104 年九月出刊季刊 Vol.20 Num.03 發行人 : 徐弘正發行所 : 仁愛醫療財團法人編輯 : 藥劑部 (04)24819900-11139 專題 - 痛風... 林佳慶藥師藥物介紹 - Forxiga Film-coated Tablets 10mg... 湯勝文藥師
專題 - 痛風 林佳慶藥師 病人 : 醫生阿! 我的腳好痛阿, 你看我的腳趾 腳背都腫起來了, 走路都會痛阿! 醫生 : 你這個就是所謂的痛風, 我馬上來幫你處理 什麼是痛風? 形容關節疼痛會像風一樣在全身各個關節跑來跑去, 所以稱之為 痛風 ; 也有人認為痛風的關節疼痛非常厲害, 即使是風吹過都會痛, 故取名為 痛風 痛風就是尿酸鈉鹽結晶在關節液或關節周圍組織沉積造成的急性關節炎, 或是在腎臟沉積造成尿酸結石 雖然高尿酸血症是造成痛風的原因, 但血中尿酸值的升高並不一定會有痛風的症狀, 有痛風症狀時血中尿酸值也不一定較高 一般而言, 男性血中尿酸的正常值為 7.0mg/dL 以下, 女性為 6.0mg/dL 在人體內, 尿酸是普林 (purines) 代謝的最終產物, 在許多情況下尿酸的生成量增加或腎臟排除量減少而導致高尿酸血症 日常飲食攝取過多含普林的食物, 如含酒精的飲料 啤酒 紅肉及海鮮, 或是癌症病人在接受化學治療所使用某些化療藥物都會增加尿酸的生成 痛風的治療藥物 1. 非類固醇消炎止痛藥 (NSAID) indomethacin( 院內藥品 Indocid) 和 naproxen( 院內藥品 Naproxen), 由於止痛效果佳 短期使用的副作用少, 是治療急性痛風的主要藥物 一般而言, 在給予藥物治療後, 急性痛風的症狀在 5~8 天內會慢慢緩解, 止痛藥可以在症狀緩解後 24 小時減低藥品劑量或停藥 非類固醇消炎止痛藥的副作用包含胃炎 急性腎衰竭 血壓升高等, 因此有胃潰瘍 心臟或腎臟疾病或有服用抗凝血或抗血小板藥品的病人需要特別注意 2. 類固醇 (Corticosteroids) 在無法使用非類固醇消炎止痛藥的病人, 可以考慮口服或關節內注射類固醇治療 口服類固醇如 prednisolone( 院內藥品 Donison) 每天 30~60mg, 給予 3~5 天, 為了避免類固醇停藥後急性痛風再發作,prednisolone 應該在 10~14 天內慢慢減低劑量後停藥 若是痛風的症狀只在一或兩個關節也可以考慮關節腔內注射 20~40mg triamcinolone acetonide( 院內藥品 Shincort) 無法口服的病人也可以改用肌肉注射長效類固醇如 1~2 天 methylprednisolone( 院內藥品 Medason)100~150mg 或單次的 triamcinolone acetonide60mg 類固醇可能造成血糖升高或腸胃不適等副作用, 長期使用類固醇也可能造成骨質疏鬆 腎上腺抑制或白內障等副作用 3. 秋水仙素 ( 院內藥品 Colchicine) 秋水仙素對於急性痛風的緩解效果佳, 若在症狀發生後 24 小時內給予, 大部分的病人都可以達到症狀緩解, 但如果在症狀發生後超過 48 小時, 治療效果就較差 秋水仙素造成腸胃道的副作用如噁心 嘔吐及腹瀉與劑量有關, 其他如白血球減少和肌肉病變的副作用在腎功能不佳或同時服用 statin 類降膽固醇藥品的病人較易發生 在急性痛風發作時使用低劑量秋水仙素, 一開始先給 1.2mg,1 小時後再給 0.6mg, 每次發作最多 1.8mg, 和傳統每小時給藥, 每次發作最多 4.8mg, 直到症狀緩解或副作用發生後停藥的給法相比, 兩種的治療效果相當, 但低劑量的給法發生副作用的機會較低 1
4. 抑制尿酸合成 - 黃嘌呤氧化酶抑制劑 (Xanthine oxidase inhibitor) Allopurinal( 院內藥品 Tonsaric) 對於尿酸過度生成或排除減少造成的高尿酸都有效, 因此廣為使用 起始劑量為每天 100 mg, 之後再根據尿酸值每週可再增加每日劑量 100mg, 大部分病人使用的劑量每天 300mg, 在腎功能不好的病人需要調整劑量 Allopurinal 的副作用包含皮膚紅疹 腸胃不適 頭痛, 嚴重的副作用包含史帝芬強生症候群 (Steven-Johnson syndrome) 肝炎 間質性腎炎 (interstitial nephritis) 及白血球低下 5. 促進尿酸排除 Probenecid sulfinpyrazone( 院內藥品 Sulfin) 及 benzbromarone( 院內藥品 Deuron) 可增加腎臟尿酸清除率, 減少尿酸在腎小管再吸收, 此類藥品在腎功能不全的病人促進尿酸排除的效果不佳 常見副作用包含腸胃不適 紅疹等 Feburic(Febuxostat) 福避痛 藥理機轉 它是一種非嘌呤類 (non - purine) 的黃嘌呤氧化酶抑制劑 (xanthine oxidase inhibitor) 黃嘌呤氧化酶主要是將次黃嘌呤 (hypoxanthine) 轉換成黃嘌呤 (xanthine), 進一步再轉換成尿酸 (uric acid) Febuxosate 藉由抑制黃嘌呤氧化酶而達到降低尿酸的作用 使用劑量 Febuxosate 一般建議的起始劑量為每天 40mg, 使用兩週後血清尿酸濃度未低於 6mg/dL 者, 建議提高劑量至每天 80mg, 可與食物或是制酸劑倂用 肝腎功能調整 依目前實驗和仿單建議, 在輕度至中度之肝腎功能不全病患及老年人族群皆不需調整劑量 痛風發作 一開始使用 Febuxosate 建議合併秋水仙素或非類固醇抗發炎藥來預防痛風發作 治療過程中, 若急性痛風發作並不需要中斷 Febuxosate 的治療 副作用 常見副作用有 : 肝功能異常 (5-7%) 皮疹 (1%-2%) 噁心 (<1%) 其中最常造成治療中斷的是肝功能異常, 所以一般建議於治療後 2 個月監測一次肝功能, 之後於療程中固定每 4 個月監測一次即可 健保規定 Febuxosate 限慢性痛風患者之高尿酸血症使用, 且符合以下條件之一 : 1. 曾使用過降尿酸藥物 benzbromarone 治 2
療反應不佳, 尿酸值仍高於 6.0mg/dL 2. 患有慢性腎臟病 (egfr<45 ml/min/ 1.73m 2 或 serum creatinine 1.5mg/dL) 或肝硬化之痛風病人 交互作用 Febuxosate 需注意避免和以下藥物合併使用 : azathiopurine didanosine mercaptopurine theophylline 衍生物 以上藥物都是黃嘌呤氧化酶的受質, 合併使用會提高 azathiopurine didanosine mercaptopurine 的濃度而增加藥物毒性, 也會增加 theophylline 代謝產物 1 甲基黃嘌呤 (1 methylxanthine ), 而此代謝產物的安全性不明 懷孕分級 :C Febuxostat 與 Allopurinol 比較 Febuxostat Allopurinol 作用機轉非嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑 嘌呤類的黃嘌呤氧化酶抑制劑 適應症 治療慢性痛風的高尿酸血症, 但不建議使用在無症狀的高尿酸血症 痛風症, 痛風性關節炎, 尿酸結石, 癌症或化療引起的高尿酸血症 建議劑量起始劑量 : 每天 40mg 兩週後尿酸值未小於 6mg/dL 則調至每天 80mg 起始劑量 : 每天 100mg, 維持劑量依痛風狀況調整, 每日最高劑量為 800mg 劑量調整肝腎功能不全病患及老年人族群 依腎功能不同調整劑量 皆不需要調整劑量 副作用 噁心 皮疹 肝功能異常 噁心 皮疹 肝功能異常, 腎炎, 史蒂芬 強生症候群 需監測的數值 肝功能指數, 血中尿酸值 肝腎功能指數, 血中尿酸數值, 全白血球指數 參考資料 1.Feburic 仿單 2. 臺大健康電子報 3
藥物介紹 - Forxiga Film-coated Tablets 10mg ( 福適佳膜衣錠 10 毫克 ) 成分 Dapagliflozin 10mg 適應症 第二型糖尿病 劑型和規格 湯勝文藥師 Forxiga 10 mg 錠是黃色的雙凸菱形膜衣錠, 一面刻有 10, 另一面刻有 1428 作用機制 在近端腎小管表現的鈉 - 葡萄糖共同轉運蛋白 2(SGLT2), 負責從人類腎小管腔再吸收大部分被過濾的葡萄糖 Dapagliflozin 是 SGLT2 的抑制劑 Dapagliflozin 經由抑制 SGLT2 減少被過濾的葡萄糖再吸收, 和減低腎葡萄糖閾值, 因此增加葡萄糖經由尿液排泄 用法用量 建議劑量 - Forxiga 可單獨使用亦可與 metformin sulfonylurea thiazolidinedione DPP-4 抑制劑 ( 併用或不併用 metformin) 胰島素合併使用, 做為附加於飲食控制及運動之外的治療藥物, 藉以改善第二型糖尿病患的血糖控制效果 Forxiga 的建議起始劑量是 5 mg 每天 1 次, 早晨服用, 隨餐或空腹服用皆可 在耐受 Forxiga 5 mg 每天 1 次的患者, 需要額外血糖控制時, 劑量可增至 10 mg 每天 1 次 在血容量不足患者, 建議在開始 Forxiga 之前矯正這種情況 腎功能不全患者 建議在開始 Forxiga 治療前和治療期間定期評估腎功能 在 egfr 低於 60 ml /min /1.73 m 2 的患者, 不應開始 Forxiga 在有輕度腎功能不全患者 (egfr 為 60 ml /min /1.73 m 2 或更大 ) 無須調整劑量 當 egfr 持續地低於 60 ml /min /1.73 m 2, 應停用 Forxiga 藥動學 吸收 口服給予 dapagliflozin 後, 在空腹狀態下通常 2 小時內達到最高血漿濃度 (Cmax) 在治療劑量範圍內,Cmax 和 AUC 值隨劑量增加之比例增加 給予 10 mg 劑量後,dapagliflozin 的絕對口服生體可用率為 78% Dapagliflozin 與高脂肪餐併服, 減低其 Cmax 達 50%, 延長 Tmax 約 1 小時, 但與空腹狀態比較,AUC 不變 不認為這些變化有臨床意義, dapagliflozin 可空腹或隨餐服用 分佈 Dapagliflozin 約有 91% 與蛋白結合 有腎或肝功能不全的患者, 蛋白結合不變 代謝 Dapagliflozin 的代謝主要藉由 UGT1A9 ;CYP 媒介代謝在人類是次要清除途徑 Dapagliflozin 被廣泛代謝, 主要產生 dapagliflozin 3-O-glucuronide, 其為無活性代謝物 Dapagliflozin 3-O-glucuronide 佔 50 mg dapagliflozin 劑 4
量的 61%, 是人類血漿中主要的藥物相關成分 排除 Dapagliflozin 和相關代謝物主要透過腎途徑排除 給予單劑量 dapagliflozin 50 mg 後, 總放射活性的 75% 和 21% 分別被排泄到尿和糞便中 在尿中, 原型藥物的排泄小於 2% 劑量 在糞中, 約 15% 劑量以原型藥物排泄 單次口服 Forxiga 10 mg 劑量後,dapagliflozin 平均血漿末相半衰期 (t½) 約 12.9 小時 禁忌 對 Forxiga 嚴重過敏反應病史 嚴重腎功能不全 末期腎病 (ESRD) 或透析患者 警語和注意事項 低血壓 Forxiga 導致血管內容積收縮 開始 Forxiga 後, 可能發生症狀性低血壓, 尤其是腎功能不全的患者 (egfr 小於 60 ml /min /1.73 m 2 ) 老年患者或使用環利尿劑 (loop diuretics) 的患者 在有一種或更多上述特徵的患者開始 Forxiga 前, 應該評估和矯正血容量狀態 開始治療後監測低血壓的徵象和症狀 腎功能不全 Forxiga 增加血清肌酸酐並減少 egfr 老年患者和腎功能不全患者可能對這些變化更敏感 開始 Forxiga 後可能發生與腎功能有關的不良反應 開始 Forxiga 前和治療期間應定期評估腎功能 與胰島素和胰島素分泌促進劑同時使用伴隨的低血糖 導致低血糖 當與胰島素或胰島素分泌促進劑併用,Forxiga 可能會增加低血糖風險 因此, 當這些藥與 Forxiga 併用時, 可能需要使用較低劑量的胰島素或胰島素分泌促進劑, 以減少低血糖風險 生殖器黴菌感染 Forxiga 增加生殖器黴菌感染風險 有生殖器黴菌感染病史的患者更易發生生殖器黴菌感染 應適當地監測和治療 低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 升高 使用 Forxiga 會發生 LDL-C 升高 開始 Forxiga 後, 監測 LDL-C 並依照護標準治療 膀胱癌 跨越 22 個臨床研究, 報導的新診斷膀胱癌病例在用 Forxiga 治療的患者中有 10/6045 例 (0.17%), 在用安慰劑 / 對照品治療的患者中有 1/3512 例 (0.03%) 排除診斷膀胱癌時暴露於研究藥物不到 1 年的患者後, 有 4 例使用 Forxiga, 無病例使用安慰劑 / 對照品 在基線時, 治療組之間膀胱癌的危險因子和血尿 ( 已經存在腫瘤的潛在指標 ) 平衡 病例數太少, 不能確定這些事件的出現是否與 Forxiga 有關 沒有足夠的數據來確定 Forxiga 是否對已存在的膀胱腫瘤有影響 因此在有活動性膀胱癌的患者, 不應使用 Forxiga 在有膀胱癌病史的患者, 應考慮使用 Forxiga 的血糖控制效益與癌症復發未知風險 大血管病變結果 沒有臨床研究確定用 Forxiga 或任何其他降血糖藥物減低大血管風險的結論性證據 已知胰島素和胰島素分泌促進劑會 5
不良反應 兒童使用 低血壓 腎功能不全 與胰島素和胰島素分泌促進劑同時使用伴隨的低血糖 生殖器黴菌感染 低密度脂蛋白膽固醇 (LDL-C) 升高 膀胱癌 藥物交互作用 尿糖檢測試驗陽性反應 SGLT2 抑制劑會促進葡萄糖由尿液排泄, 而造成尿糖檢測試驗結果呈陽性 不建議服用 SGLT2 抑制劑的病患以尿糖檢測試驗做為監測血糖控制的方法, 應使用其他方式監測血糖控制情形 干擾 1, 5 - 無水葡萄糖醇 (1, 5- anhydroglucitol(1, 5-AG)) 檢驗 SGLT2 抑制劑會影響 1, 5-AG 檢驗之數據 不建議服用 SGLT2 抑制劑的病患以 1, 5-AG 檢驗作為監測血糖控制的方法, 應使用其他方式監測血糖控制情形 在特殊族群中使用 懷孕 ( 懷孕用藥分類 C) Forxiga 在孕婦族群並無適當且具有良好對照的研究 尚未確定 Forxiga 在 18 歲以下兒童患者的安全性和療效 老年人使用 建議 Forxiga 無須根據年齡改變劑量 腎功能不全 根據其作用機制, 預計 Forxiga 對有嚴重腎功能不全 (egfr 低於 30 ml /min /1.73 m 2 ) 或末期腎病 (ESRD) 的患者無效 肝功能不全 對有輕度 中度 或嚴重肝功能不全患者並無調整劑量之建議 但是, 在有嚴重肝功能不全患者中, 應個別評估使用 dapagliflozin 的獲益 - 風險, 因為尚未在此族群專門研究 dapagliflozin 的安全性和療效 儲存和處理 儲存於 30 C 以下 參考資料 : 藥品仿單 授乳婦女 不知道 Forxiga 是否分泌至人類乳汁中 Dapagliflozin 分泌至大鼠乳汁中, 為達到母體血漿濃度的 0.49 倍 幼年大鼠直接暴露於 dapagliflozin 的數據顯示在成熟期間對腎臟發育具危險性 ( 腎盂和腎小管擴張 ) 因為人類腎臟在子宮內和生命頭 2 年期間發育成熟, 這段時間哺乳暴露可能對發育中的人類腎臟有危險 因為許多藥物會分泌至人類乳汁中, 又因 Forxiga 可能對喝母奶的嬰兒造成嚴重不良反應, 故應考慮藥物對母親的重要性, 來決定停止授乳或停用 Forxiga 6