关于糖尿病定义 : 根据世界卫生组织 (WHO)1999 年报告的定义, 糖尿病 (diabetes) 是由胰岛素分泌障碍 胰岛素抵抗等而引发的糖 蛋白质 脂肪 水和电解质等一系列代谢紊乱综合征, 临床上以高血糖为主要特点, 典型病例可出现多尿 多饮 多食 消瘦等症状, 糖尿病 ( 血糖 ) 一旦不能有效控制会引发并发症, 导致肾 眼 足等部位的衰竭病变, 且无法治愈 诊断 : 按照 WHO1999 标准, 可根据空腹血糖及血糖后负荷试验餐后两小时值将糖代谢分为 正常血糖 空腹血糖受损 糖耐量减低及糖尿病 ; 同时, 可根据空腹血糖 餐后血糖来确诊 糖尿病 表 : 糖尿病诊断标准 糖代谢分类 空腹血糖 (FBG) 餐后血糖 (2hPBG) 正常血糖 <6.1 <7.8 空腹血糖受损 (IFG) 6.1-6.9 <7.8 糖耐量减低 (IGT) <7.0 7.8-11.0 糖尿病 (DM) >=7.0 >=11.1 2010 年, 美国糖尿病协会 (ADA) 将糖化血红蛋白 (HbA1C) 6.5% 作为糖尿病诊断标准之一, 其能克服人体血糖易波动 血糖临界点难以明确诊疗方案等缺点, 该标准未来可能会在我国逐步施行和完善 分类 : 根据 WHO1999 的分类标准, 糖尿病可分为 4 类, 包括 I 型糖尿病 II 型糖尿病 妊娠糖 尿病及其他特殊类型糖尿病 其中 I 型糖尿病多发于儿童和青少年,II 型糖尿病最为常见, 可 发生于任何年龄段, 但以中老年患者居多, 目前其占当前糖尿病患者人数的绝大部分 表 : 糖尿病分类 类别 简介 占比 自身免疫介导及遗传因素介导所引发的糖尿病, 通常表现为胰岛 β I 型糖尿病 II 型糖尿病妊娠糖尿病其他特殊类型糖尿病 细胞损伤, 胰岛素完全分泌障碍, 需终身使用胰岛素治疗 I 型糖尿病可发生于任何年龄段, 但以儿童和青少年居多又称为非胰岛素依赖型糖尿病, 是最为常见的糖尿病类型 表现为以胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足, 或以胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗 患者以成年人 ( 尤其是中老年人 ) 为主指确定妊娠后, 若发现有各种程度的糖耐量减低或明显的糖尿病, 不论是否需用胰岛素或仅使用饮食治疗, 也不论分娩后这一情况是否持续, 均可认为是妊娠糖尿病包括胰腺外分泌疾病引起的糖尿病 药物所致的糖尿病 胰岛素作用遗传性缺陷导致的糖尿病等 5% 90% 以上我国样本城市的妊娠糖尿病患病率约为 4.3% 发病率较低, 不到糖尿病患病总数的 1% 我国预计有近 1 亿 ( 准确的数字是截止 2011 年底为 9,240 万 ) 的糖尿病患者, 为全球糖尿病第一大国 其中,II 型糖尿病患者占 90% 多 但大多数人没有确诊, 而确诊的人群中则有很多没有得到有效治疗
关于糖尿病的治疗 I 型糖尿病需终生注射胰岛素 II 型糖尿病的主流治疗药物有 7 大类, 分别是双胍类 磺脲类 噻唑烷二酮类 (TZDs) α- 葡萄糖苷酶抑制剂 肠降血糖素类似物 二肽基肽酶 IV 抑制剂 (DPP IV 抑制剂 ) 和胰岛素 ( 最后两种为注射剂 ) 美国糖尿病协会 (ADA) 发布的糖尿病诊疗指南根据糖化血红蛋白 (HbA1c) 指标制定了糖尿病的治疗流程, 通常依照 生活方式干预 口服糖尿病药 (OADs) 胰岛素治疗 的顺序开展治疗 图 :ADA 推荐的治疗路径 图 : 中华医学会糖尿病分会发布的 II 型糖尿病治疗指南 ( 讨论稿 ) 中推荐的治疗路径
注 : 请注意, 连中国人出的这份指南中也没有中药的份儿! 图 :2010 年全球糖尿病重磅药物 1,120 4,454
3,324 1,363 518 注 1: 红色字体表示 2011 年的销售额 ( 百万美元 ) 注 2: 在国内牛逼哄哄的阿卡波糖在全球看来一点儿也不起眼, 而且 α 糖苷酶抑制剂整体看上去也不是很主流的品种 注 3:DPP IV 抑制剂在可预见的未来会很牛, 恒瑞有个瑞格列汀,1.1 类新药, 三期临床 从增长速度来看, 全球范围内 DPP IV 抑制剂及肠降血糖素类似物增势迅猛, 胰岛素也保持高速增长, 而双胍类等常用口服药物增长平稳 国内方面胰岛素 阿卡波糖 二甲双胍等均保持较快增长, 行业整体扩容势头强劲 图 : 有意思的图 双胍类双胍类药物是历史最悠久 应用最为广泛的 II 型糖尿病口服治疗药物, 双胍类药物主要药理作用是通过减少肝脏葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖 目前临床上使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍 许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为 2 型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药 二甲双胍是历史最悠久的糖尿病治疗药物, 于上世纪 20 年代被发现,50 年代后被广泛应用于糖尿病治疗领域 1994 年底施贵宝公司的甲福明 ( 二甲双胍控释制剂 ) 登陆 FDA, 迅速成长为重磅炸弹, 在 2001 年销售额达 23.4 亿美元, 后由于专利到期受到仿制药的剧烈冲击, 市场
规模迅速萎缩至 2006 年的 1,600 万美元 目前二甲双胍主要市场份额为仿制药企占据, 药品价格低廉, 加上良好的临床使用基础, 二甲双胍近几年来保持稳定快速增长, 并成为美国和英国最大的处方量品种 国内有上百家企业生产二甲双胍, 竞争十分激烈, 但施贵宝公司凭借其强大的销售实力目前占据 3/4 的份额 磺脲类磺脲类药物属于促胰岛素分泌剂, 主要药理作用是通过刺激胰岛 β 细胞分泌胰岛素, 增加体内的胰岛素水平而降低血糖 其品类和剂型繁多, 目前主流产品包括格列美脲 格列本脲 格列齐特 格列吡嗪等, 临床应用广泛 目前二代磺脲类药物基本已专利过期, 市场被众多仿制药企业占据, 产品价格较为低廉 国内主要的磺脲类产品均有较多的企业生产和销售, 但其中占据绝对份额的依然为赛诺菲 辉瑞 施维雅等外资企业 格列奈类格列奈类药物是非磺脲类的促胰岛素分泌剂, 正逐渐抢占磺脲类药物的市场 噻唑烷二酮类 (TZDs) 噻唑烷二酮类药物主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖 目前在我国上市的噻唑烷二酮类药物主要有罗格列酮和吡格列酮 2007 年 5 月 21 日 新英格兰医学杂志 在线发表的一项荟萃分析显示, 口服降糖药罗格列酮可能升高患者心肌梗死和心源性死亡危险, 此后罗格列酮的销售便遭遇快速下降 2010 年 9 月, 欧盟医药管理署发布公告, 建议暂停罗格列酮 (rosiglitazone/avandia) 及含其复合制剂的市场销售 ; 同期美国食品药品管理局 (FDA) 也发布信息宣布, 将严格限制含有罗格列酮药物的使用, 仅用于其他药物不能控制血糖的 II 型糖尿病患者 2011 年 3 月,FDA 向公众发布信息, 通报关于在医师用说明书和患者用药指南中增加了关于糖尿病药物罗格列酮的心血管风险 ( 包括心脏病发作 ) 的信息 目前罗格列酮市场规模仅为峰值时的 1% 2011 年 8 月,FDA 提示使用吡格列酮一年以上可能会增加患有膀胱癌的风险 此后吡格列酮的市场规模也出现下降, 吡格列酮在国际市场的前景存在一定不确定性 α 葡萄糖苷酶抑制剂类 α 糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖 适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者 国内上市的 α 糖苷酶抑制剂有阿卡波糖 ( 拜耳原研 ), 伏格列波糖 ( 武田原研 ) 和米格列醇 因适用人群的限制, 加上胃肠道不良反应发生率比较高及可能的肝功能障碍, 阿卡波糖和伏格列波糖在糖尿病领域的市场份额不高 阿卡波糖却是我国糖尿病口服用药领域的第一大品种, 米内网样本医院数据显示其占我国糖尿病药物市场规模的 22%, 研报认为阿卡波糖在国内取得巨大成功的原因为 : 1 阿卡波糖较好的契合了以碳水化合物为主要食物来源的我国糖尿病患者; 2 II 型糖尿病治疗指南 ( 讨论稿 ) 中建议 α 葡萄糖苷酶抑制剂为糖尿病一线用药的备选药品, 其地位仅次于二甲双胍 ; 同时, 阿卡波糖是唯一获准的糖耐量受损 (IGT, 糖尿病前期的一种 ) 治疗药物,IDF 数据显示我国有超过 2300 万 IGT 患者 ; 3 阿卡波糖虽已过专利期, 但其原料药合成难度大, 国内仅中美华东及四川宝光仿制成功, 竞争格局较为稳定, 价格维护良好, 符合各方利益需求 ; 4 拜耳强大的学术推广能力
肠促胰素类似物 (GLP 1 类似物 ) 肠降血糖素类似物是近几年上市的 II 型糖尿病新药种类, 以胰高血糖素样肽 1(GLP 1) 类似物为典型代表 肠降血糖素类似物以葡萄糖浓度依赖性的方式分泌, 能够通过促进胰岛素分泌 刺激胰岛 β 细胞增生 阻止胰岛 β 细胞凋亡 抑制胰高血糖素的释放 抑制胃肠道蠕动和胃液分泌 延迟胃排空 产生饱胀感和食欲下降等多重途径来控制血糖, 为糖尿病治疗提供了一种全新的路径 此类药物主要包括艾塞那肽 (2005 年上市, 艾米林原研, 因为胰腺炎风险和胃肠道反应而销售受阻 ) 和利拉鲁肽 (2009 年上市, 诺和诺德原研, 也暴露出胰腺炎风险, 但销售仍然增长迅速 ) 国内尚处于市场引入期, 产品价格昂贵 ( 日均费用超过 800 元 ), 医保覆盖率低, 前途尚不明朗 二肽基肽酶 IV(DPP IV) 抑制剂 DPP IV 抑制剂通过抑制二肽基肽酶 IV 而减少 GLP 1 在体内的失活, 增加 GLP 1 在体内的水平 ( 保护内源性肠降血糖素 ) GLP 1 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌, 抑制胰高血糖素分泌 西格列汀 ( 默克原研 ) 和沙格列汀 ( 百时美施贵宝原研 ) 分别于 2009 年和 2011 年获得 SFDA 通过, 进入国内市场, 尚处于市场导入期, 未进入医保, 但其日均费用适中 (10 元左右 ), 预计随着学术推广的深入, 该系列产品前途巨大 关于胰岛素胰岛素是由人体胰腺 β 细胞分泌的一种蛋白质 一代胰岛素是指动物胰岛素, 二代胰岛素是指普通人胰岛素, 三代胰岛素是指人胰岛素类似物 二代人胰岛素是最常用的糖尿病治疗用药, 其产品专利已于 1998 年过期, 市场的进入壁垒在于如何低成本的规模化生产 不同于其他蛋白质药品的使用都是微克级的, 胰岛素的使用是毫克级的, 使用量很大, 规模化生产中的工艺突破是问题的关键 基因重组人胰岛素是从人类细胞中获取胰岛素基因, 然后将其插入酵母菌或大肠杆菌等细菌中进行培养发酵, 去除杂质获得高纯度的人胰岛素, 其氨基酸排列顺序及生物活性与人体本身的胰岛素完全相同 那么这个壁垒高不高呢? 至今, 世界市场中能够规模化生产人胰岛素的企业不过数家, 包括诺和诺德 赛诺菲 安万特和礼来, 再有就是通化东宝 胰岛素的使用需要模拟体内分泌的过程, 因此临床胰岛素的分为基础胰岛素和短效胰岛素 基础胰岛素主要用于维持一定的体内胰岛素浓度, 而短效胰岛素主要用于进餐后血糖浓度快速升高的时候, 以迅速降低血糖 如何改变胰岛素的在体内的生效时间 : 体外合成的重组人胰岛素在溶液中会以六聚体的形式存在, 在体内逐步分解为单体后发挥作用 超短效胰岛素就是通过改变胰岛素部分结构, 但保留有效部位, 这样生产的胰岛素类似物会以二聚体的形式存在, 进入体内后迅速分解为单体发挥作用, 较短效的六聚体更快 后面科研人员又发现胰岛素与大分子的鱼精蛋白结合
能够大大延缓体内释放速度, 由此便形成了中效的鱼精蛋白锌胰岛素, 这是在二代胰岛素的基础上添加大分子蛋白形成聚合物从而达到缓释的目的 在三代胰岛素类似物中, 科研人员通过改变胰岛素结构使得其释方速度变慢, 形成了长效产品 具体原理见下表 : 表 : 胰岛素长短效原理
表 : 我国主要胰岛素产品和生产厂家
表 : 胰岛素的医保报销情况 注 : 基药和医保对二代胰岛素的政策倾斜还是比较明显的 2012 年中标价格 ( 以北京为例 ) 注 : 国产二代胰岛素相对于进口的没有明显的区别, 所以国产的时候能够在基层市场打败进口的, 还是看营销! 至于进口产品的固有阵地, 是肯定抢不过来的 胰岛素销售具有显著的特点 : 首先, 它是一个绝对意义上的医院用药, 患者在最初使用胰岛素的时候必须接受专业医生的指导, 医生对患者在产品上的选择具有决定意义 ; 因此, 胰岛素必须在医院市场进行专业营销, 生产企业只有先说服医生使用产品, 医生才能说服患者使用产品 其二, 患者一旦使用胰岛素, 则将终身用药, 而且患者更换不同厂家胰岛素的几率非常小 ; 因此, 胰岛素的销售开始较为缓慢, 必须一个患者一个患者的去做市场, 营销工作极需耐心和积累 ; 但是, 一旦患者使用产品, 则会形成公司未来销售中非常稳定的存量, 这部分存量客户一般不会被竞争对手抢去, 从而为公司带来持续的销售收入 ; 其三, 胰岛素一般是皮下注射, 普通胰岛素每天需要注射 2-3 次, 为了方便患者使用和减少给药痛苦, 胰岛素注射一般使用专门的注射仪器, 我们称其为 胰岛素笔, 其外观类似钢笔, 非常方便携带 ; 胰岛素像 笔芯 一样被安装在笔内, 一支笔芯可使用一个星期左右 ; 胰岛素笔的注射针头很细, 给药痛苦很小 ; 一般胰岛素笔的使用时间为 3 年左右, 世界三大胰岛素生产企业均为患者提供各自品牌的胰岛素笔 ( 东宝的甘舒霖笔得过红点设计大奖, 据称是国内最好的胰岛素笔 )
信息来源与致谢 2006 08 31_ 中金公司 : 医药板块中期业绩回顾和胰岛素市场分析孙雅娜 2006 09 26_ 中金公司 : 普通人胰岛素和胰岛素类似物的比较分析孙雅娜 2012 06 19_ 长城证券 : 大空间孕育大机会 糖尿病诊疗市场专题报告姚文琦 2012 07 02_ 国都证券 : 追寻甜蜜海啸中的 诺亚方舟 李韵 2012 08 07_ 东兴证券 : 胰岛素需求刚性成长, 本土企业期待突围杨帅 2012 09 26_ 山西证券 : 完善产品线, 稳扎基层, 分享蓝海裴云鹏 2013 01 15_ 长江证券 : 东风渐近, 放量可期邹朋 & 刘舒畅 2013 08 12_ 长江证券 : 医保造就市场格局, 基药推动基层放量邹朋 & 刘舒畅 中国 2 型糖尿病防治指南 (2010 年版, 讨论稿 ) 雪球