( ) ( ) 洛依欣錠 Zoesyn Tablets 本品不能用來預防人類免疫缺乏病毒 ( 愛滋病毒 ;AIDS) 感染及性病, 使用前請向專業醫藥人員諮詢 [ 成分 ] 每盒有 24 錠活性成分錠劑, 每錠含有 : Ethinyl estradiol 20 mcg Norethindrone Acetate 1 mg 4 錠不具活性成分錠劑, 每錠含有 : Ferrous Fumarate.75 mg [ 說明 ] 本品提供的避孕劑是包括 24 錠白色具活性避孕成分錠劑 ( 合成黃體素加上雌激素 ) 及 4 錠褐色不具活性成分錠劑 ( 無效錠 ) 兩種活性避孕成分的結構式及化學名是 : Ethinyl estradiol Norethindrone acetate [ 臨床藥理學 ] ( 依文獻記載 ) 複方口服避孕藥是經由抑制 促性腺激素 (gonadotropins) 而達到避孕的作用 雖然主要的藥理機制是抑制排卵, 其他變化則包括改變子宮頸黏膜 ( 增加精子進入子宮的困難度 ) 及子宮內膜 ( 降低著床可能性 ) 藥物動力學吸收 Norethindrone Acetate 口服後被認為是完全且快速地去乙醯化成 Norethindrone, 因為 Norethindrone Acetate 口服後和 Norethindrone 口服後的分佈情形無法分別 Norethindrone Acetate 與 Ethinyl Estradiol 由本品中快速地被吸收,Norethindrone Acetate 與 Ethinyl Estradiol 的最高血中濃度約在服用後 1 到 4 小時到達, 兩者口服後皆有首渡代謝, 而產生 Norethindrone 絕對生體可用率為 64% 及 Ethinyl Estradiol 絕對生體可用率為 43% 17 位健康女性受試者投與本品單一劑量及多劑量之後產生的血漿中藥物動力學呈現於圖 1 圖 2 及表 1 本品多劑量投與後的 Norethindrone 與 Ethinyl Estradiol 的平均最高血中濃度比單一劑量投與分別增加 95% 及 27% 多劑量投與後 Norethindrone 與 Ethinyl Estradiol 的平均暴露量 (AUC 值 ) 比單一劑量投與分別增加 164% 及 51% Norethindrone 的穩定態在第 17 天達到, 而 Ethinyl Estradiol 則於第 13 天達到 SHBG(Human Sex Hormone-binding Globulin; 人類性荷爾蒙結合球蛋白 ) 平均濃度於穩定態時的平均濃度比基線時 (57.5 nmol/l) 增加 150% 而達到 144 nmol/l 圖 1. 健康女性受試者禁食後 (n=17) 投與單一劑量及多劑量的本品之後 Norethindrone 的濃度與時間曲線 圖 2. 健康女性受試者禁食後 (n=17) 投與單一劑量及多劑量的本品之後 Ethinyl Estradiol 的濃度與時間曲線 表 1. 健康女性受試者禁食後 (n=17) 投與本品單一劑量及多劑量之後的 Norethindrone (NE) 及 Ethinyl Estradiol (EE) 藥動學參數 a 藥動學參數的數學平均值 (%CV) 療分析物 Cmax AUC(0 24) Cmin 程 t½ Cavg tmax (hr) (pg/ml) (pg/mlxh) (pg/ml) (hr) (pg/ml) 8420 1.0 33390 單第 NE -- -- -- 劑一 (31) (0.7 4.0) (40) 量天 1.3 EE 64.5 (27) 465.4 (26) -- -- -- (0.7 4.0) 57.5 SHBG -- -- -- b -- -- (37) 多第劑二量十四天 NE 16400 (26) EE 81.9 (24) 1.3 (0.7 4.0) 1.7 (1.0 2.0) 88160 (30) 701.3 (28) SHBG -- -- -- 880 (51) 11.4 (43) 144 (24) 8.4 14. 5 3670 (30) 29.2 (28) -- -- Cmax = 最高血中濃度 ;tmax = 到達 Cmax 的時間 ; Cmin = 穩定態的最低血中濃度 ; AUC(0 24) = 0 到 24 小時的血中濃度對時間的曲線下面積 ;t½ = 擬似 1 級終端排 除半衰期 ; Cavg = 平均血中濃度 = AUC(0 24)/24; %CV = Coefficient of Variation (%); SHBG = 人類性荷爾蒙結合球蛋白 (nmol/l) a t½ 是調合平均值 (0.693/ 擬似排除速率常數 ), tmax 是中位數 ( 範圍 ) b SHBG 是服藥前的濃度食物效應 : 服用本品可以不必考慮到用餐的影響 本品單一劑量與食物併服, 會使 Norethindrone 的最高血中濃度降低 11%, 但增加 27% 的吸收量 至於 Ethinyl Estradiol 的最高血中濃度則降低 30%, 但吸收量沒有改變 分佈 Norethindrone 及 Ethinyl Estradiol 分佈體積範圍是 2 到 4 L/kg 兩種固醇的血漿蛋白結合率很高 (>95%) Norethindrone 會與白蛋白及 SHBG 結合, 至於 Ethinyl Estradiol 則只和白蛋白結合 雖然 Ethinyl Estradiol 不與 SHBG 結合, 但會誘導 SHBG 的合成 代謝 Norethindrone 會進行廣泛的生物轉化, 首先經過還原反應, 然後再與硫酸及葡萄糖醛酸接合, 大部分在血液中的代謝物是與硫酸接合, 尿中的代謝物則主要是與葡萄糖醛酸接合 Ethinyl estradiol 也會廣泛地被代謝, 進行氧化反應及與硫酸 葡萄糖醛酸接合 硫酸接合物是血液中主要的代謝物而葡萄糖醛酸接合物則是尿中主要的代謝物 主要的氧化代謝物是經過細胞色素氧化酶 CYP3A4 所代謝產生的 2-hydroxy ethinyl estradiol Ethinyl estradiol 有一部分的首渡代謝是被認為發生在胃腸道黏膜 Ethinyl estradiol 也可能進行腸肝循環 排除 Norethindrone 及 Ethinyl Estradiol 主要是形成代謝物並經由尿液及糞便排除 兩者於血漿中的清除值很相似 ( 約為 0.4 L/hr/kg) 服用本品達穩定狀態時,Norethindrone 及 Ethinyl Estradiol 的排除半衰期分別約為 8 小時及 14 小時 特殊族群種族種族對服用本品後之 Norethindrone 及 Ethinyl Estradiol 的藥物動力學的影響尚未被評估 腎功能不全腎臟疾病對服用本品後之 Norethindrone 及 Ethinyl Estradiol 的藥物動力學的影響尚未被評估 有慢性腎衰竭並進行腹膜透析的絕經前婦女服用多劑量含 Norethindrone 及 Ethinyl Estradiol 的口服避孕藥後, 與具有正常腎功能的絕經前婦女相比,Ethinyl Estradiol 的血中濃度會變高, 但 Norethindrone 的血中濃度則未改變 肝功能不全肝臟疾病對服用本品後之 Norethindrone 及 Ethinyl Estradiol 的藥物動 1
力學的影響尚未被評估 但是,Norethindrone 及 Ethinyl Estradiol 在 肝功能不全的患者體內的代謝可能變差 藥物交互作用 參見 注意事項 的藥物交互作用 [ 適應症 ] 避孕 說明 : 口服避孕藥是相當有效的避孕方法, 表 2 列舉了複方口服避孕藥及其 他避孕方法的意外懷孕率 除了結紮 子宮內避孕器及皮下植入式系 統之外, 其他避孕方法的有效性都取決於使用者的順從度, 正確且持 續的使用就會有較低的失敗率 表 2. 第一年典型地使用及完美地使用避孕方法後不預期受孕的比例 及一年到最後仍繼續使用該避孕方法的比例 ( 美國的數據 ) 第一年不預期受孕的比例 (%) 一年仍繼續使 用的比例 3 (%) 避孕方法 典型地使用 1 完美地使用 2 不避孕 4 85 85 殺精劑 5 26 6 40 定期禁慾 25 63 日曆法 9 排卵法 3 症候熱法 6 2 排卵後期法 1 避孕帽 7 經產婦 40 26 42 未產婦 20 9 56 避孕海綿經產婦 40 20 42 未產婦 20 9 56 避孕膈膜 7 20 6 56 體外射精 19 4 保險套 8 女性型 21 5 56 男性型 14 3 61 避孕藥 5 71 合成黃體素 0.5 複合式 0.1 宮內避孕器黃體素 T 2.0 1.5 81 銅 T 380A 0.8 0.6 78 LNg 20 0.1 0.1 81 Depo-Provera 0.3 0.3 70 Norplant 和 0.05 0.05 88 Norplant 2 女性結紮 0.5 0.5 100 男性結紮 0.15 0.10 100 緊急避孕藥 : 在未經保護的性行為後 72 小時內服用可降低 75% 受孕 風險 9 哺乳期閉經法 : 為相當有效且暫時性的避孕方法 10 資料來源 :Trussell J, Stewart F, Contraceptive Efficacy. In Hatcher RA, Trussell J, Stewart F, Cates W, Stewart GK, Kowal D, Guest F, Contraceptive Technology: Seventeenth Revised Edition. New York, NY: Irvington Publishers, 1998. 1. 在一群典型的配偶中開始使用避孕方法 ( 不必是第一次使用 ), 一年內沒有因為其他 原因而停止使用該避孕方法, 而經歷到意外受孕的比例 2. 在一群的配偶中開始使用避孕方法 ( 不必是第一次使用 ) 且持續又正確地使用, 一年 內沒有因為其他原因而停止使用該避孕方法, 而經歷到意外受孕的比例 3. 在一群企圖避孕的配偶中, 一年內繼續使用該避孕方法的比例 4. 第 2 欄及第 3 欄是依據人口統計數據, 當不使用避孕方法或因企圖懷孕而停用避 孕方法, 一年內約 89% 婦女受孕 表 2 中估計值約略降至 85%, 是代表依靠可逆 式避孕方法的婦女第一年若放棄避孕, 會受孕的比例 5. 泡沫劑 霜劑 凝膠劑 陰道栓劑和陰道膜 6. 宮頸粘液 ( 排卵 ) 方法輔以在排卵前的日曆法及在排卵後的基礎體溫法 7. 含有殺精霜劑或凝膠劑 8. 不含殺精劑 9. 在未經保護的性行為後 72 小時內服用第一劑, 服用第一劑的 12 小時後再服用第 二劑 10. 但是為了有效避孕, 一旦月經重新出現 哺乳頻率減少 開始餵食配方奶粉或者 嬰兒到達六個月大時, 要立即採取另一種避孕方法 [ 臨床研究 ] ( 依文獻記載 ) 一個納入 743 位婦女 ( 年齡 18-45 歲 ) 的臨床試驗, 服用本品 6 個 28 天 週期, 總共施行了 3,823 個藥物服用週期 有 583 位婦女完成 6 個 28 天週期的服用 在無任何替代避孕方法的 3,565 個藥物服用週期中, 有 5 個藥物服用期的懷孕案例 本品之珍珠指數 (Pearl Index) 是 1.82 [ 禁忌 ] ( 依文獻記載 ) 口服避孕藥不應該給有以下情形的婦女使用 1. 血栓性靜脈炎或血栓栓塞性疾病 2. 有下肢深靜脈血栓性靜脈炎或血栓栓塞性疾病病史 3. 腦血管或冠狀動脈疾病 ( 目前罹患或有病史 ) 4. 心臟瓣膜病伴隨血栓形成的併發症 5. 嚴重高血壓 6. 糖尿病伴隨著血管的病變 7. 頭痛伴隨著局灶性神經系統症狀 8. 大手術而必須長期活動受限 9. 已知或懷疑乳房腫瘤或有乳癌病史 10. 子宮內膜癌或其他已知或懷疑與雌激素有關的惡性腫瘤 11. 未經診斷的不正常生殖道出血 12. 妊娠膽汁淤積性黃疸或之前使用避孕藥後產生黃疸 13. 肝腺瘤和肝癌或活動性肝臟疾病 14. 已知或懷疑已懷孕 15. 對本品中任何成分過敏 [ 警語 ] ( 依文獻記載 ) 吸菸會增加口服避孕藥所引起嚴重心血管副作用的風險 此風險會隨著年齡及吸菸量而增加 ( 根據流行病學的研究, 一天吸菸超過 15 支以上就會顯著地增加風險 ), 且在 35 歲以上的婦女身上最明顯 強烈建議使用口服避孕藥的婦女不要吸菸 口服避孕藥與靜脈及動脈血栓 血栓栓塞性疾病 ( 如心肌梗塞 血栓栓塞 中風 ) 肝腫瘤 膽囊疾病及高血壓的風險增加有相關, 但對不具潛在風險因子的健康婦女而言, 嚴重罹病率或死亡率的風險則非常小 具潛在風險因子的婦女, 例如遺傳性血栓形成體質 高血壓 高脂血症 肥胖症和糖尿病等, 則罹病率或死亡率的風險就顯著增加 處方口服避孕藥的醫師應該熟知以下與風險相關的訊息, 本仿單內的訊息主要是來自雌激素與黃體素劑量較目前常使用劑量還高的口服避孕藥所得到的臨床研究結果, 較低劑量的口服避孕藥的長期效應尚待確認 本仿單內, 流行病學報告分兩種 : 回顧性或病例對照研究及前瞻性或世代研究 病例對照研究提供一種相對風險的衡量, 也就是口服避孕藥使用者與非使用者的疾病發病率的比率, 相對風險並不提供實際臨床發生疾病的訊息 世代研究, 提供一種歸因性風險的衡量, 也就是口服避孕藥使用者與非使用者的疾病發病率的差異, 歸因性風險可提供該研究族群實際發生疾病的訊息 要得到更詳細的資訊, 讀者須參考流行病學的研究方法 1. 血栓栓塞性疾病及其他血管疾病 a. 心肌梗塞潛在風險增加心肌梗死的風險已被歸因於口服避孕藥的使用 此風險主要發生在吸菸者及有潛在冠狀動脈風險因子的婦女, 如高血壓 高脂血症 病態肥胖症和糖尿病 目前口服避孕藥的使用者的心臟疾病的相對風險預估是 2 到 6 30 歲以下的風險很低 吸菸且使用口服避孕藥顯示會增加 35 歲以上的心肌梗塞發生率, 因為吸菸者佔了大部份的病例 口服避孕藥使用者循環疾病的死亡率在 35 歲以上的吸菸者及 40 歲以上的非吸菸者中明顯增加 圖 3. 每 100,000 女性人年循環疾病的死亡率 ( 依年齡 吸菸 口服避孕藥使用之資料 ) Layde PM, Beral V. Lancet 1981; 1:541-546 口服避孕藥可能混雜入一些熟知的風險因子, 如高血壓 糖尿病 高脂血症 年齡和肥胖症 特別是某些黃體素會降低 HDL 膽固醇, 以及造成葡萄糖不耐, 而雌激素會引起高胰島素血症 口服避孕藥會使血壓升高 ( 參 警語 9. ) 此風險因子以及其他風險因子會增加心臟疾病的風險 有心臟血管疾病風險因子的婦女使用口服避 2
孕藥必須注意 b. 血栓栓塞症口服避孕藥已被認定會增加血栓栓塞及血栓栓塞性疾病的風險 病例對照研究發現, 發生第一次淺靜脈血栓與非使用者相較, 相對風險是 3, 發生深靜脈血栓或肺栓塞, 相對風險是 4-11 婦女有先前罹患過靜脈血栓疾病者, 相對風險是 1.5-6 世代研究發現相對風險略低於病例對照研究, 新病例相對風險約是 3, 新病例且因而住院者約是 4.5 血栓栓塞性疾病的風險與使用口服避孕藥時間長短無關, 且停藥後會恢復正常 有報導指出, 使用口服避孕藥引發手術後血栓栓塞併發症的相對風險增加 2-4 倍 婦女有靜脈血栓疾病誘發因子者, 產生靜脈血栓的相對風險是無誘發因子者的 2 倍 如果可行, 擬執行可能有血栓栓塞風險的手術, 至少前 4 週至手術後 2 週, 或因手術而行動受限的期間, 建議停用口服避孕藥 因為剛生產完也是有血栓栓塞的風險, 若婦女不哺乳, 使用口服避孕藥的最早時機, 為生產完的 4-6 週 c. 腦血管疾病口服避孕藥已顯示會增加腦血管疾病 ( 栓塞性及出血性中風 ) 的相對風險以及可歸因風險 風險最大的族群是高血壓 吸菸且年齡大於 35 歲的婦女, 對使用避孕藥者或非使用者而言, 高血壓是兩種中風型態的風險因子, 而吸菸僅會加重出血性中風的風險 一項大型研究顯示得到栓塞性中風的相對風險在正常血壓的口服避孕藥使用者為 3, 而嚴重高血壓的口服避孕藥使用者的為 14 而得到出血性中風的相對風險在不吸菸的口服避孕藥使用者為 1.2 吸菸的非口服避孕藥使用者為 2.6 吸菸且為口服避孕藥使用者為 7.6 正常血壓的口服避孕藥使用者為 1.8 嚴重高血壓的口服避孕藥使用者為 25.7, 這些可歸因的風險在年長婦女中更高 有潛在風險因子的婦女, 例如遺傳性或後天栓塞形成傾向 高血壓和肥胖症, 口服避孕藥也增加其中風的風險 偏頭痛, 特別是有先兆的偏頭痛婦女, 使用口服避孕藥會增加其中風的風險 d. 與口服避孕藥劑量相關的血管性疾病觀察發現, 口服避孕藥中雌激素與黃體素劑量與血管性疾病的風險有正相關, 很多含黃體素的製劑會降低血中高密度脂蛋白 (HDL) 高密度脂蛋白降低與缺血性心臟病發生率增加有關 因為雌激素可以增加 HDL 膽固醇, 因此口服避孕藥的對 HDL 的淨效益, 取決於雌激素與黃體素劑量 黃體素的性質 及用量的平衡 選擇口服避孕藥時兩種荷爾蒙的用量都必須考慮 儘量降低雌激素與黃體素的暴露量是治療的最佳原則, 對任何一種雌激素 / 黃體素組合的口服避孕藥, 應該採用最低劑量雌激素與黃體素, 並且能有最小失敗率, 以及滿足個別使用者的需要 初使用口服避孕藥者應依個別使用者的狀況, 從含最低劑量的雌激素的配方開始 e. 血管性疾病風險的持續性有兩個研究顯示口服避孕藥有血管性疾病的持續性風險, 一個在美國的研究顯示, 在一群曾經使用口服避孕藥 5 年以上的 40-49 歲婦女, 其發生心肌梗塞的風險在停用口服避孕藥後會持續至少 9 年, 但這種風險的增加, 並未在其他年齡層族群被證實 另一個英國的研究顯示, 腦血管疾病的風險, 在停止使用口服避孕藥後尚會持續至少 6 年, 雖然風險值非常的小 以上兩研究所用的口服避孕藥處方中含的雌激素劑量都在 50 mcg 或以上 2. 估計口服避孕藥造成的死亡率有一個研究收集各種不同的年齡層及不同的避孕方法的數據, 藉以估算各種避孕方法的死亡率表 3. 每年與出生相關或與方法相關的死亡, 於每 100,000 育齡婦女 ( 依據避孕方法及年齡分類 ) 年齡避孕方法與結果 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 無避孕 * 7.0 7.4 9.1 14.8 25.7 28.2 口服避孕藥 0.3 0.5 0.9 1.9 13.8 31.6 非吸菸者 ** 口服避孕藥 2.2 3.4 6.6 13.5 51.1 117.2 吸菸者 ** 子宮內避孕器 ** 0.8 0.8 1.0 1.0 1.4 1.4 保險套 * 1.1 1.6 0.7 0.2 0.3 0.4 子宮帽 / 殺精劑 * 1.9 1.2 1.2 1.3 2.2 2.8 定期禁慾 * 2.5 1.6 1.6 1.7 2.9 3.6 * 死亡與出生有關 ** 死亡與避孕方法有關 Ory HW. Family Planning Perspectives 1983; 15:57-63. 這些估計將避孕方法引起死亡的風險加上避孕失敗後懷孕引起的死亡的風險組合起來, 每一個避孕方法都有特定的益處及風險 研究 的結論是, 除了 35 歲以上吸菸及 40 歲以上非吸菸而使用口服避孕藥者, 其他避孕方法引起的死亡率都是低的且都低於自然生育過程引起的死亡率 口服避孕藥使用者隨年齡增加而死亡率增加的可能性是在 1970 年代收集數據, 直到 1983 年才報導出來, 但是現今臨床上使用的是較低劑量的雌激素配方且會限制只給不具有本仿單所列的風險因子的婦女使用 因為這些醫療行為的改變, 再加上有的新數據顯示, 口服避孕藥造成的心血管疾病的風險, 可能比以前觀察到較低 在 1989 年, 美國生育和孕產婦保健藥物諮詢委員會被要求重新審核這個議題 諮詢委員會的結論是, 雖然 40 歲以上非吸菸健康婦女使用口服避孕藥 ( 即使是低劑量處方 ), 有心血管疾病增加的風險, 但若無有效且可被接受的避孕方法, 這些年齡較大的婦女會因懷孕 手術及其他醫療處置, 引起更多潛在健康上的風險 所以, 委員會建議口服避孕藥使用於 40 歲以上非吸菸的健康婦女的益處高於其可能產生的風險 當然, 年齡較大的婦女和其他的婦女一樣, 都應該服用有效且符合病人需求的最低劑量處方 3. 生殖器官及乳房的腫瘤乳房 子宮內膜 卵巢及子宮頸的癌症在使用口服避孕藥婦女的發生率, 已有很多流行病學的研究 雖然乳癌在口服避孕藥現行使用者風險有稍微增加 (RR=1.24), 停止使用口服避孕藥後, 此過多的風險會降低, 且停藥 10 年後, 風險會消失 此種風險並不隨著用藥期間長短而增加也和荷爾蒙的劑量種類無關 風險的型態都類似而和婦女的生殖系統病史及其家族乳癌病史亦無關 在 20 歲以前第一次使用口服避孕藥的婦女, 為風險顯著增加的次族群, 但因為乳癌在年輕時是很罕見的, 能歸因於早期使用口服避孕藥的乳癌案例數也是相當小 正在使用口服避孕藥或之前使用口服避孕藥者所診斷出的乳癌似乎比從未使用過口服避孕藥者較不嚴重 曾罹患或正罹患乳癌的婦女不應該使用口服避孕藥, 因為乳癌是對荷爾蒙敏感的癌症 某些研究發現口服避孕藥在一些婦女族群會與子宮頸上皮內瘤樣病變或侵襲性子宮頸癌增加有關, 但是這樣的發現, 可能某些程度上與性行為或其他因子有關, 是一直具有爭議性的議題 口服避孕藥與乳癌及子宮頸癌的關係, 雖然已有很多的研究, 但兩者之間的因果關係尚未確立 4. 肝臟癌變良性肝臟腺癌和口服避孕藥有關, 雖然在美國的發生案例很罕見 間接的估算可歸因之風險範圍是每 100,000 使用者有 3.3 個案例, 使用超過 4 年以上, 風險會增加 肝臟腺癌破裂可能會導致腹腔內出血而致死 英國的研究證實, 長期使用口服避孕藥 (>8 年 ) 會增加肝癌的發生 但是在美國的發生案例非常罕見, 罹患肝癌的可歸因風險 ( 超出的發生率 ) 在口服避孕藥使用者約是每一百萬人少於 1 5. 眼部病變有臨床的病例報告口服避孕藥與視網膜血栓形成有關, 可能造成視力部分或全部喪失 若有不明原因的視力部分或全部喪失 眼球突出 複視 視乳頭水腫或視網膜血管病變發生, 應停用口服避孕藥, 且應立即進行適當的診斷及治療 6. 懷孕前或懷孕初期使用口服避孕藥很多流行病學研究顯示懷孕前使用口服避孕藥的婦女並未增加先天缺陷的風險 當懷孕初期不小心了使用口服避孕藥, 研究也未發現有致畸性, 特別是心臟異常及肢體缺陷 ( 參閱禁忌 ) 使用口服避孕藥所引起的撤退性出血不應該當做懷孕的檢測 口服避孕藥不應該用來治療懷孕期的先兆性或習慣性流產 任何病患若有連續兩個週期的月經延遲, 必須先排除懷孕的可能性 若病患不完全依照處方要求去服用, 則在第一個週期的月經延遲時, 就必須想到懷孕的可能 若確定懷孕, 就應該停用口服避孕藥 7. 膽囊疾病較早期的研究有報導口服避孕藥及雌激素使用者會有膽囊手術相對風險的增加 較近期的研究則顯示口服避孕藥使用者發生膽囊疾病相對風險可能是相當小, 這種近期的發現可能與口服避孕藥處方中雌激素及黃體素劑量較低有關 8. 醣類與脂肪代謝效應口服避孕藥已被證實會造成顯著比例使用者的葡萄糖不耐症, 口服避孕藥含高於 75 mg 的雌激素會造成高胰島素血症, 較低劑量的雌激素就比較少引起葡萄糖不耐症 黃體素增加胰島素分泌及造成胰島素阻抗, 這種效應會隨黃體素種類不同而改變 但是對非糖尿病婦女, 口服避孕藥似乎對空腹血糖沒有影響 因為這些已被證實的效應, 糖尿病前期或糖尿病婦女使用口服避孕藥, 必須仔細被觀察 3
有少部分的婦女使用口服避孕藥時會有持續性高三酸甘油酯血症, 如前述 ( 參閱警語 ), 有報導指出口服避孕藥使用者血清中三酸甘油酯及脂蛋白濃度會改變 9. 血壓上升有顯著高血壓的婦女不應使用荷爾蒙避孕藥 有報導指出口服避孕藥使用者血壓會升高 血壓升高較常發生在年齡較大且持續使用者 英國皇家全科醫師學院的數據及其後續的臨床試驗顯示血壓升高發生率隨著黃體素的濃度上升而增加 有高血壓病史 高血壓相關疾病或腎臟疾病的婦女, 建議應該使用其他避孕方法 若這類婦女選擇使用口服避孕藥, 必須小心監測 如果血壓明顯升高, 必須停藥 ( 參閱禁忌 ) 對大部分婦女而言, 停藥後升高的血壓會回復正常 高血壓的發生率在曾經使用者與之前未曾使用者無差異 10. 頭痛若有引起或惡化偏頭痛, 或產生反覆性 持續性或嚴重的新形態的頭痛, 必須停止口服避孕藥並且評估原因 ( 參閱警語 ) 11. 不規則出血突破性出血及點狀出血有時會發生, 尤其是在剛開始使用的三個月內 若有持續出血或反覆出血, 必須想到非荷爾蒙的原因, 採取適當的診斷方法, 以排除不正常出血的可能原因如惡性腫瘤或懷孕 若病理原因已排除, 時間或轉換處方可能可以解決這問題 缺乏撤退性月經亦可能發生, 若超過 2 個以上的週期無月經發生, 應先排除懷孕的可能 臨床試驗中, 有 31-41% 使用本品的婦女在 6 個週期中至少有 1 個週期是沒有撤退性月經的 有些婦女有使用後發生無月經或月經次數減少 ( 可能伴隨無排卵 ), 這種情形又特別會發生在未服用前即已有此種狀況的婦女 [ 注意事項 ] ( 依文獻記載 ) 1. 性傳染病 : 病患應該被告知本品不能用來預防人類免疫缺乏病毒 ( 愛滋病毒 ;AIDS) 感染及性病 2. 身體檢查與追蹤所有婦女, 包括使用口服避孕藥婦女, 宜定期建立個人及家族病史和完整的健康檢查, 若婦女要求且臨床醫師評估後, 健康檢查可以延到開始使用口服避孕藥後執行 健康檢查必須包括血壓 乳房 腹腔及骨盆腔內的器官 子宮頸細胞學檢查及相關實驗室生化檢測 若有未經診斷的持續或反覆不正常陰道出血, 必須做適當的檢查以排除惡性腫瘤的可能 有強烈乳癌家族病史或乳腺結節之婦女必須做特別的監測 3. 脂肪代謝疾患有高血脂症的婦女, 若使用口服避孕藥必須密集地做追蹤 有些黃體素會升高低密度脂蛋白 (LDL) 濃度, 可能造成高血脂症的控制有困難 有家族性脂蛋白代謝缺陷的病患, 服用含雌激素的製劑, 曾有報告過三酸甘油酯顯著升而引起胰臟炎的案例 4. 肝臟功能任何婦女服用本類藥品, 若發生黃疸要立即停藥 肝臟功能受損病患對固醇類荷爾蒙代謝能力很差 5. 體液滯留口服避孕藥可能造成某種程度的體液滯留 在處方本品給某些因為體液滯留而有病況惡化的病患時, 必須注意並小心監測 6. 情緒障礙有憂鬱症病史的婦女必須小心觀察, 若憂鬱症復發到嚴重程度時必須停藥 當使用口服避孕藥時, 若病患變得明顯的憂鬱, 應該停藥而改採其他避孕措施, 並試著確認憂鬱症狀是否與避孕藥有關 7. 隱形眼鏡使用隱形眼鏡的人若產生視覺改變或對隱形眼鏡耐受力的改變, 應接受眼科醫師評估 8. 藥物交互作用口服避孕藥與以下產品併用會有藥效的改變 : a. 抗感染劑與抗痙攣劑荷爾蒙類避孕藥與抗生素 抗痙攣劑及其他會增加固醇類避孕藥代謝的藥物併用會降低避孕效果, 會造成意外懷孕或突破性出血 這類藥物包括 Rifampin Barbiturates Phenylbutazone Phenytoin, Carbamazepine Felbamate oxcarbazepine Topiramate and Griseofulvin b. 抗人類免疫缺陷病毒 (HIV) 蛋白酶抑制劑數種抗 HIV 蛋白酶抑制劑與口服避孕藥併用已經有被研究, 發現有些案例的雌激素與黃體素的血中濃度有明顯改變 ( 增加或減少 ) 併用抗 HIV 蛋白酶抑制劑可能會影響到複方口服避孕藥的安全性及有效性 醫藥人員在提供口服避孕藥時應參考各別抗 HIV 蛋白酶抑制劑的仿單內有關藥物交互作用的資訊 c. 草藥產品 含聖約翰草 (Hypericum perforatum) 的草藥產品可能誘導肝臟酵素 (Cytochrome P450) 及 p-glycoprotein transporter( 運輸蛋白 :p- 醣蛋白 ) 並可能降低避孕固醇的效果 這也可能造成突破性出血 併用藥物引起雌二醇的血中濃度增加 : Atorvastatin 和含有 Ethinyl Estradiol 的複方口服避孕藥併用時, 會使 Ethinyl Estradiol 的 AUC 增加 20% Ascorbic acid 及 Acetaminophen 可能增加 Ethinyl Estradiol 的血中濃度, 可能是經由抑制 Ethinyl Estradiol 的代謝結合反應 (conjugation) CYP3A4 抑制劑如 Itraconazole 或 Ketoconazole 可能增加荷爾蒙血中濃度 併用藥物的血中濃度改變 : 含有合成的雌激素 ( 例如 Ethinyl Estradiol) 的複方口服避孕藥會抑制其他藥物的代謝 有報告顯示 Cyclosporine Prednisolone 及 Theophylline 和複方口服避孕藥併用時, 血中濃度會增加 和複方口服避孕藥併用時,Acetaminophen 血中濃度會降低, Temazepam Salicylic Acid Morphine 及 Clofibric Acid 的清除率會增加, 因為這些藥物與複方口服避孕藥併用時會誘發代謝結合反應 9. 與實驗室檢驗項目的交互作用有些內分泌及肝功能檢驗及血液檢查可能受到口服避孕藥的影響 a. 增加凝血酶原及凝血因子 VII VIII IX 和 X, 降低抗凝血酶 3 增加去甲腎上腺素誘導的血小板凝集 b. 增加甲狀腺結合球蛋白 (TBG), 若是用結合於蛋白質的碘 (PBI) 來檢測,T4 用層析或用放射免疫法分析, 會得到血液中甲狀腺荷爾蒙總量增加 游離 T3 樹脂吸附量降低, 顯示甲狀腺結合球蛋白升高, 游離 T4 濃度並未改變 c. 血清中的其他結合蛋白可能增加 d. 性荷爾蒙結合球蛋白會增加並且造成性類固醇激素和腎上腺皮質激素濃度升高, 但是游離的或具生物活性的濃度則不變 e. 三酸甘油酯可能增加及其他各種脂肪和脂蛋白可能受到影響 f. 葡萄糖的耐受性可能降低 g. 血清中的葉酸濃度可能會被口服避孕藥壓制 如果婦女停用口服避孕藥後很快懷孕的話, 這種交互作用就可能有臨床上的影響 10. 致癌性參閱 警語 11. 懷孕懷孕等級 :X 參閱 禁忌 和 警語 12. 授乳母親少量的口服避孕藥類固醇及代謝物在授乳母親的乳汁中已經被分析出來且有一些在小孩身上產生不良反應, 包括黃疸及乳房變大 此外, 產後使用口服避孕藥可能降低母乳的品質與數量 如果可能, 授乳母親應該被告知, 不要使用口服避孕藥, 改採用其它的避孕方法直到她的孩子完全斷奶為止 13. 兒童使用本品之安全性及有效性確立於育齡婦女的年齡 在青春期後的 16 歲以下青少年和大於等於 16 歲的使用者, 其安全性及有效性是可以預期的 本品不適用於初潮以前 14. 老年人使用本品不曾於 65 歲以上的婦女做過研究並且不適用於這個族群 [ 病患資訊 ] 參閱病患使用須知 [ 不良反應 ] ( 依文獻記載 ) 在 743 名使用本品的婦女, 最常見的不良反應 ( 發生率 2-6%), 按照發生率遞減, 列於下列 : 頭痛 陰道念珠菌感染 上呼吸道感染 噁心 經痛 乳房脹痛 鼻竇炎 細菌性陰道炎 子宮頸塗片異常 青春痘 尿道感染 情緒波動 體重增加 嘔吐及血崩 在 743 名使用本品的婦女中,46 名 (6.2%) 因為不良反應而退出使用, 在超過 3 個以上的受試者發生導致中止治療的不良反應, 按照發生率遞減, 列在下列 : 不正常出血 (0.9%) 噁心 (0.8%) 經痛 (0.4%) 血壓升高 (0.4%) 及不規則出血 (0.4%) 下列嚴重不良反應的風險性增加與使用口服避孕藥有關 ( 參閱警語 ) : 血栓性靜脈炎 動脈血栓 肺栓塞 心肌梗塞 腦出血 腦血栓 高血壓 膽囊疾病 肝腺瘤或良性肝腫瘤有證據顯示以下的情況與使用口服避孕藥有關 4
腸系膜血栓形成 視網膜血栓形成以下的不良反應被報導發生在口服避孕藥使用者, 並且被認為是與藥物相關 : 噁心 嘔吐 腸胃症狀 ( 例如腹部疼痛 絞痛 脹氣 ) 突破性出血 點狀出血 月經量改變 無月經 停藥後暫時性不孕 水腫 / 體液滯留 持續生成的肝斑 / 黃褐斑 乳房變化 : 腫脹 疼痛 變大及有分泌物 體重或食慾改變 ( 降低或增加 ) 子宮頸外翻和有分泌物 產後立即使用口服避孕藥可能引起泌乳減少 膽汁淤積性黃疸 偏頭痛 過敏疹 情緒改變, 包括憂鬱 陰道炎, 包括念珠菌感染 角膜曲率改變 ( 變陡 ) 隱形眼鏡的不能耐受 血清中葉酸濃度降低 全身性紅斑狼瘡惡化 紫質症惡化 舞蹈病惡化 靜脈曲張惡化 過敏性反應, 包括蕁麻疹 血管神經性水腫 呼吸和循環系統嚴重反應的症狀以下的不良反應被報導發生在口服避孕藥使用者, 因果關聯尚未曾確認 : 痤瘡 ( 粉刺 ) Budd-Chiari 氏徵候群 白內障 結腸炎 性慾改變 類膀胱炎綜合徵候群 頭暈 痛經 多形性紅斑 結節性紅斑 頭痛 出血性皮疹 溶血性尿毒症綜合徵候群 多毛症 腎功能受損 掉頭髮 緊張 視神經炎, 可能造成部分或全部視力的喪失 胰臟炎 經前徵候群 [ 過量 ] ( 依文獻記載 ) 小孩急性吞食大劑量口服避孕藥後, 未曾有嚴重疾病反應的報告 女性服用過量時可能引起噁心及撤退性出血 ( withdrawal bleeding) [ 非避孕目的之健康效益 ] ( 依文獻記載 ) 很多流行病學的研究, 大部分使用複方避孕藥含有超過 0.035 mg 的 Ethinyl Estradiol 或 0.05 mg 的 Mestranol, 支持口服避孕藥有以下的非避孕目的之健康效益 對經期的效益 : 增加月經週期的規則性 減少血液流失及降低缺血性貧血的發生率 降低痛經發生率對抑制排卵的效益 : 降低功能性卵巢囊腫發生率 降低子宮外孕發生率長期使用的效益 : 降低乳房纖維腺瘤和乳腺纖維囊性疾病發生率 降低急性盆腔炎發生率 降低子宮內膜癌發生率 降低卵巢癌發生率 [ 用法 用量 ] 為達到最佳的避孕效果, 本品應該確實依照指示使用, 服用間隔不要超過 24 小時, 餐前或餐後皆可以服用 本品提供 24 錠含有活性成分的錠劑及 4 錠含富馬酸亞鐵的錠劑 ( 無效錠 ) 富馬酸亞鐵的錠劑不具療效 第一個使用週期 : 開始用藥前要先考慮排卵與受孕的可能性 指導病患於月經來潮的第一天開始服用 ( 白色編號 1 開始 ), 接下來連續 24 天, 每天按照順序吃一錠白色錠, 吃完白色錠, 就接著連續 4 天, 每天吃一錠褐色錠 撤退性出血 (withdrawal bleeding) 通常於吃完白色錠後三天內出現, 且在開始服用下一週期的藥品時, 撤退性出血也可能尚未停止 病患服用下一個 28 天週期的錠劑的開始日, 會和第一個使用週期是相同的星期幾, 然後就又是 24 天白色錠, 接著 4 天褐色錠 若病患在任何週期比正確日期晚開始服用, 必須使用其它非荷爾蒙性避孕方法直到已經連續服用 7 天白色錠, 以避免意外受孕 由另一個荷爾蒙性避孕方法轉換使用本品 : 當病患使用 21 天型口服避孕藥 經皮貼片劑 或避孕環之後, 轉換使用本品, 應該在完整使用其最後一錠 最後一片或最後一個環之後, 等 7 天再開始使用本品 病患可能那一周應會有撤退性出血 病患必須確認與她前一個 21 天型口服避孕藥最後一天不要間隔超過 7 天 當病患是使用 28 天型口服避孕藥之後, 轉換使用本品, 她可以在服用之前產品最後一錠之後, 就開始使用本品 兩產品之間不必間隔任何一天 使用只含黃體素的避孕藥的病患可以在任何一日轉換成使用本品 若是植入式避孕藥, 植入式避孕藥取出日, 病患即要開始服用本品 若是注射劑, 下次必須注射的日期, 就可以轉換成開始使用本品 若是發生點狀出血或突破性出血 : 指導病患持續同樣的使用方式 這種形態的出血通常是暫時性的且不顯著 (without significance), 但是若持續且長期地出血, 病患應向醫護人員諮詢 如果按照指示使用本品雖然不太可能懷孕, 但若撤退性出血沒有發生, 要先考慮懷孕的可能性 如果病患沒有完全遵守使用方法 ( 忘記服用 1 顆或 1 顆以上, 或延誤使用的日期 ), 第一個週期的月經沒來時, 就必須要想到懷孕的可能性, 並進行診斷確認之 若病患有完全遵守使用方法, 連續兩個週期月經沒來時, 必須懷疑懷孕的可能性 若確定懷孕, 荷爾蒙性避孕法必須停止 有關忘記服藥的病患指導 : 參閱 詳細病患使用須知 中的 忘記服藥應該怎麼做 的段落 任何時候病患一旦忘記服用 2 顆或 2 顆以上的白色錠, 她應該使用另一個非非荷爾蒙性避孕方法直到已經連續服用 7 天白色錠 如果病患忘記服用 1 顆或 1 顆以上的褐色錠, 但再次開始服用白色錠是在正確日期, 則仍有避孕的保護 如果忘記服用白色錠時, 有突破性出血發生, 通常是暫時性的且少有不良結果 連續錯過預定服用的白色錠, 排卵可能性就隨之增加, 因此懷孕的風險隨著忘記服用有效錠 ( 白色 ) 而增加 懷孕 墮胎及流產後使用 : 不哺乳的產後婦女, 開始使用本品不可早於產後的 28 天內, 因為有血栓栓塞增加的風險 當產後服用本品時必須考慮血栓栓塞疾病風險增加 ( 參閱 禁忌 警語 及 注意事項 血栓栓塞疾病 ) 病患在開始使用的前 7 天建議有非荷爾蒙性避孕方法當替代方法, 但是當性行為已發生, 應該考慮到服藥前即已排卵及受孕的可能性 懷孕第一期的墮胎或流產後可以開始使用本品, 如果病患立刻使用本品, 則不須要再採用其他避孕方法 完整的用藥指導, 請參閱 病患使用說明書 中的 如何服用避孕藥 的段落 [ 貯存 ] 貯存於 25 以下 乾燥 避光及兒童伸手不及之處 [ 賦形劑 ] 24 錠活性成分錠劑 : Lactose Monohydrate, Corn Starch, Povidone K-30, Talc, Magnesium Stearate 4 錠不具活性成分錠劑 : Ferrous Fumarate, Microcrystalline Cellulose 105, Sucrose powder, Sodium Starch Glycolate, Povidone K-30, Magnesium Stearate [ 包裝 ] 28 錠鋁箔盒裝 5
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