心脑血管病的单片固定复方 治疗趋势 : 中国专家共识 陈韵岱 解放军总医院
目录 Why 单片复方制剂, 降压治疗发展的客观选择 When- 早期应用单片复方制剂带来更多获益 Which- 合理选择优选的单片复方制剂方案 Who- 单片复方制剂的适用人群 中国单片复方制剂的路程
我国高血压患病率分布 中国各地区高血压发病率 ( 亿 )* 西北 17%(0.3) 北方 27%(0.3) 东北 25%(0.4) 西南 12%(0.2) 中南 17%(0.2) 东部 19%(0.3) Circulation. 2008;118:2679-2686 * 数据源自 2002 年中国营养和健康调查
全球高血压控制率均低 芬兰 加拿大 16.0%(2009 64.6%) 苏格兰 17.5% 英国 16.0% 20.5% 德国 22.5% 美国 37.0% 法国 27.0% 西班牙 15.5% 中国 6.1% 扎伊尔 2.5% 意大利 23.4% 印度 9.0% 澳大利亚 17.0% JNC-VI. Arch Intern Med. 1997; 157: 2413-2446. // Burt VL., Hypertension 1995; 26: 60-69. Mancia G., Eur Heart J. 1999 ;(suppl L): L14-L19. // Wolf-Maier JAMA 2003; 289: 2363. // 范书英. 中国全科医学.2007;10(6):441
2009 年横断面调查三甲医院高血压控制率仅为 30.6% 迄今为止中国第一个跨地区 跨医院 跨科室的针对高血压治疗现状的大规模研究 未达标 达标 血压达标标准 : 糖尿病或肾病患者 BP<130/80mmHg, 其他患者 BP<140/90mmHg 冠心病达标 31.3%, 糖尿病 14.9%, 肾病 13.2% 开放性 多中心的横断面观察性登记研究, 入组已接受降压药物治疗的门诊高血压患者全国 22 个城市,92 家三甲医院涉及心血管科 肾内科 内分泌科纳入 5086 例高血压患者 胡大一, 刘力生等. 中华心血管病杂志. 2010; 38(3);230-8
China STATUS 反映出的我国高血压治疗现状 1. 接受治疗的高血压患者中, 血压达标率低, 尤其有并发症的高危患者和 2 级以上高血压患者 2. 联合治疗的患者比例低 :56.1% 3. 使用新型单片复方制剂的患者比例低 :<5% 4. 血压控制不佳患者的依从性较差
国内血压达标目前面临着一个巨大瓶颈 4 大因素影响血压达标率 依从性 药物副作用, 费用 则成为阻碍患者长期血压达标的关键 Burnier M, et al. Int J Clin Pract 2009;63:790-798.
其一 :10mmHg 法则 (Rule of TENS) 单药治疗的血压水平 mmhg 加用 1 种药物 -10 加用 2 种药物 -20 每加用一种药物可使血压降低 10mmHg Weir, M. 4th annual Diovan International Symposium Feb 2003. Seville, Spain
其二 : 多项研究提示降压达标需要多种药物联合治疗 抗高血压药物平均使用数量 试验 目标 BP(mm Hg) 1 2 3 4 UKPDS DBP <85 ABCD DBP <75 MDRD MAP <92 HOT DBP <80 AASK MAP <92 UKPDS: 英国糖尿病前瞻性研究 ; ABCD: 糖尿病患者血压合理控制研究 ; MDRD: 肾脏病饮食改良研究 ; HOT: 高血压最佳治疗研究 ; AASK: 非洲裔美国人的肾脏病及高血压研究 Bakris GL et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-61.
其三 : 高血压发病机制的多元性 多元性 : 体液容量系统 -- 占 35% 肾素 - 血管紧张素 - 醛固酮系统 (RAAS) -- 占 65% 交感神经活性等多个方面 一种药物对某种类型高血压有效, 但此种药物如果用到另一类型的高血压则效果欠佳
联合治疗较单药剂量加倍带来 5 倍降压疗效基于 42 个临床研究,11,000 高血压患者的荟萃分析显示 增加另一种药物 单药剂量加倍 预期收缩压变化比例 联合两类不同作用机制的药物比单药剂量加倍带来 5 倍的降压疗效 Wald DS, et al. Am J Med. 2009, 122(3):290-300.
联合治疗是降压达标的重要原则 至少 75% 的高血压患者血压达标 需要联合两种以上不同机制药物 Gradman AH, et al. J Am Soc Hypertens. 2010, 4(1):42-50.
2012 年 6 月,Hypertension 杂志发表回顾性研究评估高血压不同起始治疗方案治疗第 1 年的疗效 一项回顾性研究, 数据源自美国 180 个临床试 AHA 官方杂志 SCI 影响因子 6.908 点,2004 年 1 月至 2009 年 6 月期间血压控制不佳 且接受不同起始治疗方案前 6 个月以上未接受治疗的 106621 例高血压患者的电子病历 患者按不同起始治疗方案分为 3 组 : 单药治疗组 自由联合组 SPC 组 评估 3 种不同起始治疗方案治疗高血压第 1 年的 疗效 Egan BM, et al. Hypertension. 2012 Jun;59(6):1124-31.
结果显示 : 在治疗第 1 年, 起始 SPC 较起始单药治疗更好的控制血压 HR 1.53 HR 1.34 Egan BM, et al. Hypertension. 2012 Jun;59(6):1124-31.
与自由联合相比,SPC 具有多重优势基于 15 项研究, 32331 例受试者的荟萃分析显示 依从性 SBP 21% 4.1mmHg 不良事件 DBP 20% 3.1mmHg Gupta AK, et al. Hypertension 2010;55:399-407.
权威指南均推荐 SPC 为一线的降压治疗选择 中国高血压防治指南 2010 CHEP 2012 SPC 台湾高血压防治指南 2010 ESH/ESC 2009 ASH 2010 1. 中国高血压防治指南修订委员会. 中华心血管病杂志. 2011, 39(7):579-616. 2. Chern-En Chiang,et al.j Formos Med Assoc 2010;109(10):740 773. 3. Gradman AH, et al. J Am Soc Hypertens. 2010, 4(1):42-50. 4. Mancia G, et al. J Hypertens. 2009,27(11):2121-58. 5. 2012 CHEP Recommendations for the Management of Hypertension
单片复方制剂降压治疗中国专家共识 旨在为中国 SPC 的合理与规范应用提供指导 中华医学会心血管病学分会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会 单片复方制剂降压治疗中国专家共识 专家组 系统分析使用单片复方制剂降压治疗的必要性 有效性和安全性 为中国单片复方制剂的合理与规范应用提供指导 单片复方制剂降压治疗中国专家共识
目录 Why 单片复方制剂, 降压治疗发展的客观选择 When- 早期应用单片复方制剂带来更多获益 Which- 合理选择优选的单片复方制剂方案 Who- 单片复方制剂的适用人群 中国单片复方制剂的路程
早期达标可以显著减少心脑血管事件发生 (Syst-Eur) 研究显示 SBP 双盲研究 开放研究 DBP 每一百个患者卒中发生的比例 全部随访 Staessen JA, et al. J Hypertens. 2004, 22(4):847-57.
起始血压控制较好, 减少终点事件的发生 ASCOT 研究 VALUE 研究 180 阿替洛尔为基础的治疗方案 氨氯地平为基础的治疗方案 155 VALUE : 研究中的收缩压情况 不同时间及治疗组的坐位 SBP 变化情况 血压 (mmhg) 160 140 120 100 80 60 0 收缩压 舒张压 平均差异 =2.7, p=<0.0001 平均差异 =1.9, p=<0.0001 0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 4.5 5.0 5.5 随访终 点 时间 ( 年 ) ( 平均值 5.7 [SD0.6], 范围 4.6-7.3) 137.7 136.1 79.2 77.4 mmhg mmhg 150 145 140 135 基线 5.0 4.0 3.0 2.0 1.0 0-1.0 缬沙坦 (N=7649) 氨氯地平 (N=7596) 1 2 3 4 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 月 缬沙坦与氨氯地平产生的 SBP 差异 ( 或随访终点 ) 1 2 3 6 4// 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 月 ( 或随访终点 ) VALUE 1. Dahlof B, et al. Lancet 2005;366:895-906. 2. Julius S, et al. Lancet. 2004, 363(9426):2022-31.
中国高血压防治指南 2010 明确提出应让患者早期血压达标 患者应及时将血压降至目标水平, 应在数周至数月内降至目标 中国高血压防治指南修订委员会. 中华心血管病杂志. 2011, 39(7):579-616.
与起始单药或自由联合相比起始应用 SPC 治疗血压达标率更高 STITCH 研究 : 随机对照研究, 入选 2,111 名血压未被控制的高血压患者分为单片复方制剂降压组 ( 简化治疗组 ) 和常规治疗方案组 ( 目前习惯使用的单药加量或自由联合起始治疗 ), 随访 6 个月 70% 64.7% * 患者比例 (%) 60% 52.7% 20% 达标 # 50% * 单片复方制剂起始治疗 vs. 常规治疗 P=0.028 40% 单片复方制剂起始治疗方案 # 达标血压 : 糖尿病或肾病患者血压 <130/80mmHg, 其他患者 <140/90mmHg 单药加量或自由联合 Feldman RD, et al. Hypertension. 2009, 53(4):646-53.
单片复方制剂降压治疗中国专家共识 推荐更多 更及时 更普遍地使用 SPC 研制或使用单片复方制剂的根本目的是提高联合降压治疗水平 推荐使用单片复方制剂的原则 : 主要高血压治疗指南中有关联合降压治疗的建 议大致是合适的 应更积极地建议和推荐, 更多 更及时 更普 遍地使用单片复方制剂 单片复方制剂降压治疗中国专家共识
目录 Why 单片复方制剂, 降压治疗发展的客观选择 When- 早期应用单片复方制剂带来更多获益 Which- 合理选择优选的单片复方制剂方案 Who- 单片复方制剂的适用人群 中国单片复方制剂的路程
合理的降压治疗联合方案是优化单片复方制剂组合的基础 利尿剂 β- 受体阻滞剂 α- 受体阻滞剂 A+B A + D ARB A + C CCB A+C :RASI +CCB B+D: B-blockers+CCB A+D : RASI+ 利尿剂 ACEI 实线 : 有利的联合 (A+C A+D B+C) 虚线 : 不推荐的联合方案 (B+D A+B) Mancia G, et al. Eur Heart J. 2007, 28(12):1462-536.
2010 年美国高血压学会 (ASH) 高血压联合治疗推荐优选联合方案 优选的方案 可接受的方案 不推荐的方案 ACEI+ 利尿剂 ACEI+CCB β 阻滞剂 + 利尿剂 CCB( 二氢吡啶类 )+β 阻滞剂 CCB+ 利尿剂肾素抑制剂 + 利尿剂肾素抑制剂 +ARB 噻嗪类利尿剂 + 保钾利尿剂 ACEI+ARB ACEI+β 阻滞剂 ARB+β 阻滞剂 CCB( 非二氢吡啶类 )+β 阻滞剂中枢降压药 +β 阻滞剂 ARB+ 利尿剂 Gradman AH, et al. J Am Soc Hypertens. 2010, 4(1):42-50.
A+C 适用于多数的高血压患者 微量蛋白尿 无症状动脉粥样硬化 冠心病 脑卒中 外周动脉疾病 代谢综合征 Chern-En Chiang,et al.j Formos Med Assoc 2010;109(10):740 773.
单片复方制剂降压治疗中国专家共识 根据患者情况合理选择复方降压药物 根据血压与合并症情况选择复方降压药物, 不良反应也是选择复方降压药物的重要依据 : 服用 ACEI 出现过咳嗽的患者, 应选择 ARB 为基础的单片复方制剂 ; 使用 CCB 出现脚踝部水肿的患者, 则应选择利尿剂组成的复方制剂 ; 如果有痛风 肌酐较高或有明显低血钾倾向, 则应尽可能避免选择 HCT 所组成的复方制剂 单片复方制剂降压治疗中国专家共识
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中国高血压防治指南 2010 SPC 是降压治疗的一线治疗选择 对象 第一步 单药治疗血压 <160/100mmHg; C 或低危患者 A D B 确诊高血压 联合治疗血压 160/100mmHg ; 或高于目标血压 20/10mmHg 的高危患者 C+ C+A A+D C+D F F B 第二步 F C+A A+D C+B C+D C+D+ C+A+B A+D+α A 第三步 C+A+D C+A+B A+D+α 可再加其它降压药, 如可乐定等 注 :A:ACEI 或 ARB;B:β 受体阻滞剂 ;C: 二氢吡啶类钙通道阻滞剂 ;D: 噻嗪类利尿剂 ; α: α 受体阻滞剂 ACEI: 血管紧张素转换酶抑制剂 ;ARB: 血管紧张素 Ⅱ 受体阻滞剂 ;F: 低剂量固定复方制剂 第一步均为小剂量开始, 药物治疗后血压未达标者, 可使原药基础上加量或另加一种降压药, 如血压达标, 则维持用药 ; 第二步也是如此 中国高血压防治指南 2010. 中华心血管病杂志. 2011, 39(7):579-616
单片复方制剂降压治疗中国专家共识 明确了 SPC 适用的患者类型 新诊断的 2 级以上高血压患者 ( 收缩压 160mmHg, 或舒张压 100mmHg) 的起始治疗 正在接受降压药物治疗但尚未使用单片复方制剂者, 可根据患者血压水平换用或加用复方降压药物 : 血压水平在 140-159/90-99mmHg 的 1 级高血压患者, 可直接换用单片复方制剂 ; 血压水平在 160/100mmHg 以上的 2 级或 2 级以上的高血压患者, 也可选择在单药治疗的基础上加用合适的复方降压药物 单片复方制剂降压治疗中国专家共识
目录 Why 单片复方制剂, 降压治疗发展的客观选择 When- 早期应用单片复方制剂带来更多获益 Which- 合理选择优选的单片复方制剂方案 Who- 单片复方制剂的适用人群 中国单片复方制剂的路程
中国小剂量复方降压药的研制 ( 复方阿米洛利 ) ( 小剂量单效复方复方尼群地平复方氯沙坦复方替米沙坦复方缬沙坦 ) ( 小剂量多效复方 依那普利叶酸片 ) 2008 年 复方罗布麻等 ( 复方卡托普利 ) 90 年代 2000 年后 降压静 降压 0 号珍菊降压片 80 年代 复方降压片等 70 年代 60 年代 1958 1977 1980 1990 2000
传统复方单片降压药评价 传统复方单片降压药多使用小剂量氢氯噻嗪长期服用要定期监测肝肾功能和电解质等 伴糖尿病或糖耐量减低, 血脂异常, 孕妇及过敏体质者慎用 痛风或高尿酸血症患者禁用 传统复方单片降压药因价格低廉, 处方根据高血压药联合使用原则组成复方制剂, 增强疗效抵消副作用对轻 中度高血压降压疗效一直缺乏循证医学证据
中国 75% 的高血压患者伴有高 Hcy 六大城市研究 ( 北京 上海 南京 沈阳 哈尔滨 西安 ) MTHFR TT 基因型频率高 我国 :25% 美国 :1-12% 叶酸严重缺乏 我国 :20-60% 美国 :0.06% N Engl J Med 2006;2010; 北京大学学报 ( 医学版 ) 2007(39) 中华医学杂志 2008,88(42):2957-2961
依叶多元控制 H 型高血压发病机制 高 Hcy 通过 ACE 作用于肾素 - 血管紧张素系统 同型半胱氨酸 HCY 竞争 CSE 酶, 导致 H2S 的含量降低, 继 而 : 活化血管内皮 ACE 促进细胞内肾素合成 促进肾素从细胞内的分泌, 导致循环肾素水平增加 CSE: 胱硫醚 γ 裂解酶 Cell Biochem Biophys. 2010 ; 57: 49 58
多效固定复方综合达标显著优于联合用药 有效 :Hcy 下降幅度 20% 或降至 < 10 μmol/l 依叶达标优势显著 降低 Hcy 相对有效率提高 10% 降压或降低 Hcy 相对有效率提高 22% 中国新药杂志 2009,18(17):1635-40
选择双系统作用优势的成分如 ACEI 类同时干预 RAS 和 KKS 系统, 发挥双系统保护作用 RAS 降压 KKS 血管保护和少数人引起干咳 无活性肽 - 缓激肽 扩张血管 Prostacyclin NO tpa 对抗血管紧张素 II 作用的蛋白 ACEI 血管紧张素 I - 血管紧张素 II 收缩血管 ICAM-1, VCAM-1 生长因子 氧自由基形成 PAI-1 平滑肌细胞增生 基质降解 内皮功能异常 炎症反应 凝血 动脉粥样硬化 干咳是治疗有效的一种快速敏感反应患者使用 ACEI 干咳率更高, 同时血管保护和死亡率下降也更明显 Ferrari R. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2005;3:15-29.
工艺技术与疗效差异 : 依叶片特殊工艺 带来的药代动力学变化相关 依叶 叶酸 叶酸溶出曲线比较 依叶中叶酸与依那普利溶出曲线 依叶片中叶酸的溶出度明显好于叶酸单方制剂, 且与依那普利溶出曲线呈现高度的重合, 两个主药几乎同时达到血药浓度, 最大程度实现两个药物在体内的协同作用
SPC 已为各国指南所提倡 指南 JNC 7 2003 BHS 2004 ESH/ESC 2007 日本 (JSH) 2009 中国 2010 地位描述 单片复方制剂可以作为血压超过正常值 20/10mmHg 患者的起始治疗 单片复方制剂有利于降低费用 当单片复方制剂与理想的治疗方案相同时, 只要没有增加费用, 那么采用单片复方制剂是合理的, 可以改善依从性 单片复方制剂可以减少患者服药数量, 提高依从性 血压达标通常需要 2 种或 3 种药物联合治疗 单片复方制剂减少服药数量, 提高依从性 大多数高血压患者须用两种或两种以上降压药 ( 单效固定复方制剂 ) 小剂量多效固定复方制剂有利于改善综合干预的依从性和效果
中国高血压防治指南 2010 针对中国人群特点的治疗 H 型高血压 单片多效固定复方 依叶 中华高血压杂志 2011, 19: 701-743
单片复方制剂专家共识 中华医学会心血管病学分会起草制定了 单片复方制剂 (SPC) 临床应用中国专家共识 JNC7 ESH/ESC 2007 ESH/ESC 2009 以及 2010 年 中国高血压防治指南 等国内外权威指南均肯定了 SPC 在高血压治疗中的重要地位
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