EGFR-TKI治疗NSCLC的研究进展

NSCLC 分子靶向治疗进行时 ONC-1207-IR-0216

主要内容 EGFR 基因突变检测的重要性 2012 ASCO EGFR-TKI 一线治疗研究进展 2012 ASCO 其他靶向药物研究进展

吉非替尼的出现改善了 NSCLC 患者的总生存 1.0 韩国患者 OS 吉非替尼上市前 vs. 上市后 0.8 吉非替尼上市后吉非替尼上市前生存率 0.6 0.4 11.5 19.3未评估 EGFR 突变状态对 OS 的影响 P<0.001 0.2 0 Kim HS, et al. Oncology 2009; 76:239-246. 0 20 40 60 80 100 时间 ( 月 )

EGFR TKI 一线治疗突变患者的临床研究汇总作者研究 N (EGFR M+) RR (%) 中位 PFS ( 月 ) Mok et al IPASS 132 71.2 vs. 47.3 9.8 vs. 6.4 Lee et al First-SIGNAL 27 84.6 vs. 37.5 8.0 vs. 6.3 Mitsudomi et al WJTOG 3405 86 62.1 vs. 32.2 9.2 vs. 6.3 Maemondo et al NEJGSG002 114 73.7 vs. 30.7 10.8 vs. 5.4 Zhou et al OPTIMAL 165 83 vs. 36 13.1 vs. 4.6 Rosell et al EURTAC 174 58 vs. 15 9.7 vs. 5.2 EGFR-TKI 一线治疗 EGFR 敏感基因突变患者均显著提高缓解率, 延缓肿瘤进展时间, 降低肿瘤进展风险 Mok NEJM 2009, Han JCO 2012, Mitsudomi Lancet Oncology 2010, Maemondo NEJM 2010, Zhou Lancet Oncol 2010. Rosell JCO 2012.

肺癌症状改善率 : 吉非替尼 vs. 化疗 100 IPASS:LCS 改善率 LCS ( 肺癌亚量表 ) 临床相关改善 21 天的患者 (%) 80 60 40 20 75.6 P<0.001 53.9 我一直呼吸困难我的体重正在减轻我的意识清醒我一直在咳嗽我感觉胸闷我的食欲良好 0 吉非替尼化疗我的呼吸自如中位症状改善 :8 天 Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880.

生活质量改善率 : 吉非替尼 vs. 化疗 IPASS:QOL 改善率 NEJ002:QOL 恶化分析 80 70.2 P<0.0001 21 38 社会功能恶化 P<0.0001 60 FACT-L 改善的患者 (%) 40 44.5 12 22 36 42 功能恶化 P<0.0001 生存状态恶化 P=0.0007 20 n=131 n=128 26 躯体功能恶化 P=0.035 50 0 吉非替尼化疗 0 20 40 60 患者 (n) Thongprasert S, et al. J Thorac Oncol 2011; 6(11):1872-1880. Yoshizawa H, et al. The Oncologist 2012;17.

突变患者一线使用 EGFR-TKI: 综合优势 8 天吉非替尼化疗化疗吉非替尼肿瘤负荷 / 大小 (%) 化疗吉非替尼吉非替尼化疗 ( 月 ) * 中位肿瘤缩小 : 吉非替尼组 -52%/; 化疗组 -34% (IPASS) 药物起效时间 : 吉非替尼组 -1.41 个月 (IPASS) / 化疗组 -2.7 个月 ( 卡铂 + 紫杉醇 [JO19907]) 中位 PFS : 吉非替尼组 -9.5 个月 / 化疗组 -6.3 个月 (IPASS) Wu et al. ESMO 2011, 9-134. Niho et al. Lung Cancer 2012 76(3):362-367.

吉非替尼的出现改善了 NSCLC 突变患者的总生存日本患者 OS 与突变状态吉非替尼上市前 vs. 上市后突变亚组无突变亚组 100 吉非替尼上市后 (n=78) 吉非替尼上市前 (n=58) 100 吉非替尼上市后 (n=112) 吉非替尼上市前 (n=72) 80 P<0.001 80 P=0.13 生存概率 (%) 60 40 13.6 27.2 生存概率 (%) 60 40 10.4 13.2 20 20 0 0 1 2 3 4 5 时间 ( 年 ) 0 0 1 2 3 4 5 时间 ( 年 ) Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.

主要内容 EGFR 基因突变检测的重要性 2012 ASCO EGFR-TKI 一线治疗研究进展 2012 ASCO 其他靶向药物研究进展

摘要 7520:OPTIMAL 更新 PFS PFS (%) 1.0 0.8 0.6 0.4 厄洛替尼 (n=82): 中位 13.7 个月吉西他滨 / 卡铂 (n=72): 中位 4.6 个月 HR=0.164 95%CI=0.105-0.256 P<0.0001 0.2 0 0 5 10 15 20 25 30 时间 ( 月 ) Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.

摘要 7520:OPTIMAL 更新 OS 1.0 厄洛替尼 (n=82): 中位 22.69 个月吉西他滨 / 卡铂 (n=72): 中位 28.85 个月 0.8 OS (%) 0.6 0.4 0.2 0 HR=1.04 95%CI=0.69-1.58 P=0.6915 0 5 10 15 20 25 30 35 40 时间 ( 月 ) Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.

摘要 7520:OPTIMAL 更新后续治疗厄洛替尼 (n=82) 吉西他滨 + 卡铂 (n=72) 无疾病进展 ( 仍接受治疗 ) (%) 9 0 后续未接受治疗 30 22 后续二线治疗 61 78 EGFR-TKI 1 64 化疗 52* 13 其他 7 1 研究结束后接受 EGFR-TKI** 10 71 1 例患者可能接受超过 1 次的后续治疗厄洛替尼组二线中位化疗 2 个周期 * 患者参与其他临床研究 ** 在任何时间接受治疗 Zhou CC, et al. 2012 ASCO Abstract 7520.

摘要 7521:WJTOG3405 更新 PFS 100 吉非替尼顺铂 + 多西他赛 80 中位 PFS ( 月 ) 9.6 6.6 HR=0.520; 95%CI=0.378-0.715; P<0.001 PFS (%) 60 40 20 0 0 12 24 36 48 60 时间 ( 月 ) Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.

摘要 7521:WJTOG3405 更新 OS 100 吉非替尼顺铂 + 多西他赛 80 中位 OS ( 月 ) 35.5 38.8 OS (%) 60 40 20 HR=1.185; 95%CI=0.767-1.829; P=0.443 0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 时间 ( 月 ) Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.

摘要 7521: WJTOG3405 更新后续治疗 100 80 EGFR-TKI+ 含铂两药化疗 (n=130): 中位 OS 35.9 个月 EGFR-TKI+ 无含铂两药化疗 (n=34): 中位 OS 45.4 个月仅含铂化疗 (n=8): 中位 OS 13.5 个月 OS (%) 60 40 20 0 P=0.223 0 12 24 36 48 60 时间 ( 月 ) Mitsudomi T, et al. 2012 ASCO Abstract 7521.

摘要 7521: EURTAC 更新 T790M 的预测价值 PFS ( 治疗组与 T790M 状态 ) 1.0 0.8 0.6 Log-Rank P<0.0001 HR:G1 vs G2 0.6971 (0.3547, 1.3697) HR:G1 vs G3 0.3502 (0.1655, 0.7408) HR:G1 vs G4 0.1817 (0.0850, 0.3883) HR:G2 vs G3 0.5024 (0.2711, 0.9310) HR:G2 vs G4 0.2606 (0.1400, 0.4853) HR:G3 vs G4 0.5188 (0.2729, 0.9864) PFS 0.4 0.2 0.0 G3(n=26) 4.5 6.3 8.8 12.1 G4(n=33) G1(n=21) G2(n=43) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 时间 ( 月 ) Rossell R, et al. 2012 ASCO Abstract 7522.

摘要 7521: EURTAC 更新 T790M 的预测价值 T790M 突变 T790M 野生型 PFS T790M 突变型 T790M 野生型 OS T790M 突变型厄洛替尼化疗 21/64 (32.8%) 26/59 (44.1%) 8.8m 12.1m 16.1m 未达到 4.5m 6.3m 18.4m 22.6m P<0.0001 P=0.04 Rossell R, et al. 2012 ASCO Abstract 7522.

摘要 7563: 吉非替尼治疗老年突变患者 NEJ 研究合并分析 ONC-1207-IR-0216 NEJ001/002/003 研究 : EGFR 突变阳性吉非替尼一线治疗年龄 >70 岁 PS 0-2 NEJ002 中同类人群一线化疗作为对照安全性和疗效对比 NEJ002 中一线接受吉非替尼的老年患者与年轻患者的毒性和 QOL 一线吉非替尼 (n=71) 一线化疗 (n=34) ORR 73.2% 26.5% PFS 14.3m 5.7m OS 30.8m 26.4m 吉非替尼一线治疗老年突变患者与年轻突变患者的毒性和 QOL 无差异 Narumi S, et al. 2012 ASCO Abstract 7563.

主要内容 EGFR 基因突变检测的重要性 2012 ASCO EGFR-TKI 一线治疗研究进展 2012 ASCO 其他靶向药物研究进展

LUX-Lung 3: 研究设计 IIIB( 湿性 )/IV 期 NSCLC EGFR 突变 (N=345) 分层因素 : R 2:1 阿法替尼 40mg/d (n=230) 顺铂 :75mg/m2+ 培美曲塞 :500mg/m2 q21d 6 (n=115) EGFR 突变类型 (Del19/L858R/ 其他 ) 种族 ( 亚裔 / 非亚裔 ) 主要终点 :PFS ( 独立评审 ) 次要终点 :ORR DCR 缓解持续时间肿瘤大小缩小 OS 患者自述结果安全性药代动力学 Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.

LUX-Lung 3:PFS ( 主要终点 ) 1.0 阿法替尼 (n=230): 中位 11.1 个月顺铂 / 培美曲塞 (n=115): 中位 6.9 个月 0.8 PFS 0.6 0.4 0.2 0.0 HR=0.58 95%CI=0.43-0.78 P=0.0004 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 时间 ( 月 ) Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500. 独立评审评估

LUX-Lung 3: 常见突变 (Del19/L858R) 与 PFS 1.0 阿法替尼 (n=204): 中位 13.6 个月顺铂 / 培美曲塞 (n=104): 中位 6.9 个月 0.8 PFS 0.6 0.4 0.2 0.0 HR=0.47 95%CI=0.34-0.65 P<0.0001 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 时间 ( 月 ) Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500. 独立评审评估

LUX-Lung3: 肿瘤缓解情况所有患者常见突变类型 (Del19/L858R) 100 90 80 70 阿法替尼 P<0.001 顺铂 / 培美曲塞 P<0.001 69.1 100 90 80 70 阿法替尼 P<0.001 顺铂 / 培美曲塞 P<0.001 69.1 60 56.1 60 56.1 (%) 50 44.3 (%) 50 44.3 40 40 30 20 22.6 30 20 22.6 10 10 0 独立评估研究者评估 0 独立评估研究者评估中位缓解持续时间 :11.1 vs. 5.5 个月 ( 所有患者 ; 独立评估 ) Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.

LUX-Lung 3: 常见不良事件发生率阿法替尼 (n=229) (%) 顺铂 / 培美曲塞 (n=111) (%) 所有级别 3 级 4 级所有级别 3 级 4 级腹泻 95.2 14.4 0.0 15.3 0.0 0.0 皮疹 / 粉刺 89.1 16.2 0.0 6.3 0.0 0.0 口炎 / 黏膜炎 72.1 8.3 0.4 15.3 0.9 0.0 甲沟炎 56.8 11.4 0.0 0.0 0.0 0.0 皮肤干燥 29.3 0.4 0.0 1.8 0.0 0.0 恶心 17.9 0.9 0.0 65.8 3.6 0.0 食欲减退 20.5 3.1 0.0 53.2 2.7 0.0 疲劳 17.5 1.3 0.0 46.8 12.6 0.0 呕吐 17.0 3.1 0.0 42.3 2.7 0.0 中性粒细胞减少 0.9 0.4 0.0 31.5 15.3 2.7 贫血 3.1 0.4 0.0 27.9 4.5 1.8 Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.

LUX-Lung 3: 研究结论 LUX-Lung 3 是迄今规模最大的以培美曲塞联合顺铂为对照组治疗 EGFR 突变肺癌的全球前瞻性研究 LUX-Lung 3 达到主要终点 PFS( 独立评估 ) 总体研究人群中, 阿法替尼较化疗显著延长 PFS, 降低 42% 的进展风险常见突变患者人群中, 阿法替尼较化疗显著延长 PFS, 降低 53% 的进展风险相关亚组中都观察到一致的疗效阿法替尼较化疗提高缓解率与疾病控制率安全性资料与既往阿法替尼研究一致最常见不良事件为腹泻与皮疹, 容易管理, 并且中断率较低阿法替尼一线治疗 EGFR 突变的肺腺癌患者显著延长 PFS, 延缓肺癌相关症状恶化并提高生活质量 Yang CH, et al. 2012 ASCO Abstract LBA7500.

Selumetinib(SEL)+ 多西他赛 : 研究设计 Selumetinib (AZD6244):KRAS 信号传导通路下游的 MEK1/2 强抑制剂 IIIB/IV 期 NSCLC 确认为 KRAS 突变型一线治疗失败 WHO PS 0-1 N=87 R 多西他赛 75mg/m2 q21d +SEL 75mg bid 多西他赛 75mg/m2 q21d + 安慰剂 bid 主要终点 :OS 次要终点 :PFS ORR 缓解持续时间肿瘤变化 6 个月无进展率安全性与耐受性 Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503. 排除症状性脑转移患者

治疗情况 SEL+ 多西他赛 (n=43) 安慰剂 + 多西他赛 (n=40) SEL 周期数 : 中位 ( 范围 ) 5 (1-9) 4 (1-12) SEL/ 安慰剂治疗天数 : 中位 ( 范围 ) 117 (7-435) 68 (7-463) 多西他赛治疗周期数 3 54.8 77.3 4 50 72.7 5 33.3 a 56.8 SEL+ 多西他赛 6 26.2 47.7 安慰剂 + 多西他赛 0 20 40 60 80 100 Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503. 患者 (%)

研究结果 :PFS 1.0 0.8 0.6 安慰剂 + 多西他赛 (n=40): 中位 2.1 个月 SEL+ 多西他赛 (n=43): 中位 5.3 个月 HR=0.58 95%CI=0.42-0.79 P=0.0138 PFS 0.4 0.2 0.0 Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503. 0 100 200 300 400 时间 ( 天 )

研究结果 :OS 1.0 安慰剂 + 多西他赛 (n=40): 中位 5.2 个月 SEL+ 多西他赛 (n=43): 中位 9.4 个月 0.8 OS 0.6 0.4 0.2 0.0 HR=0.80 95%CI=0.56-1.14 P=0.2069 0 100 200 300 400 500 600 时间 ( 天 ) Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.

研究结果 : 肿瘤缓解情况最佳客观缓解 (RECIST 1.0), (%) SEL+ 多西他赛 (n=44) 安慰剂 + 多西他赛 (n=43) CR 0 0 PR 37.2* 0 ** ORR 37.2 P<0.0001 0 SD 6 周 44.2 50.0 PD 18.6 45.0 不可评估 0 5.0 中位缓解持续 ( 天 ) 182-12 周时,Selumetinib 联合多西他赛组与安慰剂联合多西他赛组肿瘤大小变化的差异为 -26.0% (P=0.004) Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503. *11 例确认 5 例未确认 ;**1 例患者为不可评估

研究结果 : 常见不良事件发生率 (%) SEL+ 多西他赛 (n=44) 安慰剂 + 多西他赛 (n=43) 所有 3/4 级所有 3/4 级腹泻 / 恶心 72.7/43.2 0.0/2.3 16.7/28.6 0.0/0.0 呕吐 / 周围性水肿 43.2/40.9 2.3/2.3 21.4/16.7 2.4/0.0 皮炎性痤疮 / 口腔炎 38.6/36.4 6.8/0.0 4.8/19.0 0.0/0.0 食欲下降 / 便秘 34.1/31.8 0.0/0.0 26.2/19.0 2.4/0.0 虚弱 / 脱发 31.8/29.5 9.1/0.0 26.2/21.4 0.0/0.0 疲劳 / 发烧 27.3/27.3 0.0/0.0 33.3/11.9 7.1/0.0 中性粒细胞数减少 / 贫血 86.0/41.9 # 67.4/2.3 78.6/35.7 # 54.8/2.4 发热性中性粒细胞减少 18.2 18.2 0.0 0.0 Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.

研究结论这是第一项在 KRAS 突变 NSCLC 患者中证明临床获益的研究 Selumetinib 75mg bid 联合多西他赛 75mg/m2 显著改善所有次要终点 (PFS RR 肿瘤大小变化与 6 个月 PFS 率 ); 但数值上非显著地延长了 OS 观察到如 Selumetinib 和多西他赛单药所预期的毒性资料总体上 Selumetinib 增加了毒性, 但部分疾病相关不良事件得到改善需要进一步探索 Selumetinib 联合多西他赛和其他化疗药物治疗 KRAS 突变的 NSCLC Janne PA, et al. 2012 ASCO Abstract 7503.

研究设计 Dacomitinib: 不可逆的 EGFR/HER2/HER4 抑制剂一线治疗初治晚期 NSCLC (N=92) Dacomitinib 45mg/d 或 30mg/d 之后可增量至 45mg/d q28d* 4 个月 PFS PFS PR 入组患者 IIIB/IV 期腺癌既往未接受全身治疗吸烟 <10 包年 ( 入组前的 15 年内未吸烟 ) 已知 EGFR 突变状态 Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530. * 如 8 周时毒性 <2 级

研究结果 : 最佳肿瘤缓解情况全组 EGFR 19/21 外显子 (n=46) 其他 EGFR 突变 (n=7) CR (%) 0 0 PR (%) 74 29 SD (%) 11 3 PD (%) 1 1 介于中间状态 (%) 0 1 Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.

研究结果 : 外显子 19 与 21 突变患者的肿瘤变化自基线的改变 (%) 20 10 0-10 -20-30 -40-50 -60-70 -80-90 -100 PR Exon 19 Exon 20 N=46 Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.

研究结果 : 外显子 19 与 21 突变肺癌患者的 PPFS 1.0 0.8 中位 17 个月 4 个月时 74% 的患者无进展 0.6 PFS 0.4 0.2 0.0 N=46 0 5 10 15 20 25 30 35 时间 ( 月 ) Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.

研究结果 : 突变类型与 PFS 1.0 0.8 外显子 19 (n=25): 中位 16.4 个月外显子 21 (n=21): 中位 18.3 个月 0.6 PFS 0.4 0.2 0.0 0 5 10 15 20 25 30 35 时间 ( 月 ) Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.

研究结论 Dacomitinib 一线治疗 EGFR19 或 21 外显子突变的肺癌患者部分缓解率达 74%, 初步的 1 年 PFS 率达 77%, 初步的中位 PFS 达 17 个月, 两种敏感突变患者的疗效与 PFS 相似, 值得在该组人群中进行进一步的研究由于 Dacomitinib 具有良好的耐受性, 临床前研究显示其有抗 HER2 的活性, 因此, 正在入组一组 HER2 突变的肺癌患者 Kris MG, et al. 2012 ASCO Abstract 7530.

个体化治疗 :NSCLC 肿瘤驱动基因的逐步探明 2010:7 类肿瘤驱动基因, 未知 55% 2011:10 类肿瘤驱动基因, 未知 46% Unknown K-ras EGFR B-raf Her2 PIK3CA ALK MET Unknown No mutation detected KRAS (22%) EGFR (17%) EML4-ALK (7%) Double mutants (3%) BRAF (2%) AKT1 NRAS MEK1 MET AMP HER2 PIK3CA Kris MG, et al. ASCO 2011. CRA7506. Johnson BE, et al. IASLC WCLC 2011. Abstract O16.01. Massachusetts General Hospital, data on file; Horn L, Pao W. J Clin Oncol 2009; 26:4232 4235.

2012 ASCO: 鳞癌驱动基因化疗 +BMS936558 NCT01454102 25% 靶点发生率 (%) 95%CI (%) 37% 达沙替尼 NCT01514864 0% 2% 8% FGFR1 扩增 11% AZD4547 NCT0097913 对 FGFR1 抑制剂 NVP-BGJ398 PR PTEN 突变 17% BKM120 NCT01297491 FGFR1 扩增 (n=52) PTEN 突变 (n=18) PTEN 缺失 (n=27) PIK3CA 突变 (n=52) KRAS 突变 (n=52) 25 15-38 17 5-37 11 3-26 8 2-17 2 1-9 PTEN 缺失完整 KRAS 突变未知 PIK3CA 突变 DDR2 突变 DDR2 突变 (n=18) 0 0-15 Paik PK, et al. 2012 ASCO Abstract 7505. 1 例 PTEN 突变与 FGFR1 扩增重叠 ; 其他所有事件都彼此排斥

NSCLC 的个体化治疗时代即将到来腺癌基因突变谱 ALK* ROS1* EGFR* HER2* FGFR1*PDGFRA* BRAF 突变 NRAS 突变 HER2 突变 RET 易位其他 KRAS 突变 EGFR 突变 ALK 易位 PIK3CA 突变 CTNNB1 突变 ROS1 易位 *mutations in TP53 and STK11/LKB1 are common occurrence, not included in pie chart due to high overlap with other mutations 鳞癌基因突变谱 PDGFRA 扩增 DDR2 突变其他 PGFR1 扩增 PTEN 突变 PIK3CA 突变 *mutations in TP53 are a common occurrence, not included in pie chart due to high overlap with other mutations * 通常在肺癌中发生突变的蛋白 Heist RS, et al. Cancer Cell 2012; 21:448.

NSCLC 的个体化治疗时代即将到来 EGFR 厄洛替尼 ( 获批 ) 吉非替尼 ( 获批 ) PF299804 阿法替尼 (BIBW2992) PDGFRA MEDI575 IMC-3G3 BKM120 ALK ROS1 HER2 PGFR 克唑替尼 ( 获批 ) LDK378 AP26113 AF802 克唑替尼 PF299804 阿法替尼 (BIBW2992) BGJ398 FP1039 (HGS1036) Ponatinib (AP24534) BIBF1120 PI3K PI3K/ MTOR MEK PX-866 GDC-0941 SAR245408 GDC-0980 BEZ235 SAR245409 MEK162 GDC-0973 GSK1120212 GGFR/ PDGFRA/ VEGFR 帕唑帕尼 Lenvatinib (E7080) Brivanib (BMS-582,664) 多韦替尼 (TKI258) STAT3 AKT MSC1936369B OPB51602 MK2206 Heist RS, et al. Cancer Cell 2012; 21:448.

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