甲磺酸阿帕替尼片联合单药多西他赛在晚期 EGFR 野生型 非鳞 非小细胞肺癌中二线治疗的临床研究 知情同意书 版本号 :1.0 版本日期 :2016 年 06 月 17 日 版本号 :1.0 版本日期 :2016 年 06 月 17 日 1 / 7
江苏恒瑞医药股份有限公司 上海恒瑞医药有限公司 知情同意书 知情告知页 尊敬的女士 / 先生 : 您好! 您将被邀请参加一项甲磺酸阿帕替尼片前瞻性临床研究, 本研究是一项甲磺酸阿帕替尼片联合单药多西他赛在晚期 EGFR 野生型 非鳞 非小细胞肺癌中二线治疗的临床研究 在同意参与该项研究之前, 您应了解此研究的具体内容, 这十分重要 请认真阅读本文件, 并提出问题 本项研究已通过组长和 / 或本院单位伦理委员会审批, 是否参加本项研究完全取决于您的个人意愿, 您的治疗不会因为您不参加此项研究而受到影响 1 研究目的 评价甲磺酸阿帕替尼片联合单药多西他赛二线治疗晚期 EGFR 野生型 非鳞 非小细胞 肺癌患者的安全性和有效性 2 研究背景 在世界范围内, 无论男性还是女性, 肺癌均已成为癌症死亡的主要原因 根据 2013 年 中国肿瘤登记年报 的统计表明, 在中国, 肺癌的发生率为 51/10 万, 死亡率为 43/10 万 不论 是肿瘤发病率还是死亡率, 肺癌都占据了首位, 严重威胁着人民的健康 肺癌的病因至今尚不完全明确 大量资料表明, 长期大量吸烟与肺癌的发生有非常密切的 关系 长期大量吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者的 10~20 倍, 且开始吸烟的年龄越小, 患肺 癌的几率越高 同时, 吸烟还会对周围人群的健康产生不良影响, 增加被动吸烟者肺癌患病率 除了吸烟以外, 尾气 雾霾以及工业污染也是导致肺癌发病率增加的重要因素, 有证据表明 相对没有 PM2.5 的生存环境, 雾霾天气能够使肺癌致死风险增加 50%, 这也是城市居民肺癌 版本号 :1.0 版本日期 :2016 年 06 月 17 日 2 / 7
[1] 的发病率比农村高的原因之一 非小细胞细肺细癌细 (NSCLC) 大约占所有肺癌患者的 80 %, 非小细胞肺癌疾病早期发现 困难, 多数为不能手术的中 晚期病人, 这些病人中接近 3/4 将接受化疗 [2] 根据 NCCN 和中国肺癌诊疗指南, 目前国内的晚期 NSCLC 主要通过药物治疗 含铂类的 双药治疗方案已成为标准的一线治疗 对于检测证实的表皮生长因子 (EGFR) 突变患者, 可 选择靶向药物治疗 二线治疗可选择的药物多西他赛 培美曲塞或靶向药物 EGFR-TKI 单药 [3,4] 治疗 三线药物可选择 EGFR-TKI 治疗或进行临床试验 目前, 针对 EGFR 突变 NSCLC 患者的治疗, 已取得令人瞩目的进展 EGFR 小分子抑制 [5- 剂厄洛替尼 吉非替尼 阿法替尼等, 能明显延迟 EGFR 突变阳性的 NSCLC 的疾病进展 7] 而经 EGFR 小分子抑制剂治疗进展的 NSCLC 病人, 亦可从一线及二线化疗中获益, 同时, 针对厄洛替尼 / 吉非替尼耐药开发的第三代 EGFR 抑制剂在这群病人中亦显示出显著临床获益 [8] 相比之下,EGFR 野生型 NSCLC 患者的治疗选择较少, 在一 二线化疗失败之后, 病人 并未从现有的治疗方案中获益, 目前针对这群病人的治疗尚缺乏有效的药物 针对 VEGF 的单克隆抗体贝伐单抗联合铂类化疗方案用于一线治疗非小细胞肺癌的适应 症已获 FDA 批准, 联合使用后能明显延长患者总生存期 [9] 抗血管生成大分子抗体 (Ramucirumab) 及小分子抑制剂 (Nintedanib) 与多西他赛联用在晚期肺癌中取得了较好的 [10,11] 临床效果, 显著延长了肺腺癌患者的生存期 这些结果提示抗肿瘤血管生成药物在治疗 晚期 NSCLC 中的疗效, 为抗肿瘤血管生成药物在三 四线 NSCLC 治疗提供了依据 为了寻找高效 低毒的抗肿瘤血管生成药物, 江苏恒瑞医药股份有限公司开发出高效 VEGFR2 酪氨酸激酶抑制剂 阿帕替尼 该药主要通过抑制 VEGFR2 发挥抗血管生成作用以 治疗恶性肿瘤, 体内 外试验均表明阿帕替尼对肺癌有很好的肿瘤生长抑制活性 阿帕替尼在晚 期非细细细 非小细细细胞肺癌细 Ⅱ 细期临床试验中共入组 138 例受试者, 基中试验组 92 例, 安慰剂组 46 例 实际完成 136 例 (2 例患者获取了随机号但未用药就退出试验, 男 女分别为 68 例 ), 其中 安慰剂组 45 例, 试验组 91 例 试验过程中共脱落 4 例, 脱落率 2.94%; 剔除 2 例, 剔除率 1.47% 主要疗效指标分析显示, FAS 分析集中, 试验组相比安慰剂组提高了患者的 mpfs(4.7 月 vs 1.9 月 ), 差异有统计学意义 ( P<0.0001) 试验组与安慰剂组的风险比为 0.278,95%CI 为 0.170~0.455,P<0.0001 次要疗效指标方面, FAS 分析集中, 阿帕替尼组与安慰剂组相比, 阿帕提尼均提高了患者的客观缓解率及临床受益率, 显示出了较好的疗效 试验组客观缓解 率为 12.22%, 安慰剂组为 0%, 两组比较 P=0.0158, 差异有统计学意义, 试验组的客观缓 版本号 :1.0 版本日期 :2016 年 06 月 17 日 3 / 7
解率高于安慰剂组 试验组临床受益率为 68.89%, 安慰剂组为 24.44%, 两组比较 P<0.0001, 差异有统计学意义, 试验组的临床受益率高于安慰剂组 主要不良反应为高血压, 蛋白尿, 血小板下降, 白细胞下降, 手足综合症, 胆红素升高等, 大 部分均为轻 中度, 经对症治疗后大部分可缓解 阿帕替尼显示出了良好的安全性 因此, 推荐单药阿帕替尼片 750mg qd 为临床给药方案 大量临床实际应用经验来看, 起始剂量推荐 为 500mg qd, 根据耐受情况调整至 750mg qd, 患者的耐受更好 本研究旨在进一步确证阿帕替尼联合化疗药物治疗晚期非鳞 非小细胞 EGFR 野生型肺 癌的有效性和安全性 3 受试者的数量与研究的预计持续时间 本研究预计共纳入 60 例受试者, 所有参加研究的受试者都将采用阿帕替尼联合多西他赛 这项研究预期持续 1 年 4 研究设计 这是一项前瞻性 开放性 单臂的多中心小型临床研究, 该研究中收集和报告的数据将 反映出甲磺酸阿帕替尼片联合单药多西他赛二线治疗晚期 EGFR 野生型 非鳞 非小细胞肺 癌患者接受阿帕替尼联合多西他赛治疗的实际情况 5 研究过程 在医生决定给予您甲磺酸阿帕替尼片治疗时 ( 无论是否入组研究 ) 向您介绍本研究 在 您了解整个研究的内容, 您的问题都得到了满意的答复之后, 如果您希望参加本次研究, 您需签 署这份知情同意书 本研究将采集您在常规临床诊疗中产生的医疗信息数据资料并进行分析, 评价使用甲磺 酸阿帕替尼片治疗患者的安全性和有效性 如果您同意参与这项研究, 我们将对每位受试者 进行编号, 建立病历档案 为了判定您能否合格入选研究 ( 筛选 ), 需要您配合完成以下事项 : 开始治疗前 2 周内 检查心电图 CT 或 MRI( 包括胸部 腹部及骨盆 ) 治疗前 7 天内医生将收集您的病史 ( 包 括既往治疗史 手术史等 ), 测量您的生命体征, 并 ECOG 进行体格 PS 评分 生活质量评分 您需要检查 配合完成以下化验 : 血 尿 粪常规 肝肾功能 电解质 凝血功能 癌胚抗原 必要时检 版本号 :1.0 版本日期 :2016 年 06 月 17 日 4 / 7
查胸片 胃镜 心脏彩超 如果您是育龄期女性, 还需要进行妊娠检查以排除妊娠的可能 经过筛选如果您符合要求, 将接受阿帕替尼给药治疗 : 阿帕替尼,500 mg, 每天一次 (qd), 餐后半小时服用 ( 每日服药的时间应尽可能相同 ), 以温开水送服 连用 28 天作为 1 个疗程 同时给予多西他赛 75 mg/( m2.d)iv gtt 1h d1 q3w 研究期间医生将定期评估您的病 情, 以决定您的用药是否继续 研究期间, 您将定期接受相关检查 ( 血尿常规 肝肾功能 电解质等 ), 这些检查是化 疗期间的常规检查, 不会增加您的额外负担 第 1-3 个疗程 : 每 2 周检查血常规 尿常规和粪常 规 ; 每 4 周进行一次肝肾功能和电解质检测 ; 在给药开始后的前两周, 每周做 3 次血压检测, 之后每周做 2 次血压检测 第 4 周期起 : 每 4 周检查血 尿 粪常规 肝肾功能和电解质, 每周至少测量血压 1 次 每个周期进行一次凝血全套检查和心电图检查, 如出现心前区疼痛 心悸等症状, 应立即检测心肌酶谱 ( 肌酸激酶 乳酸脱氢酶 ), 随时检查心电图, 加行心脏彩超 每 个周期进行一次生命体征 ECOG PS 评分 体格检查 给药开始后, 第 2 个周期末和第 3 个周 期末进行一次肿瘤疗效评价, 以及生活质量评分 CEA 一次肿瘤疗效评价, 以及生活质量评分 CEA 检测 检测 第 3 个周期后每 2 个周期进行 整个研究期间, 请您与医生充分配合, 告诉医生发生的任何情况, 如实回答医生的问题 我们将记录从您签署本知情同意书之后至最后一次用药结束后 30 天所有的不良事件 您在最 后一次使用研究药物后就开始了治疗后随访期, 希望您继续配合我们的随访 6 参与研究可能的风险和不适本研究中没有额外的干预措施, 因此, 参与此项研究, 将不会给您增加超出常规诊疗以外的风险 本品 Ⅲ 期临床研究中常见的不良反应包括, 血液学毒性 : 白细胞减少 中性粒细胞减少 血小板下降等 ; 非血液学毒性 : 蛋白尿 高血压 手足综合征 乏力 食欲减退 腹泻 声音嘶哑等 您有可能发生与上述不良反应类似的变化, 也有可能发生一些目前还没有发生过的未知的不良反应 7 可能的受益 通过参加本临床研究, 您将会得到医生更密切的随访和观察 您购买 1 个月的药 ( 甲磺酸 版本号 :1.0 版本日期 :2016 年 06 月 17 日 5 / 7
阿帕替尼片 ) 后, 将免费获得下个月治疗的研究用药 ( 甲磺酸阿帕替尼片 ), 到第 6 个月后 经过研究者评估, 将免费获得后续的治疗用药 ; 直至发生以下情况必须停药 :a 疾病进展或 死亡 ;b 发生不可耐受的毒性 ; c 患者要求停药 ; d 经研究医生判断必须停药 通过研究所获得的信息将有助于进一步了解甲磺酸阿帕替尼片治疗晚期肠癌的安全性和 有效性, 有可能为肠癌治疗提供一定的临床经验和理论依据 8 其它可选择治疗或护理干预措施 如果您决定不参加本项研究, 您的医生将会根据你的具体病情, 选择其他的治疗方式 9 保密及隐私授权 您的健康信息受到中国相关法律的保护 在签署该份知情同意书后, 即表明您同意研究医生 及研究中心人员收集 使用和共享您的健康信息数据 您的姓名缩写作为研究数据分配一个 编码后将提供给研究者 您的医疗记录 ( 研究病历 /CRF 化验单等 ) 将完整地保存在您所就诊的医院 医生会将化验 检查结果记录在您的病历上 研究者 伦理委员会和药品监督管理部门将被允许查阅您的医 疗记录 任何有关本项研究结果的公开报告都不会披露您的个人身份, 您的个人隐私将得到我 们的保护 10 自愿参与 / 完全或部分退出研究 参与本次研究完全出于您个人的意愿 您可以选择不参与本项研究, 您也可以在任何时 候自由退出, 您的任何医疗待遇与权益不会因此而受到影响, 也不会受到医务人员的歧视 11 问题及信息 在您签这份同意书之前, 研究组所有成员都会回答您的所有问题 如果您在签署该同意 书之后, 依然有问题 建议或意见, 您还可以跟研究者进行沟通 您可以随时了解本研究有 关的信息资料和研究进展 研究者 : 联系电话 : 版本号 :1.0 版本日期 :2016 年 06 月 17 日 6 / 7
知情同意书 同意签字页研究负责医生或相关研究人员已经口头告知我本研究的有关信息, 同时我也已经阅读了上述书面信息 我得到了充分的机会就上述研究进行讨论, 并提问题 我同意参加本项研究, 并了解我参与该研究完全是自愿的, 并会与医生充分合作 我了解我可以在任何时候退出研究, 而且我的退出不会影响我今后的就医 签署这种份知情同意书, 我同意我的个人信息数据, 包括我的医疗信息数据将会按上述的方式被使用 我知道我会得到这份知情同意书的复印件 患者姓名 : 患者签字 : 签名日期 : 年月日 联系电话 : 或 法定代理人签字 : 签名日期 : 年月日 ( 仅用于受试者无行为能力时 ) 与患者关系为 : 联系电话 : 研究者签字 : 签名日期 : 年月日 联系电话 : 版本号 :1.0 版本日期 :2016 年 06 月 17 日 7 / 7