合成工艺的研究进展作一概述关键词 ; 抗生素 ; 头孢菌素 ; 合成中图分类号 R 914 文献标志码 A 文章编号 (2014) Research Progess in Synthesis Process of Cefmetazole Sodium ABSTRACT LU Hong-bin 1,2*1,HU Yan-wei 1*2,YANG Lei 2 1 School of Pharmaceutical Science,Suzhou University,Suzhou Jiangsu ,China 2 Sinopharm Zhijun(Suzhou)Pharmaceutical Co.,Ltd,Suzhou Jiangsu ,China Cefmetazole sodium is a second- generation semisynthetic cephamycin antibiotics.comparing with the other cephalosporins it is chemically unique in that the cephem nucleus is substituted by a 7α-methoxy to increase the steric hindrance of the parent nucleus and its resistance to destruction by bacterial β- lactamase. So it is still active against beta- lactamase- producing organisms that are resistant to cephalosporins or penicillins. The research literatures referred to the synthesis process of cefmetazole sodium are reviewed and its research progress is summarized. KEY WRDS cefmetazole; antibiotics; cephalosporins; synthesis [Anti Infect Pharm,2014,11(1): ] 为第 2 代半合成头霉素类抗菌药物, 具有广谱高效低毒的作用, 对革兰阳性和阴性菌厌氧菌均有抗菌作用 ; 对葡萄球菌溶血性链球菌大肠杆菌肺炎杆菌克雷白杆菌吲哚阴性和阳性变形杆菌等也有良好的抗菌活性 [1] 与其他头孢菌素类抗菌药物相比, 由于其头孢烯母核 7 位 α-h 被甲氧基取代, 增加了母核的立体阻碍, 提高了对 β- 内酰胺酶的稳定性, 故对青霉素类和头孢菌素类抗菌药物的耐药菌株仍有很强的抗菌活性为此, 笔者综述了的合成工艺的文献资料, 并对其合成工艺的研究进展作一概述 1 合成方法 [2-19] 据文献报道合成的起始原料多数为 7-ACA ( 结构式见图 1), 其合成方法的主要差异在于 3- 取代侧链 7α- 甲氧基 7β- 氨基酰化引入的先后顺序迄今为止, 的图 1 结构式示意图合成路线主要有如下六条 : 1.1 合成路线一将 3- 巯基四氮唑杂环, 引入 7α- 甲氧基, 最后 [2-3] 将 7 β- 氨基酰化以 7β- 氨基 -3-{[(1- 甲基 -1H- 四氮唑 -5- 基 ) 硫代 ] 甲基 }-3- 头孢烯 -4- 羧酸二苯甲基酯 ( 化合物 1-1) 为原料, 与 3,5- 二叔丁基 -4- 羟基苯甲醛得到亚胺化合物 ( 化合物 1-2), 用 Pb 2 氧化为醌类化合物 7-(3,5- 二作者简介 : *1 陆红彬 (1975-), 男, 在职硕士研究生通信作者 : *2 胡延维 (1970-), 女, 硕士生导师, 副教授研究方向 : 药物合成联系方式 : huyanwei@suda.edu.cn

2 ISSN /CN /R Anti Infect Pharm 抗感染药学 2013 March; 11(1) 007 叔丁基 -4- 氧代 -2,5- 环己二烯 -1- 烯基 ) 甲基亚氨基 -3- {[(1- 甲基 -1H- 四氮唑 -5- 基 ) 硫代 ] 甲基 }-3- 头孢烯 -4- 羧酸二苯甲基酯 ( 化合物 1-3), 再与甲醇作用引入 7α- 甲氧基, 用 Girard'T 试剂 (1 种酰肼 ) 处理, 得到关键的中间体 7β- 氨基 -7α- 甲氧基 -3-{[(1- 甲基 -1H- 四氮唑 -5- 基 ) 硫代 ] 甲基 }-3- 头孢烯 -4- 羧酸二苯甲基酯 ( 化合物 1-5), 与氰甲基硫代乙酰氯 ( 化合物 1-9) 进行酰化, 再以三氟乙酸 (TFA) 脱去羧酸保护基, 得, 转变为钠盐, 即得氰甲基硫代乙酰氯 ( 化合物 2-9) 可由氯乙腈与巯基乙酸乙酯经烃化酯水解后与 PCl 5 酰氯化而得到其合成路线一, 见图 Pb2 MeH 1-3 Giranr T Giranr T: 1) 2) 1-9 TFA 1) 二环己基胺 2)2- 乙基己酸钠图 2 的合成路线一示意图

3 008 ISSN /CN /R Anti Infect Pharm 抗感染药学 2013 March; 11(1) 1.2 合成路线二 [6] 先引入 7α- 甲氧基, 然后将 7β- 位氨基酰化最 [6] 化合物 2 的制备方法如下 : 将 7- 氨基头孢烷 [5] 后连接 3- 四氮唑杂环将氯乙腈与巯基乙酸甲酯经烃化酯水解后与草酰氯进行酰氯化, 得产物氰甲基硫代乙酰氯 ( 化合物 2-3) 将 7β- 氨基 -7α- 甲氧基 -3- 乙酰氧基甲基 -3- 头孢烯 -4- 羧酸二苯甲基酯 ( 化合物 -2) 与氰甲基硫代乙酰氯 ( 化合物 2-3) 酰化, 脱去羧酸保护基, 得 7β-[2- ( 氰甲基硫代 ) 乙酰氨基 ]-7α- 甲氧基 -3- 乙酰氧基甲基 -3- 头孢烯 -4- 羧酸 ( 化合物 2-4); 再与 1- 甲基 -5- 巯基 -1H- 四氮唑反应, 得, 转为钠盐, 即得酸的对甲基苯磺酸盐 ( 化合物 2-6) 在室温下与二苯基重氮甲烷酯化, 得化合物 2-7 在 0, 用亚硝酸的水溶液处理二苯甲基酯 ( 化合物 2-7) 的二氯甲烷溶液, 得 7- 重氮头孢菌素的二苯甲基酯衍生物 ( 化合物 2-8), 接着与叠氮化溴反应得 2 种构型的化合物 2-9(α 和 β) 混合物将产物 2-9 在甲醇中, 当 Ag- BF 4 存在下生成甲氧基取代的叠氮化物 ( 化合物 2-10), 其熔点为 145~148 在二氧六环中用 Pt 2 对化合物 2-10 催化加氢, 即得化合物 2 其合成路线二, 见图 3 KH TFA N 3Br 2-9 CH 3H H 2 AgBF 4 Pt 图 3 的合成路线二示意图

4 ISSN /CN /R Anti Infect Pharm 抗感染药学 2013 March; 11(1) 合成路线三将 7 β- 氨基酰化并引入 7α- 甲氧基, 最后连接 [7,13] 3- 四氮唑杂环将 7β-{[( 氰甲基 ) 硫代 ] 乙酰氨基 }-7α- 甲氧基 -3- 乙酰氧基甲基 -3- 头孢烯 -4- 羧酸 ( 化合物 3-1) 与二苯基重氮甲烷, 在羧酸酯酶存在下,3- 乙酰氧基被还原, 得 7β-{[( 氰甲基 ) 硫代 ] 乙酰氨基 }-7α- 甲氧基 -3- 羟甲基 -3- 头孢烯 -4- 羧酸二苯基甲酯 ( 化合物 3-2); 再与氯化亚砜进行醇羟基的氯代, 并脱去羧基保护基, 得 7β-{[( 氰甲基 ) 硫代 ] 乙酰氨基 }-7α- 甲氧基 -3- 氯甲基 - 3- 头孢烯 -4- 羧酸 ( 化合物 3-3); 最后与 1- 甲基 -1H- 四氮唑 -5- 硫醇反应, 得 7β-[[( 氰甲基 ) 硫代 ] 乙酰氨基 ]- 7α- 甲氧基 -3-{[(1- 甲基 -1H- 四氮唑 -5- 基 ) 硫代 ] 甲基 }- 3- 头孢烯 -4- 羧酸 ( ), 转为钠盐, 即得其合成路线三, 见图合成路线四以含有 7α- 甲氧基的头霉素 C 为原料, 连接 3- [7,14] 四氮唑杂环, 而后进行 7β- 氨基的酰化 (C6H5)2C=N=N ( 羧酸酯酶 ) SCl2 3-3 图 4 的合成路线三示意图以 7α- 甲氧基 -7β-(D-5- 氨基 -5- 羧基戊酰胺 )-3- 氨基甲酰氧甲基 -3- 头孢烯 -4- 羧酸 ( 化合物 4-1, 头霉素 C) 为起始原料, 用对甲苯磺酰氯保护游离氨基, 得 7α- 甲氧基 -7β-(D-5- 对甲苯磺酰胺基 -5- 羧基戊酰胺 )-3- 氨基甲酰氧甲基 -3- 头孢烯 -4- 羧酸 ( 化合物 4-2); 与 1- 甲基 -1H- 四氮唑 -5- 硫醇反应, 得 7α- 甲氧基 -7β-(D-5- 对甲苯磺酰胺基 -5- 羧基戊酰胺 )-3- {[(1- 甲基 -1H- 四氮唑 -5- 基 ) 硫代 ] 甲基 }-3- 头孢烯 -4- 羧酸 ( 化合物 4-3); 再与二苯基重氮甲烷酯化, 得 7α- 甲氧基 -7β-(D-5- 对甲苯磺酰胺基 -5- 羧基戊酰胺 )-3-{[(1- 甲基 -1H- 四氮唑 -5- 基 ) 硫代 ] 甲基 }-3- 头孢烯 -4- 羧酸二苯甲酯 ( 化合物 4-4); 再与氰甲基硫代乙酰氯酰化, 得 7β-{[( 氰甲基 ) 硫代 ] 乙酰氨基 }- 7α- 甲氧基 -3-{[(1- 甲基 -1H- 四氮唑 -5- 基 ) 硫代 ] 甲基 }-3- 头孢烯 -4- 羧酸二苯甲酯 ( 化合物 4-5); 最后用三氟乙酸脱去羧基保护基, 得, 转为钠盐, 即得其合成路线四, 见图合成路线 -5 用含有 7α- 甲氧基的化合物为起始原料进行反应, 同时连接 3- 四氮唑杂环, 及进行 7β- 氨基的酰 [7,16] 化用 7α- 甲氧基 -7β- 氨基 -3-[ 苯并咪唑 -2- 基 ] 硫代甲基 -3- 头孢烯 -4- 羧酸 ( 化合物 5-1) 与 2- 氰甲基硫代乙酸 (1- 甲基 -1H- 四氮唑 -5- 基 ) 硫醇酯 ( 化合物 5-2) 在 DMF 中反应, 得, 转为钠盐, 即得

5 010 ISSN /CN /R Anti Infect Pharm 抗感染药学 2013 March; 11(1) 化合物 5-1 是 7α- 甲氧基 -7β- 氨基 -3- 乙酰氧基甲基 -3- 头孢烯 -4- 羧酸 ( 化合物 5-4) 与 2- 巯基苯并咪唑经反应得到 ; 化合物 5-2 是 1- 甲基 -1H- 四氮唑 -5- 硫醇与氰甲基硫代乙酸酯化而得其合成路线五, 见图合成路线六依次引入 3- 四氮唑杂环 7β- 氨基的酰化, 最后引 [7,17] 入 7α- 甲氧基用 7β-{[( 氰甲基 ) 硫代 ] 乙酰氨基 }- 3-{[(1- 甲基 -1H- 四氮唑 -5- 基 ) 硫代 ] 甲基 }-3- 头孢烯 -4- 羧酸二苯甲酯 ( 化合物 6-1) 为起始原料, 用甲醇锂叔丁基次氯酸酯在 7α- 位引入甲氧基, 得 7β-{[( 氰甲基 ) 硫代 ] 乙酰氨基 }-7α- 甲氧基 -3-{[(1- 甲基 -1H- 四氮唑 - 5- 基 ) 硫代 ] 甲基 }-3- 头孢烯 -4- 羧酸二苯甲酯 ( 化合物 6-2), 再脱去羧基保护基, 得, 转为钠盐, 即得其合成路线六, 见图 CH (C6H5)2C=N=N 4-3 NCCH2SCH2CCl 4-4 CF3CH 4-5 图 5 的合成路线四示意图

6 ISSN /CN /R Anti Infect Pharm 抗感染药学 2013 March; 11(1) 011 H HCN(CH3)2 + H NCCH2SCH2CH 5-2 图 6 的合成路线五示意图 + LiCH3 + (CH3)3CCl 脱保护基图 7 的合成路线六示意图

7 012 ISSN /CN /R Anti Infect Pharm 抗感染药学 2013 March; 11(1) 2 讨论综上合成工艺路线, 的合成路线主要有三个过程, 即 7α- 甲氧基的引入 3- 取代侧链的连接及 7β- 氨基的酰化根据这 3 种过程的引入先后顺序不同, 有多种合成路线合成路线二和六工艺中分别用二氧化铂及甲醇锂, 由于其价格昂贵, 以及反应剧烈升温快终产品纯度不高等缺点 ; 合成路线三运用羧酸酯酶的酶催化反应法, 尽管该反应选择性较高, 但存在该酶不易获得的缺点 ; 路线四运用三氟醋酸在水相中进行水解脱羧, 但无法避免 β- 内酰胺环水解, 因此收率不高, 不适合工业化生产 ; 路线五需消耗大量的 2- 巯基苯并咪唑, 其价格较高, 从经济角度看不理想 ; 而路线一反应条件温和操作简单总收率高以及反应试剂易得, 易于工业生产工艺中 7β- 氨基 -7α- 甲氧基 -3-{[(1- 甲基 -1H- 四氮唑 -5- 基 ) 硫代 ] 甲基 }-3- 头孢烯 -4- 羧酸二苯基甲酯 (1-5,7-MAC) 作为中间体国内已广泛应用于头孢米诺钠的合成, 故借此为合成的起始原料, 按路线一合成, 即可省去前端多步合成, 更利于产业化 3 展望尽管国内较多企业已选用合成路线一合成策略推进产业生产, 但如何革新改进优化合成工艺, 以更加廉价清洁低碳方式生产质优价廉的, 尚待进一步研究开发参考文献 [1] 于文洲, 段大成. 对我国 β- 内酰胺类抗生素发展的建议及十大城市用药情况分析 [J]. 国外医药 : 抗生素分册, 2001,22(4): [2] Nakao H,Yanagisawa H,Shimizu B,et al.a new semisynthetic 7α- methoxycephalosporin,cs- 1170:7- β-{[(cyanomethyl)thio]acetamido}- 7α- methoxy- 3-{[(1- methyl- 1Htetrazol- 5- YL)thio]methyl}- 3- cephem- 4- carboxylic acid [J].J antibiot(tokyo),1976,29(5): [3] Nakao H,Yanagisawa H,Nagano M,et al.7- α Methoxy cephalosporin derivatives:gb, [p] [4] Yanagisawa H,Fukushima M,Ando A,et al.synthesis of 7alpha- substituted cephalospofins. V4 Novel oxidation procedure for syntheses of 7alpha- methoxycephalosporins and 6alpha-methoxypenicillins[J].J antibiot(tokyo), 1976,29(9): [5] Dolfini JE.Cyanomethylthioacetyl-7-methox-ycephalosporins:US, [P] [6] Cama LD,Leanza WJ,Beattie TR,et al.substituted penicillin and cephalosporin derivatives.i.stereospecific introducyion of the C- 6(7)methoxy group[j].jacs,1972,94 (4): [7] 卢玉华, 张良纯. 药物合成手册 [M]. 北京 : 人民卫生出版社,1989: [8] Hiraoka T,Sugimura Y.7α- Methoxycephalosporin compounds:jp, [p] [9] Hiraoka T,Saito T. Preparation of 7-substituted-cephalosporins:JP, [P] [10] Shimizu B,Saito A,Kaneko M,et al.7-α Methoxy cephalosporin compounds:gb, [p] [11] Saikawa I,Takano S,Momonoi K,et al. An efficient method for the preparation of 3-(substituted thiomethyl)- 7- aminocephalosporins[j].chem Pharm Bull,1985,33 (12): [12] Sankyo Co. Lit.Preparation of cephalosporin derivative: JP, [P] [13] Nakazawa J,Hashimoto T,Miyaoka T. Conversion of the 3- position of cephamycin derivative:jp, [p] [14] Nakao H,Nakazawa J,Hiraoka T.Prearation of cephamycin derivative:jp, [p] [15] Hiraoka T,Shiozaka M,Iino K,et al.preparation of 7-methoxy cephalosporin derivative:jp, [p] [16] Murakami M,Kobayashi M,Yamamoto K,et al.1-methyltetrazol-5-ylthio ester of cyanomethylthioacetic acid:us, [P] [17] Sankyo Co.,Ltd. Preparation of 7- methoxycephalosporin derivative:jp, [p] [18] 安静, 李雪艳. 合成方法研究 [J]. 河北科技大学学报,2006,27(4), [19] 陈桂芹, 刘宏滨, 王钝. 7-a 甲氧化合物 7-MAC 的合成研究 [J]. 黑龙江医药,2006,19(2): ( 收稿日期 : 修回日期 : ) ( 责任编辑 : 丁龙其 )

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