胃癌的化学治疗规范及思考 上海市第一人民医院肿瘤诊治中心上海交通大学胰腺癌诊治中心 王理伟
背景资料 卫生部规范与 NCCN 辅助治疗 新辅助治疗 挽救性治疗 瓶颈与思考
背景资料 流行病学 2011 年最新发布的全球肿瘤统计学资料 肺癌乳腺癌结直肠癌胃癌前列腺癌肝癌宫颈癌食管癌膀胱癌非霍奇金淋巴瘤 1378 1608 458 1383 608 1233 738 989 258 913 695 748 274 529 406 482 发病 (thousands) 150 386 死亡 (thousands) 191 355 0 500 1000 1500 2000 胃癌发病率位于第四位, 死亡率位于第二位 东亚发病率最高, 中国胃癌发病例数占全球总数的 50% Jemal A, et al. CA Cancer J Clin 2011; 61(2):69-90
70 上海市胃癌发病率 60 标准化发病率 50 40 30 20 男性 女性 10 0 1984 1988 1993 1998 2003 2008 年份 上海市胃癌发病率呈降低趋势 2008 统计资料, 胃癌发病率占男性第二位, 女性第四位 2010 年上海市恶性肿瘤报告
1973-2007 年上海市市区胃癌标化发病率变化趋势 男性 女性 APC=-2.58%, P=0.000 APC=-1.70%, P=0.000 APC=-1.87%, P=0.000 1987 APC=-2.98%, P=0.000 APC: 年均变化百分比 (Annual Percent Change)
大体分型 早期胃癌大体类型 Ⅰ : 隆起型 Ⅱa: 表面隆起型 Ⅱb: 平坦型 Ⅱc: 表面凹陷型 Ⅲ : 凹陷型 进展期胃癌的大体类型 隆起型 : 肿瘤的主体向肠腔内突出 溃疡型 : 肿瘤深达或贯穿肌层合并溃疡 浸润型 : 肿瘤向肠壁各层弥漫浸润, 使局部肠壁增厚, 但表面常无明显溃疡或隆起
组织学分型 Lauren 分类 : 肠型 弥漫型 混合型 WHO 分类 : 腺癌 肠型 弥漫型 乳头状腺癌 管状腺癌 粘液腺癌 印戒细胞癌腺鳞癌 鳞状细胞癌小细胞癌未分化癌其他
胃癌 : 新的分类系统 尽管胃癌是一种异质性疾病, 但临床实践中, 仍采用一致的方式治疗胃癌 临床和流行病数据强力显示胃癌分为三种独立的类型 近端无播散型 (1 型 ) 播散型 (2 型 ) 远端无播散型 (3 型 ) 每一种亚型有一个独特的基因表达特征 这些基因表达特征可能成为新的胃癌分类基础 Abstract 5
胃癌 : 三种分型 亚型 常见的高危因素 近端 (1 型 ) 环境的使用烟草 酒精 临床的 基因的 肥胖 / 高体重指数 胃食管反流 尚不明确 播散 (2 型 ) 环境的尚不明确 临床的 幽门螺杆菌感染 基因的 CDH1 突变 家族史 (non-cdh1 突变 ) 远端 (3 型 ) 环境的 高盐饮食 食用水果 / 蔬菜 烟草 年龄 (50-70 岁为峰值 ) 临床的 基因的 幽门螺杆菌感染 使用非甾类抗炎药或阿司匹林 SNPs 的免疫调节
背景资料 卫生部规范与 NCCN 辅助治疗 新辅助治疗 挽救性治疗 瓶颈与思考
共识指南规范
卫生部胃癌诊疗规范 (2011 年 ) 治疗原则 早期胃癌 淋巴结转移肿瘤浸润深度肿瘤直径治疗方式 无 有 粘膜层 <2cm 内镜下粘膜切除术 (EMR) 内镜下粘膜下切除术 (ESD) 粘膜层 2cm 胃 D1 切除术 粘膜下层 胃 D1 切除术 胃 D2 切除术 + 辅助治疗
局部进展期胃癌 淋巴结转移肿瘤浸润深度分期治疗方式 固有肌层 (T2) IB 期胃 D2 切除术 无 穿透浆膜下层结缔组织及以下 (T3 T4) IIA 期及以上 有 T3 T4 IIB 期及以 上 胃 D2 切除术 + 辅助治疗 新辅助治疗 + 胃 D2 切除术 + 辅助治疗 复发 / 转移性胃癌 以药物为主的综合治疗
身体状况是否可以切除分期治疗方式 良好 是 否 胃癌诊治指南 (NCCN 2012) 初始治疗 Tis 或 T1a 期 T1b 期 T2 或 T2 以上,N+ M0 M1 内镜下粘膜切除术 (EMR) 或手术 手术 手术术前化疗或术前放化疗 + 手术 同步放化疗或化疗, 治疗后评估 姑息治疗 差 M0 同步放化疗或姑 息治疗, 治疗后 评估 M1 姑息治疗
胃癌诊治指南 (NCCN 2012) 术后治疗 切缘分期治疗方式 R0 切除 R1 切除 R2 切除 Tis 或 T1,N0 T2,N0 T3,T4, 任何 N 或任何 T,N+ 观察 观察或部分患者放化疗 化放疗或化疗 化放疗或化疗 化放疗或化疗或最佳支持治疗
常用药物 化学治疗 分类 常用药物 主要副作用 顺铂 恶心 呕吐 肾毒性 耳毒性 神经毒性 铂类 卡铂 骨髓抑制 脱发 胃肠道肾毒性较轻 奥沙利铂 恶心 呕吐 神经毒性 氟尿嘧啶类 5- 氟尿嘧啶骨髓抑制 恶心呕吐 皮疹 脱发 紫杉类 紫杉醇 过敏反应 骨髓抑制 外周神经毒性, 粘膜 炎 脱发 多西紫杉醇 同紫杉醇 其他伊立替康腹泻 恶心 呕吐 骨髓抑制
胃癌诊治指南 (NCCN) 2012 全身治疗原则 进展期食道腺癌, 食道胃交界处腺癌, 食道鳞癌, 胃腺癌的化疗方案是通用的 化疗方案的选择应依据体能状态 伴随疾病 毒性谱 HER2 表达 细胞毒三药方案仅用于体能状态良好的患者 (ECOG 0-1) 目前数据表明 1 类方案的改良或 2A 2B 类方案毒性反应小和疗效未降低, 可推荐使用
如果不是来源于 1 类证据的化疗方案, 其剂量 计划应根据具体情况进行修改 基于药物的可获得性 临床习惯 禁忌症, 不同化疗药物可相应组合成不同方案 持续输注 5-FU 和卡培他滨可相互替代, 持续输注 5-FU 优于静脉推注 根据毒性反应的不同, 顺铂和奥沙利铂可相互替代 对局部胃食道交界癌, 推荐行术前放化疗 对局部胃癌, 推荐行术前化疗或术后化疗联合同步放化疗 化疗结束后, 应进行疗效评价和监测远期并发症
可切除胃癌的辅助化疗
INT 0116 观察 Stage IB-IV(M0) D0 和 D1 占 90% (N=556) R 全身化疗 :5-Fu 425mg/m2/d+CF 20mg/m2/d d1-5 q4w, 同步放化疗前一个疗程, 后两个疗程 同步放化疗 : 5-Fu 400mg/m2/d+CF 20mg/m2/d d1-4, 同步放化疗第 1 周,d1-3, 第 5 周放疗 : 放疗 :45Gy;1.8Gy/f x4 周 Macdonald JS et al. NEJM 2001
无病生存期 INT 0116/SWOG 9008 更新 : 中位随访 >6 年 单纯手术 术后化放疗 HR P 值 19 月 30 月 1.52 <0.001 总生存期 27 月 36 月 1.35 0.005 3 年无复发生存率 31% 48% 总生存率 41% 50% 0.005 术后放化疗 (CRT) 较仅行手术显著延长了患者的总生存期 (OS) 和无病生存期 (DFS), 分别显著延长了 9 个月和 11 个月 Macdonald JS et al. NEJM 2001
INT 0116 毒性反应 同步放化疗组 64% 完成治疗 41% 的病人发生 3 级毒性反应 32% 的病人发生 4 级毒性反应 1 例病人死于治疗毒性 同步放化疗毒性反应很大! Macdonald JS et al. NEJM 2001
ACTS-GC study : 一项来自日本的 III 期临床研究 1059 例病人 (stage II/III,D2) S-1 单药 ( 一年 ) 529 例 单纯外科手术 530 例 3 年随访 * OS:80.5% OS:70.1% 结论 : 胃癌 S-1 辅助化疗安全有效, 成为 II/III 期胃癌 D2 切除术 *2005 年 12 月 S-1 组死亡 HR = 0.57, 试验提前终止 2006 年 9 月死亡后的标准治疗 S-1 组 HR = 0.68. Sasako M et al NEJM 2007
PFS Probability CLASSIC: 胃癌 D2 术后辅助 XELOX vs 观察 主要研究终点 : 3 年 DFS 亚洲患者 ;III 期试验 XELOX 治疗 8 个周期 1.0 74% 0.8 3 年 DFS 获益见于所有亚组, 无论疾病分期, 年龄, 淋巴结状态 观察组复发率几乎两倍于观察组 XELOX:18.1% 观察组 :30.1% 0.6 0.4 XELOX (n = 520) 60% Observation (n = 515) XELOX 组较观察组有延长 OS 的趋势 ( 中位随访 34.4 个月 ) No. left XELOX Observation 0.2 0 HR: 0.56 (95% CI: 0.44-0.72; P <.0001) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 520 515 443 414 410 352 333 286 Mos 246 209 166 147 74 58 30 22 Bang Y, et al. ASCO 2011. Abstract LBA4002. Reprinted with permission. 10 6 HR: 0.74 (95% CI: 0.53-1.03; P =.0775)
CLASSIC: 不良反应 XELOX 组不良反应明显高于观察组 所有 : 99% vs 52%;3/4 级 :54% vs 6%, 严重不良反应 :14% vs 7% XELOX 组不良反应, % XELOX (n = 496) 所有级别 3/4 级 恶心 66 8 中性粒细胞减少 60 22 周围神经病变 56 2 腹泻 47 2 呕吐 39 7 血小板减少 26 8 手足综合征 19 1 Bang Y, et al. ASCO 2011. Abstract LBA4002.
CALGB 80101: 研究设计 R A N D O M I Z E 5-FU/LV X1 ECF X1 5-FU CIV RT 5-FU CIV RT 5-FU/LV X2 ECF X2 5-FU/LV: 5-FU 425 mg/m2 d1-5, LV 20 mg/m2 d1-5 RT: 45Gy (1.8Gy x 25 次 ),5-FU 200 mg/m2/d CIV ECF(pre-RT): 表阿霉素 50 mg mg/m2 d1, 顺铂 60 mg/m2 d1,5- FU 200 mg/m2/d CIV d1-21 ECF(post-RT): 表阿霉素 40 mg mg/m2 d1, 顺铂 50 mg/m2 d1,5-fu 200 mg/m2/d CIV d1-21 Fuchs CS, et al. ASCO 2011. Abstract 4003.
CALGB 80101: 结论 未显示 ECF vs FU/LV 的优势 放疗的价值 : 手术缺陷的弥补?CALGB 80101 中, LN< 小于 15 个者仍占 50% 左右 设计缺陷 : 手术前后的治疗 晚期姑息化疗方案不能照搬在辅助治疗 试验质量控制值得关注 Fuchs CS, et al. ASCO 2011. Abstract 4003.
新辅助化疗
可切除胃癌围手术期化疗 ---MAGIC trial 胃癌 ( 占 85%) 或低位食管癌 (15%) ECF* 3cs- 手术 -ECF 3cs N=250 5Y 38% 单一手术 N=253 5Y 23% ECOG0-1 T2 及以上可切除的胃或低位食道癌 ECF: E 50mg/m2 C 60mg/m2 FU 200mg/m2/d civ Q3w D.Cuuningham 2005 ASCO abs 4001 Cunningham et al, NEJM 2006
5 年生存率由 23% 提高到 36%
MAGIC 试验 : 胃癌手术前化疗 显著的降期效应 R0 切除率无提高, 无病理学 CR 生存率提高 支持将术前化疗作为标准治疗 不加放疗, 生存获益 +13% 与美国 5-Fu+RT 结果相当 :+10%
晚期胃癌化疗
一线化疗 三药方案 两药方案 二线化疗 靶向治疗
多西他赛,5-FU 和顺铂 :TAX 325 Phase III 分层因素 : 肝转移 胃切除手术史 可测量病灶 vs 可评价病灶 治疗前 3 月体重减轻 >5% 中心 R A N D O M I Z E 多西他赛 75 mg/m 2 IV D1 顺铂 75 mg/m 2 IV D1 5-FU 750 mg/m 2 CIV D1-5 3 周为一个周期 顺铂 100 mg/m 2 IV D1 5-FU 1000 mg/m 2 CIV D1-5 4 周为一个周期 Response assessment every 8 weeks independent of treatment schedule
TAX325 研究结果 例数 总体缓解 疾病进展时间 ( 月 ) 总生存期 ( 月 ) 3 4 级毒性 DCF 221/227 37% 5.6 9.2 腹泻, 感染, CF #4002 p=0.01 p=0.0004 p=0.02 中性粒细胞减少症 * 224/230 25% 3.7 8.6 胃炎, 肾毒性 DCF( 多西紫杉醇 顺铂 5FU) 是用于预后较好的患者的一项新的治疗选择 *3-4 级毒性包括 :81% 的非血液学毒性反应, 75% 的血液学毒性反应中 30% 伴有中性粒细胞减少性发热 Moiseyenko et al, ASCO 2005, Abstract 4002
REAL 2 随机多中心 III 期临床研究 capecitabine vs 5-FU oxaliplatin vs cisplatin 在进展期胃癌及胃食管接合部癌中的作用 D Cunningham et al. 2006 ASCO Abstract LBA 4017
REAL-2: 疗效 (Efficacy) Efficacy ECF N=263 ECX N=250 EOF N=245 EOX N=244 P: ECF vs EOX RR (%) 41 46 42 48 1 year OS (%) 37.7 40.8 40.4 46.8 OS (mo) 9.9 9.9 9.3 11.2 0.025 Cunningham et al. ASCO 2006 LBA 4017
一线化疗 三药方案 两药方案 二线化疗 靶向治疗
SPIRITS trial S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial S-1 40-60mg twice daily d1-21+ddp 60mg/m2 d8 5w/cycle VS S-1 40-60mg twice daily d1-28 6w/cycle Lancet Oncol 2008; 9: 215 21
S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial 风险比 95% CI P Value S-1 plus cisplatin S-1 alone 总生存时间 0.77 0.61-0.98 0.04 13m 11m 无进展生存时间 0.57 0.61-0.98 <0.001 6m 4m Lancet Oncol 2008; 9: 215 21
FLAGS: 试验设计 纳入美国 欧洲和南非的 1053 例未经治疗的胃癌或胃食管腺癌 R n=521 CS:DDP75 mg/m2 d1, S-1 25 mg/m2 bid,d1-21,q4w n=508 CF:DDP100 mg/m2 d1, 5-Fu 1000 mg/m2 d1-5,q4w Ajani et al. ASCO 2009
FLAGS: 初步分析 国际 III 期 RCT: S-1/DDP vs 5-FU civ/ddp 非东亚国家 未能显示 S-1/DDP 优于 5-FU civ/ddp( 优效性检验 ) S-1/DDP 8.6m vs 5-FU civ/ddp 7.9m HR 0.92(95% CI 0.80-1.05; p=0.20) OS 在两组都较差 CS 组的安全性显著优于 CF 组 3/4 级中性粒细胞减少 (18.6% 对 40.0%) 3/4 级口炎 (1.3% 对 13.8%) 肾脏不良事件 (18.8% 对 33.5%) Ajani et al. ASCO 2009
FLAGS: 二次分析 非劣效性检验限值 HR<1.22 类似于卡培他滨 vs 5-FU(CIV) 的非劣效性检验 (REAL-2<1.23 1,ML17032<1.25 2 ) 通过检验 :HR 0.92(95% CI 0.80-1.05; p=0.20) S-1/DDP 毒性小于 5-FU civ/ddp 部分是由于 DDP 剂量减少 (100mg/m2 vs 75mg/m2) 在弥漫型病理类型中 S-1/DDP 有生存获益 (OS 9m vs 7.1m,p=0.04) 需要前瞻性临床试验确证 1 Cunningham et al. NEJM 2006; 2 Kang et al. Ann Oncol 2009
ML17032 Randomised phase III trial of capecitabine/cisplatin vs. continuous infusion of 5-FU/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: efficacy and safety results KPS>70, 15-75 岁未治疗局部晚期或转移性胃癌, 先前未接受过治疗 R XP:DDP 80 mg/m2 d1, xeloda 1000 mg/m2 bid,d1-14,q3w FP:DDP80 mg/m2 d1, 5- Fu 800 mg/m2 d1-5,q3w Presented at ASCO 2006, 05/06/2006
ML17032:XP VS FP 希罗达和顺铂 (XP) 与静脉注射 5- 氟尿嘧啶和顺铂 (FP) 无进展生存期分别为 5.6 个月和 5 个月, 危险比为 0.81,p 0.001( 非劣效性 ) OS 分别为 10.5 个月和 9.3 个月, 危险比为 0.85, p=0.008 反应率分别为 41% 和 29%,p=0.030
男性,52 岁, 胃癌, 新辅助化疗 (+TCF2 周期 ) Liwei Wang M.D.
男性,53 岁, 贲门癌术后复发 EOX 方案, 化疗 4 次 Liwei Wang M.D.
胃癌肝转移, 口服 S1 45 天后 Liwei Wang M.D.
一线化疗 三药方案 两药方案 二线化疗 靶向治疗
OS Probability 最佳支持治疗 ± 二线化疗在晚期胃癌中的研究 III 期韩国研究 化疗 : 多西他赛或伊立替康直至进展, 毒性不能耐受 主要研究终点 :OS 在多西他赛和伊立替康两组生存无显著差异 (P =.114) 在所有亚组均可见生存获益 1.0 0.8 0.6 0.4 中位随访 17 个月 (95% CI: 16-18 个月 ) SLC + BSC BSC alone Median 5.1 mos 3.8 mos 95% CI 4.0-6.2 3.0-4.6 Log rank P =.009 0.2 0 0 6 12 18 Park SH, et al. ASCO 2011. Abstract 4004. Reprinted with permission. Mos
Randomized phase III study of irinotecan (CPT11) versus weekly paclitaxel (wptx) for advanced gastric cancer (AGC) refractory to combination chemotherapy (CT) of fluoropyrimidine plus platinum (FP): WJOG4007 trial. 伊立替康对比紫杉醇周疗用于氟尿嘧啶 + 铂类联合化疗耐药晚期胃癌的随机 III 期研究 :WJOG4007 研究 Shinya Ueda, Shuichi HironakaGastrointestinal Group of West Japan Oncology Group Emilio Bajetta, Irene Floriani,, et al, ASCO 2012 Abs # 4002
研究设计 对 FP 方案一线治疗耐药的晚期胃癌患者, 年龄 20-75 岁,PS 0-2 分, 先前未用过伊立替康或紫杉类药物 R 每周紫杉醇 80mg/m2 d1,8,15 q4w IRI 150mg/m2 d1,15 q4w 随机分层因素 : 中心 PS 0-1/2 靶病灶 -/+ Emilio Bajetta, Irene Floriani,, et al, ASCO 2012 Abs # 4002
研究结果 :OS 和 PFS Emilio Bajetta, Irene Floriani,, et al, ASCO 2012 Abs # 4002
WJOG4007 研究结论 未能证明伊立替康在 OS 上优于紫杉醇周疗 紫杉醇周疗可作为将来晚期胃癌二线化疗 III 期研究的对照组 Emilio Bajetta, Irene Floriani,, et al, ASCO 2012 Abs # 4002
一线化疗 三药方案 两药方案 二线化疗 靶向治疗
ToGA 试验设计三期, 随机化, 开放, 国际多中心研究 筛选 3807 个病人,810 个 HER2 阳性 (22.1%) HER2 阳性的进展期胃癌病人 (n=584) 分层因素 局部晚期 vs 转移性 胃癌 vs 胃食道交界癌 可测量病灶 vs 不可测量病灶 ECOG PS 0-1 vs 2 卡培他滨 vs 5-FU R 5-FU 或卡培他滨 + 顺铂 (n=290) 5-FU 或卡培他滨 + 顺铂 + 曲妥珠单抗 (n=290) Bang et al. Abstract 4556. ASCO 2009
主要终点达到 ToGA: 结果 mos 11.1m vs 13.8m HR 0.74(95% CI 0.60-0.91) P=0.0046 次要终点也达到 PFS 5.5m vs 6.7m HR 0.71 p=0.0002 TTP 5.6m vs 7.1m HR 0.70 p=0.0003 ORR 34.5% vs 47.3% p=0.0017
术前放化疗 紫杉醇 + 卡铂 (1 类方案 ) 顺铂 + 氟尿嘧啶 (1 类方案 ) 奥沙利铂 + 氟尿嘧啶 紫杉醇加顺铂 卡铂 +5-FU(2B 类方案 ) 伊立替康 + 顺铂 ( 2B 类方案 ) 紫杉类 + 氟尿嘧啶 ( 2B 类方案 ) DOX ( 2B 类方案 ) 术前化疗 ECF(1 类方案 ) 改良 ECF(1 类方案 ) 结论 术后放化疗氟尿嘧啶为基础的放化疗, 放化疗前后 LV5FU2 化疗 辅助化疗 卡培他滨和奥沙利铂 (D2 根治术后 ) 化疗序贯同步放化疗 伊立替康 + 顺铂 紫杉醇 + 顺铂 多西他赛 + 顺铂 5-FU + 顺铂 ;5-FU + 紫杉醇
一线治疗 曲妥珠单抗联合化疗 ( 联合顺铂和氟尿嘧啶为 1 类推荐, 联合其他方案为 2B 类推荐, 不推荐和蒽环类药物联合 ) DCF(1 类方案 ) 改良 DCF(1 类方案 ) ECF(1 类方案 ) 改良 ECF(1 类方案 ) 氟尿嘧啶 + 顺铂 (2B 类方案 ) 氟尿嘧啶 + 奥沙利铂 紫杉醇 + 顺铂或卡铂 多西他赛 + 顺铂 多西他赛 + 伊立替康 (2B 类方案 ) 氟尿嘧啶 (5-FU 或卡培他滨 ) 二线治疗 ( 依据一线治疗和体能状态 ) 曲妥珠单抗联合化疗 ( 联合顺铂和氟尿 嘧啶为 1 类推荐, 联合其他方案为 2B 类推荐, 不推荐和蒽环类药物联合 ) 伊立替康 + 顺铂 伊立替康 + 氟尿嘧啶 (2B 类方案 ) 伊立替康 + 多西他赛 (2B 类方案 ) 伊立替康 + MMC(2B 类方案 ) 多西他赛或紫杉醇 (2B 类方案 ) 伊立替康 (2B 类方案 )
背景资料 卫生部规范与 NCCN 辅助治疗 新辅助治疗 挽救性治疗 瓶颈与思考
思考??? 多种化疗方案治疗复发转移性胃癌疗效欠佳 未来突破的希望主要在靶向药物和个体化治疗方向
总结与展望 展望 肿瘤药物治疗的个体化模式 体能状态 临床病理 遗传背景 患者 肿瘤 肿瘤基因组学 一线药物 二线药物 延长生存期 提高生活质量 减少毒副反应 避免无效治疗 减少医疗费用
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