ACEi ARB 95 乙型接受體阻斷劑 (Non-selective β-blockers, BB) 非選擇性 BB 藉由降低內臟血流量 (splanchnic blood flow) 與心臟輸出量達到降低門脈高壓的目的 2, 若能達到肝靜脈壓力梯度 (hepatic venous pressu

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浒条匡
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1 摘要 (β-blockers, BB) 15% BB 40% ( 12 mmhg 20%) - - (angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEi) (angiotensin receptor blocker, ARB) 2001 Gonzalez-Abraldes Schepke ARB 2012 ACEi ARB 2010 ( ) ACEi ARB 關鍵詞 : 血管收縮素轉換酶抑制劑 (Angiotensin converting enzyme inhibitor) 血管收縮素受體阻斷劑 (Angiotensin receptor blocker) 肝硬化 (Liver cirrhosis) 門脈高壓 (Portal hypertension) 前言肝臟門脈高壓 (portal hypertension) 是肝硬化主要的併發症, 同時與患者的預後相關 1 門脈高壓會導致胃或食道靜脈曲張出血 (gastroesophageal variceal bleeding) 肝腦病變 (hepatic encephalopathy) 腹水與肝腎症候群 (hepatorenal syndrome) 理想上, 控制門脈高壓的藥物應該是口服安全便宜在高比率患者達到療效同時患者有高的順從性 (compliance) 很可惜的, 目前並沒有治療可以達到這個目標

2 ACEi ARB 95 乙型接受體阻斷劑 (Non-selective β-blockers, BB) 非選擇性 BB 藉由降低內臟血流量 (splanchnic blood flow) 與心臟輸出量達到降低門脈高壓的目的 2, 若能達到肝靜脈壓力梯度 (hepatic venous pressure gradient, HVPG) 小於 12 mmhg 或是從基礎值下降 20% 的目標, 就能預防靜脈曲張出血 3,4, 著名的肝臟門脈高壓 Baveno 專家共識第五版 (Baveno V) 也建議使用非選擇性 BB 預防胃或食道靜脈曲張的初次出血或再度出血 5 ; 有文獻指出具有甲型與乙型腎上腺受體阻斷力的 carvedilol 也能達到預防靜脈曲張初次出血的效果 6,7, 甚至降低門脈高壓與預防初次出血的效果比傳統 propranolol 好 7 但是約有 15% 的患者使用 BB 會出現不能耐受的副作用, 同時只有不到 40% 的患者可以達到上述的治療目標 (HVPG < 12 mmhg 或從基礎值下降 20%) 8 因此, 替代藥物的尋找是個重要的課題腎素 - 血管收縮素 - 醛固酮系統 (Reninangiotensin-aldosterone system, RAAS) 與肝硬化在肝硬化患者因為週邊血管擴張體循環低血壓與腎臟灌流量下降等因素往往會導致 RAAS 活化, 同時有研究指出血漿中腎素的活性上升與 HVPG 的上升成正比 9 在動物實驗使用第二型血管收縮素 (angiotensin II, A-II) 會導致肝臟門脈壓力的上升 10, 另一個動物實驗也顯示肝臟纖維化區域的第一型 A-II 受體增加 11, 也有研究指出 A-II 會刺激肝臟星狀細胞 (stellate cell) 收縮, 進一步加重門脈高壓 12 ; 相反的, 有學者利用門脈高壓的動物模型, 證實第一型 A-II 受體的減少與內臟血流量增加有關 13, 而內臟血流量的增加是肝腎症候群的因素之一雖然有學者認為 A-II 在門脈高壓扮演重要角色 14, 但使用血管收縮素轉換抑制劑 (angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEi) 與血管收縮素受體阻斷劑 (angiotensin receptor blocker, ARB) 而導致體循環血壓 (mean arterial pressure, MAP) 的下降程度減少門脈高壓的能力, 甚至是否影響腎臟功能仍待臨床研究的驗證血管收縮素轉換酶抑制劑與血管收縮素受體阻斷劑在肝硬化的應用早在 1981 年,Arroyo 等人 15 對 14 位有肝硬化腹水的受試者使用靜脈注射的 saralasin, 一種部分競爭型 ARB, 發現雖然能降低肝靜脈楔壓 (wedge hepatic venous pressure, 代表肝臟血竇 [sinusoidal] 壓 ), 卻也造成 MAP 顯著地下降後續有多名學者研究在有肝硬化腹水的受試者 16-19, 使用單一劑量口服或是靜脈注射的 captopril (12.5 mg 至 150 mg) 口服的 enalapril (10 mg) 對於腎功能和 MAP 的影響, 這四篇研究除了 enalapril 外,captopril 會降低腎絲球過濾率 (glomerular filtration rate, GFR), 同時減少尿量尿鈉排泄量與降低 MAP; 在 2000 年, Girgrah 等人 20 使用單一劑量口服的 losartan (7.5 mg) 在不影響 GFR 及 MAP 的情況下達到增加尿鈉排泄 ( 從每天 154 mmol 增加到 202 mmol), 但值得注意的是 : 此研究的受試者有肝硬化但沒有腹水姑且不論 ACEi/ARB 可能會降低使用者的 GFR 與 MAP 的副作用, 單一劑量的藥物只能告訴我們藥物對於研究目標的影響, 在臨床使用上仍有一段距離 1983 年開始有文獻探討多劑量的 ACEi/ ARB 對於腎功能與 HVPG 的影響, 有三篇文獻提出 captopril (12.5 mg 至 75 mg 使用 10 到 21 天 ) 能夠提高尿鈉排泄並增加尿量, 但是 Wood 等人 24 在四位有肝硬化腹水的受試者使用 captopril (18.75 mg 至 37.5 mg) 卻導致尿鈉排泄減少 GFR 與 MAP 下降而唯一的隨機分配臨床試驗是 Tsai 等人 25 在 50 位肝硬化受試者比較 captopril ( 每天 mg) 與安慰劑治療 14 天後對於門脈壓力與腎功能的影響, 其結果說明低劑量的 captopril 對於尿量 GFR 沒有影響, 雖然能有提高尿鈉排泄的傾向, 但沒有達到統計學的意義 (20 ± 5 mmol/day 提高到 26 ± 6 mmol/ day, p > 0.05), 同時低劑量的 captopril 不會降低 HVPG 與 MAP Svoboda 等人 26 則在 12 位食道靜脈曲張接受過硬化治療 (sclerotherapy) 的患者使用 enalapril (20 mg) 三個月, 對照 13 位只接

3 96 受食道靜脈曲張硬化治療的患者, 其結果顯示 enalapril 能夠顯著的下降 HVPG, 同時 MAP 與肝功能沒有明顯的改變 ACEi/ARB 在肝硬化門脈高壓的臨床研究因 Schneider 等人的結果達到一個高峰 27 這個研究將病人分成兩部分, 第一部分是重度門脈高壓 (HVPG 20 mmhg): 有 30 位肝硬化受試者除了原本藥物治療外, 額外服用 losartan (25 mg) 八週, 另外 15 位接受原本肝硬化的治療 ; 第二部分則是中度門脈高壓 (HVPG 介於 mmhg):15 位肝硬化受試者一樣在原本治療基礎上額外服用 losartan (25 mg) 八週, 對照組則是 10 位肝硬化受試者接受原本的治療 ( 表一 ) Schneider 等人的結果顯示在 losartan 治療一週後重度門脈高壓的受試者能夠明顯降低 HVPG (24.8 ± 3.6 mmhg 降至 13.1 ± 4.1 mmhg,-46.8% ± 15.5%), 在中度門脈高壓的受試者也有明顯的效果 (17.9 ± 1.4 mmhg 降至 10.0 ± 2.7 mmhg,-44.1% ± 14.7%), 同時 losartan 只有降低 MAP 約 3 mmhg 且不影響腎功能一個天堂的獲得與失去 (Paradise Gained and Paradise Lost) 28 雖然 Schneider 等人的研究顯示 losartan 能降低高達 46.8% 的門脈高壓, 同時降低 MAP 的幅度有限 27, 而後面這個結果讓其他學者質疑 29,30 ; 此外, 這個研究的設計沒有隨機 (randomized) 與單盲或雙盲 (blinded) 後續兩篇設計良好的臨床試驗卻與 Schneider 等人的研究結果相反 ; Gonzalez-Abraldes 等人 31 以中位數 50 mg losartan ( 起始劑量 6.25 mg, 若收縮壓大於 90 mmhg 則每三天增加劑量至最高 50 mg), 每天服用一次 (qd) 為實驗組 (n = 23); 每天中位數劑量 50 mg propranolol ( 起始劑量 20 mg, 每天服用兩次 [bid], 若心律大於 55 bpm 與收縮壓大於 90 mmhg 則每三天增加劑量至最高 160 mg) 為對照組 (n = 14), 經過隨機分配與六週的治療後顯示 losartan 不能降低 HVPG (-2% ± 12%) 卻明顯降低 MAP 表一 : 血管收縮素轉換酶抑制劑對於肝硬化受試者肝臟門脈壓力體循環血壓與腎功能影響研究受試者數藥物 (mg) 前 HVPG 後 HVPG MAP (mmhg) 腎功能 b 介入期 30 (HVPG 20 mmhg) Losartan (3.6) 13.1 (4.1)* 前 89.1 (6.8) 後 86.0 (7.8)* 前 0.72 (0.24) 後 0.78 (0.22) 1 週 Schneider (HVPG 20 mmhg) 15 (HVPG 12~20 mmhg) Placebo 23.9 (4.1) 23.1 (4.2) 前 88.3 (5.5) 後 88.6 (4.5) Losartan (1.4) 10.0 (2.7)* 前 90.9 (5.5) 後 87.4 (4.6)* 前 0.74 (0.26) 後 0.75 (0.19) 前 0.73 (0.23) 後 0.73 (0.20) 10 (HVPG 12~20 mmhg) Placebo 17.7 (1.3) 16.9 (1.5) 前 91.3 (6.7) 後 91.7 (4.5) 前 0.73 (0.21) 後 0.73 (0.18) Gonzalez- Abraldes Losartan 50 ( 中位數 ) 19.1 (3.8) 18.6 (3.5) 前 84 (8) 後 77 (9)* Child A (n= 11): NA Child B (n= 12) 前 108 (18) 後 88 (26)* 6 週 14 Propranolol 50 ( 中位數 ) 19.5 (3.4) 17.6 (3.8)* 前 87 (14) 後 84 (13) NA Schepke Irbesartan (1.1) 15.4 (1.2) 前 85.6 (4.0) 後 80.1 (3.8) a 18 Placebo 18.3 (0.9) 18.2 (0.9) 前 80.7 (2.1) 後 84.9 (2.8) 前 (13.2) 後 87.6 (11.5)* 前 76.4 (7.3) 後 85.6 (8.2) HVPG: 肝靜脈壓力梯度 ;MAP: 體循環血壓 ;SD: 標準差 ;NA: 沒有表列或沒有統計學上意義 ; 前 / 後 : 指介入前後 *:p < 0.05;a:p = 0.06;b: 除 Schneider 研究屬於 Creatinine, 其餘兩者是腎絲球過濾率 1 週

4 ACEi ARB 97 表二 : 血管收縮素轉換酶抑制劑與血管收縮素受體阻斷劑和乙型接受體阻斷劑的比較研究 ACEi/ARB HVPG 變化平均值 ( 標準差 ) BB HVPG 變化平均值 ( 標準差 ) WMD 95% CI ( 偏好 BB 為正數 ) 介入期 Gonzalez- Abraldes 31 Losartan 50 mg ( 中位數 ) (n = 23) (2.35) Propranolol 50mg ( 中位數 ) (n = 14) (2.01) 1.42 [-0.01, 2.85] 6 週 De 38 Losartan 25mg (n = 19) (4.45) Propranolol 40mg bid (n = 20) -3.2 (4.80) [-4.70, 1.10] 2 週 Baik 39 Captopril 25-75mg (n = 29) (6.80) Propranolol 20mg bid (n = 29) -5.2 (5.00) 3.50 [0.43, 6.57] 12 週 Castano 40 Losartan 25mg (n = 17) (4.32) Propranolol 20mg/day 往上調整 (n = 10) (6.90) 0.50 [-4.24, 5.24] 12 週全部 N = 88 N = [-1.04, 3.02] ACEi/ARB: 血管收縮素轉換抑制劑與血管收縮素受體阻斷劑 ;BB: 乙型接受體阻斷劑 ;HVPG: 肝靜脈壓力梯度 ; WMD: 加權平均差異 ;CI: 信賴區間 * 本表格加權平均差異摘錄自 Tandon 等人臨床研究 30, 並在 Jaime Bosch 教授允許下引用 (-8% ± 10%, p = 0.001); 相反的,propranolol 能降低 HVPG (-10% ± 11%, p = 0.003) 卻對 MAP 沒有明顯的影響 (2.5% ± 10%), 更重要的是 losartan 會降低中重度肝硬化患者 (Child-Pugh B 32 或 C) 的 GFR ( 表一 ) Schepke 等人以每天 150 mg 的 irbesartan 為實驗組 (n = 18), 安慰劑為對照組 (n = 18), 經過隨機分配與一週的治療後顯示 irbesartan 能夠降低 HVPG (12.2% ± 6.6%, p < 0.05) 與 MAP (5.3% ± 4.0%, p = 0.006), 同時在 irbesartan 組有 4 位患者 (22%) 因為低血壓與腎功能損傷退出臨床試驗, 因為 irbesartan 有下降 HVPG 卻有低血壓與腎功能傷害的副作用 ( 表一 ), 此篇文獻的作者建議不要在中重度的肝硬化患者使用 irbesartan 也因為這兩篇文獻的結果, 美國肝病研究協會 (American Association for the Study of Liver Disease, AASLD) 前秘書 Dr. Sanyal 以一個天堂的獲得與失去 (Paradise Gained and Paradise Lost) 為標題, 建議 ARB 不應該常規地使用在肝硬化患者身上 28 後續的零星研究, 如 : 上述 Schepke 等人 33 後續的研究使用 irbesartan ( 起始劑量 75mg qd, 若無副作用則往上調整至最高 300mg) 加上 propranolol 與單用 propranolol (20mg bid) 比較, 治療八週之後顯示在 propranolol 的基礎上增加 irbesartan 並不會額外下降 HVPG;Debernardi- 34 Venon 等人的研究說明在早中期肝硬化 (Child-Pugh score 8) 的受試者使用 candesartan (8mg qd) 相較於沒有使用藥物的受試者能有意義下降 HVPG (-8.4% ± 2.4% vs +5.6% ± 2.9%, p = 0.04), 但下降 HVPG 的平均值只有 1.3 mmhg, 卻降低了 MAP 約 10 mmhg 後續 ARB 在肝臟門脈高壓的研究多建議使用在輕度肝硬化 (Child- Pugh A) 預防肝硬化門脈高壓的產生或是改善肝臟纖維化甚至有學者, 如 Dr. Sanyal 等人, 因為 ARB 會導致肝硬化患者 MAP 下降與腎功能異常的副作用, 建議 ARB 不應該常規地在肝硬化患者使用 ACEi/ARB 與 BB 比較 ( 表二 ) 31 除了上述 Gonzalez-Abraldes 等人的研究說明 losartan 降低門脈高壓效果不如 propranolol 38 之外,De 等人的研究顯示,losartan (25mg qd) 相較於 propranolol (40mg bid) 有較高比例 (78.94%vs. 45%) 的受試者降低 HPVG, 但降低的 HVPG 沒有達到統計學上的意義 (19.1 ± 3.8 mmhg 降至 18.6 ± 3.5 mmhg, p > 0.05) 而 39 Baik 等人的研究指出 propranolol (20mg bid) 下降 HVPG 的能力 (-28.5% ± 4.1%) 優於 captopril (25 mg 至 75 mg qd,-3.0% ± 9.3%) 至 40 於 Castano 等人的研究顯示 losartan (25 mg qd) 與 propranolol ( 每天 20 mg 往上調整至心律 <55 bpm 或下降 25%) 皆能有效下降 HVPG (losartan:

5 ± 4.2 mmhg 降至 11.8 ± 3.5 mmhg; propranolol: 16.4 ± 4.1 mmhg 降至 13.1 ± 3.6 mmhg) 上述四個臨床研究的加權平均差異 (weighted mean difference) 沒有統計學上的差異 (95% 信賴區間 [95% CI],-1.04 至 +3.02) 最 30 後,Tandon 等人利用 Gonzalez-Abraldes 31 Baik 39 Castano 40 等人臨床研究中個別受試者資料重新統計分析 ( 圖一 ), 顯示 BB (-22%,95% CI:-29% 至 -15%) 相較於 ACEi/ARB (-7%, 95% CI:-16% 至 +2%) 更能夠降低 HVPG; 次族群分析顯示,losartan 在輕度肝硬化受試者 (-17%,95% CI:-28% 至 -6%) 較中重度肝硬化患者 (3%,95% CI:-11% 至 16%) 更能降低 HVPG (p = 0.002); 至於在輕度肝硬化患者,BB (-21%,95% CI:-32% 至 -9%) 與 ACEi/ARB 的降門脈高壓效果相似 (p = 0.64) 結語 2012 年 AASLD 的臨床指引建議避免在肝硬化有腹水的患者使用 ACEi 或 ARB 41, 而 2010 年歐洲肝臟研究協會 (European Association for the Study of the Liver) 的臨床指引也不建議有 ( 肝硬化 ) 腹水的患者使用 ACEi/ARB 42, 因為這些藥物可能導致有肝硬化腹水的患者體循環低血壓 41, 更可能造成後續的腎功能惡化 31 雖然目前的文獻已經告訴我們不能使用 ACEi 或 ARB 來治療肝硬化門脈高壓, 同時在有肝硬化腹水的患者或中重度的肝硬化患者避免使用 ACEi/ARB, 卻仍有更多的臨床狀況尚待解決, 例如 :ACEi/ARB 是否可以用來治療同時有糖尿病與肝硬化的患者? 可惜, 目前第七版的美國預防檢測評估與治療高血壓全國聯合委員 (The seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood pressure, JNC 7) 並沒有針對肝硬化患者的高血壓治療提出建議, 最 43 近 JNC 8 成員所提出的 2014 年高血壓指引也同樣沒針對肝硬化患者提出建議雖然仍有許多臨床上的問題尚待後續的研究解決, 但臨床醫師在肝硬化患者使用 ACEi 或 ARB 時仍須謹慎小心, 並注意患者 MAP 與腎功能的變化致謝感謝 Jaime Bosch 教授及其團隊在此領域的貢獻 30, 並在 Jaime Bosch 教授的允許下摘錄該文獻部分統計數據及圖表資料參考文獻圖一 :Tandon 等人 30 用三個臨床研究 31,39,40 中個別受試者資料比較血管收縮素轉換酶抑制劑 (ACEi) 或血管收縮素受體阻斷劑 (ARB) 與乙型接受體阻斷劑 (BB) 對肝硬化病人影響圖中將輕度肝硬化 (Child-Pugh A) 與中重度肝硬化 (Child-Pugh B 與 C) 分成兩組, 並以百分比表示在輕度肝硬化患者,ACEi/ARB 與 BB 降低門脈高壓的效果相似 (-17% 與 -21%, p = 0.64); 此外,ACEi/ARB 降低門脈高壓的效果在輕度肝硬化患者較中重度肝硬化患者顯著 (p = 0.02) * 本圖片摘錄自 Tandon 等人臨床研究 30, 並在 Jaime Bosch 教授允許下引用 1. Armonis A, Patch D, Burroughs A. Hepatic venous pressure measurement: an old test as a new prognostic marker in cirrhosis? Hepatology 1997; 25: Reichen J. Liver function and pharmacological considerations in pathogenesis and treatment of portal hypertension. Hepatology 1990; 11: Merkel C, Bolognesi M, Sacerdoti D, et al. The hemodynamic response to medical treatment of portal hypertension as a predictor of clinical effectiveness in the primary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhosis. Hepatology 2000; 32: D'Amico G, Garcia-Pagan JC, Luca A, Bosch J. Hepatic vein pressure gradient reduction and prevention of variceal bleeding in cirrhosis: a systematic review. Gastroenterology 2006; 131: de Franchis R. Revising consensus in portal hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension. J Hepatol

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<30322DC2E5BEC7B1D0A87C2D322D392E696E6464> 2014 年成人高血壓治療指引 (JNC 8) ( 高雄榮民總醫院心臟內科 ) 江承鴻 / 郭風裕醫師 The Eighth Joint National Committee (JNC 8) 於 2013 年 12 月在 Journal of American Medical Association (JAMA) 發表了最新的成人高

ACEi ARB 95 乙型接受體阻斷劑 (Non-selective β-blockers, BB) 非選擇性 BB 藉由降低內臟血流量 (splanchnic blood flow) 與心臟輸出量達到降低門脈高 壓的目的 2, 若能達到肝靜脈壓力梯度 (hepatic venous pressu

ACEi ARB 95 乙型接受體阻斷劑 (Non-selective β-blockers, BB) 非選擇性 BB 藉由降低內臟血流量 (splanchnic blood flow) 與心臟輸出量達到降低門脈高壓的目的 2, 若能達到肝靜脈壓力梯度 (hepatic venous pressu