第 10 章肾上腺素受体激动药 Adrenoceptor Agonists
内容提要 第一节第二节第三节第四节 构效关系及分类 α 肾上腺素受体激动药 α β 肾上腺素受体激动药 β 肾上腺素受体激动药
教学基本要求 掌握 : 肾上腺素受体激动药的分类 各类药物的药理作用, 临床应用和不良应 熟悉 : 肾上腺素受体激动药的作用机制 体内过程
教学基本要求 概念 : 是一类化学结构及药理作用和肾上腺素 去 甲肾上腺素相似的药物, 与肾上腺素受体结合并 激动受体, 产生肾上腺素样作用, 又称拟肾上腺素药 (adrenomimetic drugs) 它们都是胺类, 作用亦与兴奋交感神经的效应相似, 故又称拟交感胺类 (sympathomimetic amines)
第一节 构效关系及分类
拟肾上腺素药的化学结构和分类 药物 CH CH NH 2 受体选择性 AD OH OH OH H CH 3 αβ NA OH OH OH H H α 1 α 2 ISO OH OH OH H CH(CH) 2 β 1 β 2 多巴胺 OH OH H H H Dαβ 多巴酚丁胺间羟胺 OH OH H H 3 CH 3 CH 2 (CH 2 ) β 2 1 OH H OH CH 3 H α 1 α 2 去氧肾上腺素 OH H OH H CH 3 α 1 甲氧明 OCH 3 OCH 3 OH CH 3 H α 1 麻黄碱 H H OH CH 3 CH 3 αβ 沙丁胺醇 CH 2 OH OH OH H C (CH 3 ) β 2 特布他林 OH OH OH H (CH 3 ) 3 β 2
第一节 构效关系及分类 1) 苯环上化学基团的不同 2) 烷胺侧链 α 碳原子上氢被取代 3) 氨基上氢原子被取代 4) 光学异构体
Steps in the metabolic disposition of catecholamines
第一节 构效关系及分类 药物分类 (1)α 受体激动药 : 去甲肾上腺素, 间羟胺, 去氧肾上腺素 (2)α β 受体激动药 : 肾上腺素, 多巴胺, 麻黄碱 (3)β 受体激动药 : 异丙肾上腺素, 多巴酚丁胺, 沙丁胺醇
Relative selectivity of adrenoceptor agonists. Relative Receptor Affinities Alpha agonists Phenylephrine, methoxamine Clonidine, methylnorepinephrine Mixed alpha and beta agonists 1 > 2 >>>>> 2 > 1 >>>>> Norepinephrine 1 = 2 ; 1 >> 2 Epinephrine 1 = 2 ; 1 = 2 Beta agonists Dobutamine 1 1 > 2 >>>> Isoproterenol 1 = 2 >>>> Terbutaline, metaproterenol, albuterol, ritodrine 2 >> 1 >>>> Dopamine agonists Dopamine D 1 =D 2 >> >> Fenoldopam D 1 >> D 2 Basic & Clinical Pharmacology - 10th Ed. (2007)
第一节 构效关系及分类
Types of adrenoceptors, some of the peripheral tissues in which they are found, and the major effects of their activation.
第二节 α 肾上腺素受体激动药 去甲肾上腺素 (noradrenaline, NA) 体内过程 HO CHCH 2 NH 2 1. 吸收 1 口服不产生吸收作用, 因迅速被肠液破坏 2 不肌注和皮下注射, 因强烈血管收缩, 可引起局部组织缺血坏死 3 临床上一般采用静脉给药 2. 消除主要被 COMT,MAO 破坏 肝脏是外源性 NA 代谢的主要器官 也可被再摄取 由于 NA 进入机体后迅速被代谢和摄取, 故作用时间短 HO OH
第二节 α 肾上腺素受体激动药 药理作用 对 α 受体有强大作用 ; 对 β 1 受体作用弱 ; 对 β 2 受体几无作用 1. 血管 : 主要是小动脉和小静脉收缩 皮肤黏膜血管收缩最明显, 肾血管次之 脑 肝 肠系膜 骨骼肌血管均呈收缩状态 冠状血管扩张 2. 心脏 : 激动心脏 β 1 受体, 使心脏兴奋 整体情况下, 由于血压升高反射性兴奋迷走神经, 心率减慢 心博出量变化不大, 这是由于外周阻力增加所致 3. 血压 : 有较强升压作用, 避免用大剂量
Effects of intravenous infusion of norepinephrine, epinephrine, or isoproterenol in humans.
药理作用 激动 α1 受体 PI PIP PIP2 磷脂酰肌醇 DAG IP3 二酰基甘油三磷酸肌醇 ( 第二信使 ) 活化蛋白激酶 (PKC) 释放 Ca 2+
第二节 α 肾上腺素受体激动药 临床应用 1. 休克 (1) 休克 ( 出血性休克不用 ) 早期血压明显下降时, 小剂量 短时 间应用, 以保证心脑等重要器官血液供应 (2) 另外可用于 : 休克经补充血容量而血压仍不回升或外周阻力降低 及心排出量减少者 注意 : 休克的关键是微循环障碍和有效循环量下降, 所以休克治疗的关键在于改善微循环和补充血容量 2. 上消化道出血 :1-3mg 稀释后口服 3. 药物中毒性低血压 : 如氯丙嗪中毒引起的低血压 ( 禁用肾上腺素 )
第二节 α 肾上腺素受体激动药 不良反应及禁忌症 1. 局部组织缺血坏死 如发现药液外漏或滴注部位皮肤变白应如何处理? (1) 停止注射或更换部位 (2) 热敷 (3)0.25% 普鲁卡因局部封闭 (4)α 受体阻断剂酚妥拉明皮下浸润注射 2. 急性肾功能衰竭 3. 禁忌证 : 高血压, 动脉硬化症, 器质性心脏病及少尿 无尿, 严重微循环障碍
第二节 α 肾上腺素受体激动药 间羟胺 (metaraminol, 阿拉明,aramine) 1. 作用与 NA 相似, 但作用较弱, 维持时间长 (1) 直接激动 α 受体, 对 β 1 受体作用弱 ; 可促使 NA 的释放, 所以有直接作用和间接作用 (2) 不易被 MAO 破坏, 故作用时间长 2. 可作为 NA 的代用品 3. 主要用于 : 休克早期, 术后或腰麻后的休克
第二节 α 肾上腺素受体激动药 去氧肾上腺素 (phenylephrine, 苯肾上腺素,neosynephrine) 甲氧明 (methoxamine, 甲氧胺,methoxamedrine) 1. 作用与 NA 相似, 但较弱, 维持时间长 2. 应用 (1) 抗休克 ( 少用, 因可减少肾血流量 ) (2) 防止麻醉时的低血压 (3) 阵发性室上性心动过速 原因 : 通过血压升高, 反射性兴奋迷走神经, 使心率减慢 (4) 扩瞳原因 : 激动瞳孔开大肌上 α 受体 特点 : 作用快, 维持时间短, 可作为快速 短效扩瞳药
第二节 α 肾上腺素受体激动药 羟甲唑啉 (oxymetazoline, 氧甲唑啉 ) 阿可乐定 (apraclonidine) 是外周突触后膜 α 2 受体激动药 羟甲唑啉收缩血管, 滴鼻用于治疗鼻粘膜充血和鼻炎 阿可乐定主要用于青光眼的短期辅助治疗, 特别在激光疗 法之后, 预防眼压的回升 可乐定 (clonidine) 甲基多巴 (methyldopa) 是中枢 α 2 受体激动药
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 HO OH HO CHCH 2 NH CH 3 肾上腺素 (adrenaline, Epinephrine) 体内过程 1. 口服 : 大部分被肠液破坏, 吸收后在肠黏膜 肝内破坏, 故 口服达不到有效血药浓度 2. 皮下注射 : 因局部血管收缩而吸收慢, 维持时间 1h 左右 3. 肌肉注射 : 吸收快, 维持 10-30 分钟
药理作用 第三节 α β 肾上腺素受体激动药 直接激动 α β 受体, 产生较强 α 型和 β 型作用 1. 心脏 : 兴奋心脏 β 1 受体 特点 : 作用快 强 缺点 : 心肌耗氧量明显增加, 易引起心律失常 2. 血管因体内不同部位血管平滑肌细胞上 α β 受体密度不同, 故作用复杂 (1) 皮肤黏膜血管 : 收缩最明显 (2) 内脏血管, 尤其肾血管 : 收缩明显 (3) 骨骼肌血管 : 扩张 (β 受体占优势 ) (4) 脑和肺血管 : 作用弱, 有时由于血压升高而被动扩张 (5) 冠状 A: 扩张 ( 激动冠状血管 β 2 R; 心脏兴奋, 代谢产物增加引起 )
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 3. 血压小剂量 : 收缩压升高 ( 心脏 β 1 受体兴奋 ), 舒张压不变或稍下降较大剂量 : 收缩压和舒张压均升高 注意 : 低浓度时 β 受体对肾上腺素的敏感性高于 α 受体 ; 高浓度时 α 受体对肾上腺素敏感性高于 β 受体 4. 代谢代谢增强, 耗氧量增加, 肝糖原分解增加, 血糖升高等
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 5. 平滑肌 (1) 支气管 : A. 强大的舒张作用 B. 收缩支气管黏膜血管, 降低毛细血管通透性, 有利于消除支气管黏膜水肿 C. 抑制肥大细胞释放组胺等过敏物质 (2) 胃肠平滑肌张力降低 (3) 膀胱逼尿肌舒张 (β 2 受体 ); 膀胱括约肌收缩 (α 受体 ) 可引起排尿困难和尿潴留
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 6. 中枢神经系统 肾上腺素不易透过血脑屏障, 治疗量时一般无明显中 枢兴奋现象, 大剂量时出现中枢兴奋症状, 如激动 呕吐 肌强直, 甚至惊厥等
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 临床应用 1. 心脏骤停 : 一般心内注射, 同时人工呼吸, 心脏挤压, 纠正酸中毒等 注意 : 电击所致心脏骤停禁用 ; 但在有心脏除颤器或利多卡因等除颤条件下仍可应用 2. 过敏性休克 -- 首选 ( 可迅速缓解过敏性休克症状, 挽救病人生命 ) 过敏性休克临床表现 : 心跳无力, 血压下降, 呼吸困难等 机理 : 激动 αr, 收缩小动脉和毛细血管前括约肌, 降低毛细血管通透性 ; 激动 βr, 可改善心功能, 缓解支气管痉挛 ; 激动 βr, 减少过敏介质释放, 扩张冠状动脉
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 3. 支气管哮喘 ( 主要用于支气管哮喘急性发作 ) (1) 激动支气管平滑肌上的 β 2 R, 平滑肌舒张 (2) 抑制肥大细胞释放过敏物质如组胺 5-HT (3) 激动支气管粘膜血管上 α 1 R, 减轻支气管粘膜水肿 4. 与局麻药配伍 (AD 浓度 1:25 万 ) 及局部止血 作用 : 延长局麻药作用时间 ; 减少吸收中毒 ( 主要目的 ) 注意 : 手指 足趾 阴茎等手术不加 Ad, 以免影响局部血液循环 5. 血管神经性水肿及血清病 6. 治疗青光眼 ( 促进房水流出, 降低眼内压 )
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 不良反应及禁忌症 1. 量大可致心律失常, 血压升高, 头痛等 2. 禁用于 : 高血压 脑动脉硬化 器质性心脏病 糖尿病和甲状腺功能亢进症等 神经阻滞麻醉时, 局麻药 200mL 内加用肾上腺素的最佳剂量为 : A.0.2mg B.0.3mg C.0.4mg D.0.5mg E.0.6mg
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 多巴胺 (dopamine,da) 体内过程 1. 因口服在肠和肝破坏, 一般采用静脉注射 2. 在体内迅速被 COMT 和 MAO 破坏, 作用时间短 3. 不易透过血脑屏障, 几无中枢作用
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 药理作用 可激动 α β 和 DA 受体 1. 心脏 : 激动心脏 β 1 R 作用比 Ad 弱, 不易产生心律失常 2. 血管 (1) 激动 α 受体, 对 β 2 受体作用弱 (2) 肾血管 肠系膜及冠状血管扩张, 这是由于激动这些部位上的 DA 受体 注意 : 剂量较大通过激动 α 受体引起血管收缩作用超过血管舒张作用
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 3. 血压低浓度 : 收缩压上升 ; 舒张压变化不大或稍升高 高浓度 : 收缩压与舒张压均升高 4. 肾脏 (1) 激动肾血管的 DA 受体使血管扩张, 肾血流增加 ; 另外可抑制肾小管对钠离子再吸收, 所以可使尿量增加 (2) 大剂量 : 激动肾血管 α 受体引起血管收缩, 使肾血流量减少
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 临床应用 (1) 抗休克 : 各种休克, 如感染中毒性休克 心源性休克及出血性休克等 尤其对伴有心功能降低, 尿量减少而血容量已补充的休克较好 (2) 急性肾功能衰竭 : 与利尿剂合用疗效较好
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 不良反应 1. 治疗量一般较轻, 如恶心 呕吐等 2. 剂量大或静滴过快可引起心律失常, 肾血流减少, 肾功能下降等, 一旦发生 : (1) 及时减量或停药 (2) 必要时可用酚妥拉明
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 麻黄碱 (ephedrine) 1. 基本作用与 Ad 相似, 其特点为 : (1) 性质稳定, 可口服 (2) 作用温和而持久 (3) 中枢兴奋作用强 (4) 易产生快速耐受性 2. 作用机制 (1) 直接激动 α β 受体 (2) 促进 NA 的释放发挥间接作用 3. 应用 (1) 支气管哮喘 : 预防或轻症治疗 (2) 鼻黏膜充血引起的鼻塞 (3) 防止某些低血压 (4) 缓解荨麻疹等皮肤黏膜症状
HCl第三节 α β 肾上腺素受体激动药 鼻粘膜充血 不良反应参见麻黄碱 伪麻黄碱 (pseudoephedrine)nch3o是麻黄碱的立体异构物, 作用与麻黄碱相似, 但 升压作用和中枢作用较弱 口服易吸收, 不易被 MAO 代 谢, 大部分以原形经肾排泄,t 1/2 约数小时, 主要用于 HCH3H
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 美芬丁胺 (mephentermine) 为 α β 受体激动药, 药理作用与麻黄碱相似, 通过直接作用于受体和间接促进递质释放两种机制发挥作用 本药能加强心肌收缩力, 增加心排出量, 略增加外周血管阻力, 使收缩压和舒张压升高 其兴奋心脏的作用比异丙肾上腺素弱而持久 加快心率的作用不明显, 较少引起心律失常 与麻黄碱相似, 也具有中枢兴奋作用 进入体内的美芬丁胺经甲基化和羟基化后, 最后以原形和代谢产物经肾排出 ; 在酸性尿中排泄较快
第三节 α β 肾上腺素受体激动药 主要用于腰麻时预防血压下降 ; 也可用于心源性休克或其他低血压, 此外尚可用 0.5% 滴鼻治疗鼻炎 本药可产生中枢兴奋症状, 特别是过量时, 可出现焦虑 精神兴奋 ; 也可致血压过高和心律失常等 甲状腺功能亢进患者禁用, 失血性休克慎用
2000 年 5 月美国耶鲁大学发表研究指出, 苯丙醇胺 (Phenylpropanolamine,PPA, 去甲基麻黄碱 ) 会增加 50 岁以下 女性出血性脑中风的危险, 并导致死亡 2000 年 10 月 19 日, 美国食品与药物管理局 (FDA) 紧急建议要求将 PPA 列为不安全类药物, 随后于 11 月 6 日发布了全面停售含 PPA 的药物 我国药品监督管理局也于同年 11 月 16 日作出了暂停使用和销售一切含 PPA 的药品的决定 PPA 暂停使用不仅在药品生产商 销售商和消费者中造成了强烈反响, 而且迅速引发了全球性的禁药风波
第四节 β 肾上腺素受体激动药 HO OH HO CHCH 2 NH CH 异丙肾上腺素 (isoprenaline) CH 3 CH 3 药理作用 1. 心脏 : 作用强, 易引起心律失常 2. 血管 : 主要舒张骨骼肌血管和冠状血管 3. 血压 : 收缩压升高 ; 舒张压下降 ; 脉压差加大 4. 支气管 : 舒张作用强
第四节 β 肾上腺素受体激动药 临床应用 1. 支气管哮喘急性发作 : 舌下或喷雾给药 2. 房室传导阻滞 3. 心脏骤停 4. 感染性休克 ( 目前少用 ) 应用注意 1. 心绞痛 心肌炎 甲亢不用 2. 易发生心动过速及室颤
第四节 β 肾上腺素受体激动药 多巴酚丁胺 (dobutamine) 1. 主要激动 β 1 受体 2. 心肌收缩力增加, 对心率影响较小 3. 应用 (1) 静滴用于心脏术后排出量低的休克或心肌梗死并发心力衰竭, 可增加心排出量 (2) 易产生快速耐受性
沙丁胺醇 (salbutamol) 特布他林 (terbutaline) 克仑特罗 (clenbuterol) 奥西那林 (orciprenaline) 沙美特罗 (salmeterol) 均为选择性 β 2 受体激动剂, 主要用于平喘
另外, 目前已开发出选择性 β 3 受体激动剂, 约 30 余种 主要药理作用有 : 1 抗肥胖 2 抗糖尿病 3 解除胃肠道平滑肌痉挛 4 抗炎等
Formula( 公式 ): Body Mass Index weight (kg) [height (m)]² =? Underweight = <18.5 Normal weight = 18.5~24.9 Overweight = 25~29.9 Obesity = BMI of 30 or greater
Body Mass Index
Drugs Used in Open-Angle Glaucoma Cholinomimetics Pilocarpine carbachol physostigmine echothiophate demecarium Alpha agonists Unselective Epinephrine; Dipivefrin Alpha2-selective Apraclonidine Brimonidine Beta-blockers Timolol, betaxolol, Carteolol, levobunolol, metipranolol Diuretics Dorzolamide, rinzolamide Acetazolamide, dichlorphenamide, methazolamide Prostaglandins Latanoprost, unoprostone Mechanism Ciliary muscle contraction, opening of trabecular meshwork; increased outflow Increased outflow Decreased aqueous secretion Decreased aqueous secretion from the ciliary epithelium Decreased secretion due to lack of HCO 3 - Increased outflow Basic & Clinical Pharmacology - 10th Ed. (2007) Methods of Administration Topical drops or gel; plastic film slow-release insert Topical drops Topical, postlaser only Topical Topical drops Topical Oral Topical
1. 明显舒张肾血管, 增加肾血流的药是 A 肾上腺素 B 异丙肾上腺素 C 麻黄碱 D 多巴胺 E 去甲肾上腺素
2. 青霉素类引起的过敏性休克首选 A 去甲肾上腺素 B 异丙肾上腺素 C 肾上腺素 D 多巴胺 E 麻黄碱
3. 休克和急性肾功能衰竭最好选用 A 多巴胺 B 多巴酚丁胺 C 肾上腺素 D 间羟胺 E 阿托品
4. 治疗心脏骤停宜首选 A 静滴去甲肾上腺素 B 舌下含异丙肾上腺素 C 静滴地高辛 D 肌注可拉明 E 心内注射肾上腺素
5. 治疗严重房室传导阻滞宜选用 A 肾上腺素 B 去甲肾上腺素 C 异丙肾上腺素 D 阿托品 E 氨茶碱
6. 多巴胺舒张肾血管是由于 A 激动 β 受体 B 阻断 α 受体 C 激动 M 胆碱受体 D 激动多巴胺受体 E 使组胺释放
7. 防治硬膜外麻醉引起的低血压最好选用 A 肾上腺素 B 麻黄碱 C 去甲肾上腺素 D 间羟胺 E 异丙肾上腺素
8. 临床上能取代去甲肾上腺素用于休克早期低血压的药物是 A 麻黄碱 B 肾上腺素 C 多巴胺 D 多巴酚丁胺 E 间羟胺
9. 下列哪个药物不宜做肌内注射 A 肾上腺素 B 去甲肾上腺素 C 异丙肾上腺素 D 间羟胺 E 麻黄碱
10. 女,25 岁 因心脏手术, 麻醉药过量, 病人出现呼吸 心跳停止, 此时除进行人工呼吸及心脏按摩外, 应采取哪项急救措施 A 静注毛花苷丙 B 静滴去甲肾上腺素 C 阿托品心内注射 D 肾上腺素心内注射 E 异丙肾上腺素静注
11. 男,18 岁 因寒战, 发热, 咽痛来诊 经检查 : 体温 39, 双侧扁桃体肿大 Ⅱ 度, 诊断为急性扁桃体炎, 决定用青霉素 青霉素皮试 :(-) 但注射青霉素后, 病人突感头晕, 恶心, 呕吐, 全身湿冷, 面色苍白, 血压已测不到, 此时该用何药抢救 A 去甲肾上腺素 B 多巴胺 C 肾上腺素 D 间羟胺 E 山莨菪碱
12. 男,37 岁 在心脏手术过程中, 病人心电图表明 : 突然发生 Ⅲ 度房室传导阻滞 此时该用何药作紧急处置 A 静注阿托品 B 静滴异丙肾上腺素 C 静注肾上腺素 D 静滴山莨菪碱 E 静滴去甲上肾腺素
13. 女 15 岁 因突发寒战, 高热, 呕吐入院 经检查 : 血压 10.5/6.0kPa, 脑膜刺激征阳性,WBC25 10 9 /L, 中性粒细胞占 90%, 脑脊液涂片发现 G - 双球菌 病人四肢厥冷, 口唇发绀, 面色苍白, 确诊后, 立即给青霉素抗感染, 此外还应给哪种药治疗 A 肾上腺素 B 多巴胺 C 去甲肾上腺素 D 阿托品 E 东莨菪碱
14. 激动时引起支气管平滑肌松弛的是 A α 受体 B β 1 受体 C β 2 受体 D M 受体 E N 2 受体
15. 激动时使血管平滑肌收缩的是 A α 受体 B β 1 受体 C β 2 受体 D M 受体 E N 2 受体
16. 激动时使骨骼肌收缩的是 A α 受体 B β 1 受体 C β 2 受体 D M 受体 E N 2 受体