胃癌化学治疗规范 上海交通大学医学院附属新华医院肿瘤科郑磊贞 2014.11.28
内容 概述手术胃癌治疗 围手术期化疗 :MIGIC FFCD 9703 辅助化疗 :CLASSIC ACTS-GC 辅助放化疗 :INT-0116 晚期胃癌 一线化疗 二线化疗
我国胃癌发病率, 死亡率居高不下 恶性肿瘤发病率 (/10 万人 ) 恶性肿瘤死亡率 (/10 万人 ) 我国进行的一项大型注册研究,2009 年 72 个登记地区共覆盖人口 85,470,522 人 Chen W, et al. Chin J Cancer. 2013; 32(3): 106-112.
Ann Surg Oncol 2011; 18: 1869 1876. 我国以进展期胃癌为主 AJCC 7 分期 一项回顾性研究, 纳入 1000 名病理确诊的胃癌患者
生存率 进展期胃癌预后较差 -- 如何改善生存是目前研究的重点 1.0 0.8 0.6 0.4 IA 期 IB 期 p=0.001 IIA 期 p=0.261 IIB 期 p=0.000 IIIA 期 p=0.009 IIIB 期 p=0.003 0.2 IIIC 期 p=0.000 IV 期 p=0.000 0 50 100 150 200 术后时间 ( 月 ) Wei Wang, et al. Ann Surg Oncol 2011; 18: 1060 1067. 一项单中心回顾性研究, 纳入 1503 名病理确诊的胃癌患者
中国患者胃癌术后 5 年生存率介于日韩和欧美之间 临床分期 MSKCC DGCC NCCH SNUH BCH 6 th AJCC Staging ( 美国 ) ( 德国 ) ( 日本 ) ( 韩国 ) ( 中国 ) 病例数 752 331 6,730 6,314 1,518 Ia 95% 81% 91.5% 92.6% 96.0% Ib 85% 61% 84.6% 84.0% 81.0% II 54% 42% 69.3% 67.4% 60.0% IIIa 37% 28% 50.4% 50.0% 39.0% IIIb 11% 13% 30.6% 30.6% 27.0% IV 2% 8% 5.4% 13.1% 17.0% Karpeh MS et al. Ann Surg 2000;232:362-71. Bonenkamp JJ et al. NEJM 1999;340:908-14 Sasako et al. Gastric Cancer 1997:223-48. Lee HK et al. Br J Surg 2001;88:1408-12
胃癌治疗现状 治疗手段有限, 未满足医学需求 手术 化疗 放疗 姑息治疗 靶向治疗 最有效治疗方式依然生存期短, 毒性大 治疗进展缓慢 突破性研究少 方案复杂 各国之间治疗方案不统一, 无全球标准方案
晚期胃癌化疗发展史 BSC 5-FU/PDD MMC,VP16, MTX,ADM,HU Taxotere Oxaliplatin Xeloda Irinotecan S-1 个体化化疗? + 分子靶向治疗? 1970 1980 1990 1995 2000 2007
进展期胃癌治疗的探索历程 手术为主要手段的治疗, 优化和探索切除范围 术后同步放化疗较单纯手术延长生存时间 围手术期化疗提高胃癌术后生存期 亚洲国家探索 D2 手术后辅助化疗的意义 D2 手术后 XELOX 辅助化疗疗效达到目前最佳 D2 术后化疗联合放疗可以继续提高生存期? 1990~ 2001 2006 2007 2011 2012 INT0116 北美 MAGIC 欧洲 ACTS-GC 日本 CLASSIC ARTIST 中韩等 韩国
可手术胃癌治疗模式 术前化疗 Surgery N America Adjuvant R-CTx 45 Gy + 5FU/LV Asia Adjuvant CTx S-1 or Capox 术后化疗 随访 术后放化疗 Europe Perioperative CTx (Epirubicin)-Platin-5FU
围手术期化疗的选择 ECF 改良 ECF 氟尿嘧啶和顺铂 均为 1 类证据和共识 NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.
围手术期化疗主要研究 研究主要终点研究设计 5 年总生存率 (%) MAGIC 1 (N=503) FNCLCC/FFCD 2 (N=224) 总生存 总生存 ECF-S-ECF vs. S FP-S-FP vs. S 36 vs. 23 HR=0.75; P=0.009 38 vs. 24 HR=0.69; P=0.02 MAGIC 可切除的胃 食管或 OGJ 腺癌 (N=503) R FFCD 9703 可切除的胃不 GEJ 或下 1/3 段食管腺癌 (N=224) R ECFX 3 个周期 FPX 2-3 个周期 手术 手术 手术 手术 ECFX 3 个周期 FPX2-3 个周期 1. Cunningham D, et al. N Engl J Med 2006; 355 (1):11-20. 2. Ychou M, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1715-1721.
无进展生存率 生存率 MAGIC:DFS 和 OS DFS OS 1.0 0.8 CSC (n=250) S (n=253) 1.0 0.8 CSC (n=250) S (n=253) 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0 HR=0.66 95%CI=0.53-0.81 P=0.0001 0 12 24 36 48 60 72 0.2 0 HR=0.75 95%CI=0.60-0.93 P=0.009 0 12 24 36 48 60 72 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 2 年生存 (%) 5 年生存 (%) 中位生存 ( 月 ) CSC 50 36 24 S 41 23 20 CSC 获益 9 13 4 Cunningham D, et al. N Engl J Med 2006; 355 (1):11-20.
生存率 无病生存率 FFCD 9703:OS/DFS 1.0 0.8 0.6 OS 手术 (n=111) 化疗 + 手术 (n=113) P=0.02 HR=0.69 95%Cl=0.50-0.95 1.0 0.8 0.6 DFS 手术 (n=111) 化疗 + 手术 (n=113) P=0.02 HR=0.69 95%Cl=0.50-0.95 0.4 0.4 0.2 0.2 0 0 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 5 6 7 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 5 年生存率 :24% vs 38% 5 年 DFS:19% vs 34% Ychou M, et al. J Clin Oncol 2011; 29:1715-1721.
荟萃分析 : 新辅助化疗转归 荟萃分析纳入 14 项研究,2271 例患者 9 项来自亚洲,5 项来自欧美 新辅助化疗组 1054 例, 对照组 1217 例 新辅助化疗方式 :IV 7 项, IA 2 项, IP 1 项与 PO 4 项 所有患者中位随访时间 54 个月 结果研究数患者数研究组对照组 OR 95%CI P 值绝对值 3 年 OS 12 1868 878 990 1.27 1.04-1.55 0.02 48.1% vs. 46.9% 3 年 PFS 3 871 435 436 1.85 1.39-2.46 <0.0001 41.1% vs. 27.5% 降期率 5 718 355 363 1.71 1.26-2.33 0.0006 49.9% vs. 37.5% R0 切除率 8 1409 706 703 1.51 1.19-1.91 0.0006 75.2% vs. 66.9% 新辅助化疗组的 3/4 级消化道丌良事件发生率 8.8%(31/353), 白细胞减少发生率 18.1%(62/343) 新辅助化疗组不对照组的围手术期死亡率无显著性差异 (5.4% vs. 4.6%; P=0.61)
总生存率 胃癌术后辅助化疗可显著改善总生存 The GASTRIC Group 综合了 17 个可手术胃癌患者术后辅助治疗的临床试验的荟萃分析 1.0 0.8 N=3838 辅助化疗单纯手术 0.6 7.8 0.4 0.2 HR=0.82 95%CI=0.76-0.90 P<0.001 4.9 5 年 OS 单纯手术 :49.6% 辅助化疗 :55.3% 5.7% 10 年 OS 37.5% 44.9% 7.4% 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 自随机时间 ( 年 ) The GASTRIC Group. JAMA 2010; 303(17):1729-1737.
胃癌辅助化疗 :CLASSIC D2 术后 II-IIIb 期胃癌 先前未接受过放化疗 (N=1035) 3 年 DFS R 主要终点 : 3 年 DFS CapeOX:q3w, 8 周期 术后观察 3 年 OS 1.0 CapeOX (n=520) 74% 观察组 (n=515) 59% 1.0 CapeOX (n=520) 83% 观察组 (n=515) 78% 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.2 3 年绝对获益 14% HR=0.56 (0.44-0.72) p<0.0001 0.0 0 6 12 18 24 30 36 42 4851 0.4 0.2 0.0 0 3 年绝对获益 5% HR=0.72 (0.52-1.00) P=0.0493 6 12 18 24 30 36 42 48 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) Bang YJ, et. Lancet 2012; 379(9813):315-321.
DFS CLASSIC:5 年 DFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 单纯手术 (n=515) CAPEOX (n=520) 5 年 DFS 68% 53% HR=0.58 (95% CI :0.47-0.72;P<0.0001)* 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 63 66 69 72 75 时间 ( 月 ) 与单纯手术相比,CAPEOX 治疗的复发风险降低了 34% HR=0.58 (95% CI :0.47-0.72;P<0.0001 分层分析 ) Noh SH, et al. Presented at 2013 WCGC.
OS CLASSIC:5 年 OS 1.0 0.8 单纯手术 (n=515) CAPEOX (n=520) 0.6 0.4 0.2 0 5 年 OS 78% 69% HR=0.66 (95% CI :0.51-0.85;P=0.0015)* 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 时间 ( 月 ) 与单纯手术相比,CAPEOX 治疗的死亡风险降低了 34% HR=0.66 (95% CI :0.51-0.85;P=0.0015 分层分析 ) Noh SH, et al. Presented at 2013 WCGC.
总生存 (%) 无复发生存 (%) 胃癌辅助化疗 :ACTS-GC D2 术后 II-III 期胃癌 先前未接受过放化疗 (N=1059) 主要终点 : 5 年 OS R 替吉奥 40,50,60mg/m2 bid 治疗 4 周, 停药 2 周 1 年 术后观察 100 5 年 OS 替吉奥 (n=529) 仅手术 (n=530) 100 5 年 RFS 替吉奥 (n=529) 仅手术 (n=530) 50 50 HR=0.669 95%CI=0.54-0.828 HR=0.653 95%CI=0.537-0.793 0 1 2 3 4 5 时间 ( 年 ) 0 1 2 3 4 5 时间 ( 年 ) Bang YJ, et. Lancet 2012; 379(9813):315-321.
生存率 (%) DFS (%) 胃癌术后同步放化疗 :INT-0116 INT0116 分期 Ib-IV (M0) 胃腺癌或胃食管接合部癌 n=556 (<D1 54% D1=36%, D2=10%) R 观察组 (n=275) 5-FU/LV 放化疗 (45 Gy) (n=281) 100 80 放化疗单纯手术 100 80 放化疗单纯手术 60 60 40 40 20 20 0 0 24 48 72 96 120 0 0 24 48 72 96 120 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) 3 年 OS: 50% vs. 41%; P<0.001 中位 OS:36 个月 vs. 27 个月 ; P=0.005 3 年 DFS: 48% vs. 31%; P<0.001 中位 DFS:30 个月 vs. 19 个月 ; P<0.001 Macdonald JS, et al. N Engl J Med 2001; 345:725-730.
RFS (%) OS (%) 胃癌术后同步放化疗 :INT-0116(10 年结果 ) 100 80 60 40 20 放化疗 (n=282): 中位 35 个月观察 (n=277): 中位 27 个月 P=0.0046 100 0 0 48 96 144 192 80 60 时间 ( 月 ) 放化疗 (n=282): 中位 27 个月观察 (n=277): 中位 19 个月 P<0.001 40 20 0 0 48 96 144 192 时间 ( 月 ) Smalley SR, et al. J Clin Oncol 2012; 30:2327-2333.
胃癌术后同步放化疗 :INT-0116 D2 组 10 年结果 D2 亚组 OS 分析 术后观察组 术后放化疗组 术后放化疗组无长期生存获益!
韩国的验证性研究 :D2 术后辅助放疗 ARTIST 研究 可切除 Ib IV 期 (M0) 胃癌或胃食管结合部腺癌 n=458 (100%D2 手术 ) R XP (n=228) XP+ 放疗 (45 Gy) (n=230) IB: 99 例 (21.6%) II:170 例 (37.1%) IIIA:101 例 (22.1%) IIIB:55 例 (12.0%) IV(M0):53 例 (11.2%) 胃食管交界处 22 例胃体 436 例 XP: 卡培他滨 1000mg/m2, d1-14 DDP:60mg/m2 d1, Q3w 放疗 :1.8Gy/d x 5 w, 总量 45Gy Lee, JCO 2012;30(3)
D2 术后辅助放疗的价值 :ARTIST 研究 ITT 分析 : 总生存无差异 淋巴结阳性患者 : 联合放疗组有生存获益 Lee, JCO 2012;30(3)
晚期胃癌的一线治疗 两药和三药 两药方案毒性较低, 可优先考虑 对于体力状态评分较高的患者, 可考虑三药方案 ( 改良 )DCF ( 改良 )ECF 氟尿嘧啶和顺铂均为 1 类证据 NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.
胃癌治疗 : 化疗方案 cisplatin-based oxaliplatin-based CF / FP EOX XP ECF taxane-based EOF CAPOX / XELOX ECX FLP DCF mdcf FLOT FLO FOLFOX 5-FU/LV Xeloda paclitaxel docetaxel TPC FOLFIRI irinotecan + cisplatin S-1 irinotecan monotherapy irinotecan-based
PFS OS V325 : 确认了紫杉类药物在胃癌中的地位 例数 总体缓解 疾病进展时间 ( 月 ) 总生存期 ( 月 ) 3-4 级毒性 DCF 221/227 37% 5.6 9.2 腹泻, 感染, p=0.01 p=0.0004 p=0.02 中性粒细胞减少症 * CF 224/230 25% 3.7 8.6 胃炎, 肾毒性 1.0 80 60 40 DCF (n=199) 中位 5.6 个月 CF (n=195) 中位 3.7 个月 P 0.001 1.0 0.8 0.6 0.4 DCF (n=199) 中位 9.2 个月 CF (n=195) 中位 8.6 个月 P=0.02 20 0.2 0 0 0 3 6 9 12 15 18 21 0 6 12 18 24 30 36 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) *3-4 级毒性包括 :81% 的非血液学毒性反应 75% 的血液学毒性,30% 伴有中性粒细胞减少性发热 DCF:D75mg/m2, d1 C: 75mg/m2,d1 5FU: 750mg/m2/d, d1-5 CF: C: 100mg/m2,d1 5FU: 1g/m2/d, d1-5 Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.
OS OS REAL-2:EOX 好于 ECF 1.0 卡培他滨 (n=480) 中位 10.9 个月 5-FU (n=484) 中位 9.6 个月 1.0 EOX (n=244) 中位 11.2 个月 ECF (n=263) 中位 9.9 个月 0.8 0.6 HR=0.86 95%CI:0.80-0.99 非劣效性界值 1.23 0.8 0.6 HR=0.80 95%CI: 0.66-0.97 P=0.02 0.4 0.4 0.2 0.2 0.0 0.0 0 12 24 36 0 12 24 36 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46.
DFS OS ML17032: 显示 XP 略好于 FP DFS OS 1.0 XP (n=139): 中位 5.6 个月 FP (n=137): 中位 5.0 个月 HR=0.81 95%CI: 0.63-1.05 Vs. HR 上限 1.25, P=0.0008 1.0 XP (n=139): 中位 10.7 个月 FP (n=137): 中位 9.5 个月 HR=0.89 95%CI: 0.68-1.17 非劣效性比较 :P=0.0008 0.8 0.8 0.6 0.6 0.4 0.4 0.2 0.2 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 0.0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 时间 ( 月 ) 时间 ( 月 ) Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673.
生存率 (%) SPIRITS: 替吉奥 + 顺铂一线治疗好于单药替吉奥 局部晚期 / 转移性胃癌初治患者 (N=298) 主要终点 :OS R Arm A 替吉奥 40-60 mg bid 28 天,q 6 w Arm B 顺铂 60 mg/m 2 D8 替吉奥 40-60mg bid 21 天, q 5 w 100 80 60 40 20 0 0 6 12 18 24 30 36 42 时间 ( 月 ) 替吉奥 + 顺铂 (n=148) 替吉奥 (n=150) 13.0 HR=0.77 11.0 95%CI:0.61-0.98 23% P=0.04 48 54 Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.
OS (%) START: 替吉奥 + 多西他赛一线治疗好于单药替吉奥 既往未曾治疗的晚期胃癌患者 (n=639) 主要终点 :OS R 替吉奥 (40mg/m 2 ) BID d1-14 + 多西他赛 (40 mg/m 2 ) d1,q3w (n=316) 替吉奥连用 28 天, 休 14 天 (n=323) 100 80 60 OS D+S-1 (n=314) S-1 (n=321) 1YS (%) 51.7 43.7 3YS (%) 13.0 9.0 40 20 HR=0.837 95%CI=0.711-0.985 P=0.0319 0 0 12 24 36 48 60 时间 ( 月 ) Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.
荟萃分析 : 与 5FU 相比,S1 具有生存获益 HR 研究 (95% CI) 权重 (%) Boku 2009 0.83 (0.68, 1.00) 25.2 Ajani 2009 0.92 (0.80, 1.05) 50.8 FUse 2008 0.83 (0.68, 1.01) 24.0 总体 异质性检验 :P=0.586;I 2 =0.0% 总体疗效检测 :P=0.007 0.87 (0.79, 0.96) 100.0 0.5 1 1.5 S-1 组更好 HR 5-FU 组更好 Huang J, et al. Med Oncol 2011; 28(4):1004-1011.
晚期胃癌的二线治疗 需参考一线已使用过的药物及当时的体力状态 总体来说, 用药以伊立替康, 紫衫类为主 NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.
胃癌二线化疗 :WJOG4007 试验 III 期 影像学确认的对 FP 方案耐受的进展期胃癌 未经过伊立替康或紫杉类治疗 周疗紫杉醇 : 80mg/m2 d1,8,15 q4w 伊立替康 : 150mg/m2 d1,15 q4w 主要研究终点 :OS
次要研究终点 :PFS SHINYA UEDA, SHUICHI HIRONAKA,ET AL; 2012, ASCO,Oral Abstract,4002
胃癌靶向治疗的 III 期临床研究回顾 分子靶向药物分子靶点研究联合基础治疗病例数终点状态 Herceptin HER2 ToGA XP/FP 584 OS 阳性 Avastin VEGF AVAGAST XP 760 OS 阴性 Ramucirumab VEGFR REGARD BSC 355 OS 阳性 Cetuximab EGFR EXPAND XP 870 PFS 阴性 Lapatinib HER2 EGFR LOGIC XELOX 454 PFS 阴性 Panitumumab EGFR REAL-3 EOX 730 OS 阴性 Lapatinib HER2 EGFR TYTAN P 261 OS 阴性 Everolimus (RAD-001) GRANITE-1 BSC ( 最佳支持治疗 ) 633 OS 阴性 *HER2 阳性 : IHC3+ 或 FISH+
ToGA: 曲妥珠一线治疗晚期胃癌的 Ⅲ 期临床研究 曲妥珠单抗显著延长 HER2 阳性 MGC 患者中位 OS 达 13.8 个月 探索性分析 :HER2 高表达水平 (IHC 2+/FISH+ 或 IHC 3+) 生存获益更优 Bang YJ et al. Lancet 2010;376:687-697. 赫赛汀治疗晚期胃癌已获 SFDA 的批准
小结 大部分胃癌患者为进展期 全切的机会较小 化疗是胃癌的标准治疗 化疗证明可以延长进展期 / 转移性胃癌患者生存和提高生活质量 1 3 联合化疗优于单药 ( 多为 5-FU) 治疗 新药 新方案的联合 需要更有效 安全和灵活的方案 1. Wagner, et al. JCO 2006 2. Cunningham, et al. NEJM 2008 3. Ohtsu. J Gastroenterol 2008
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