行政院衛生署食品藥物管理局 新成分新藥審查報告 中文品名 / 英文品名 : 高糖優適錠 50 毫克 / Galvus Tablets 50 mg 主成分名 :Vildagliptin 許可證字號 : 衛署藥輸字第 025306 號 申請廠商 : 台灣諾華股份有限公司 發證日期 :2010/12/07 適應症 : 第二型糖尿病 宜用於已使用 metformin 或 sulphonylurea 或 thiazolidinedione 且血糖控制不佳者 1
1. 藥品背景資料 中文品名 / 英文品名高糖優適錠 50 毫克 / Galvus Tablets 50 mg 主成分 Vildagliptin 劑型及含量錠劑 / 50 mg 適應症第二型糖尿病用法用量宜用於已使用 metformin 或 sulphonylurea 或 thiazolidinedione 且血糖控制不佳者 成人 : 與 metformin thiazolidinedione 合併使用時,vildagliptin 每日建議劑量為 100 毫克, 分別於早晨與晚間服用 50 毫克 若與 sulphonylurea 合併使用,vildagliptin 每日建議劑量為 50 毫克, 每日一次早晨服用 對此類病人而言, 每日 vildagliptin 100 毫克之劑量, 並沒有較 50 毫克有效 劑量不建議使用高於 100 毫克 Vildagliptin 與 metformin 及 thiazolidinedione 或 metformin 及 sulphonylurea 作為三合一藥物治療之安全及療效仍未被建立 Vildagliptin 可於餐前或餐後服用 藥理作用類別 DPP-IV inhibitor 藥理治療分類 (ATC 碼 ) ATC code: A10BH02 2. 審查報告摘要 2.1 化學 製造及管制評估 2.1.1 主成分主成分 vildagliptin 為一白色至微帶淡黃色或微帶淡灰色之結晶粉末, 分子式與分子量分別為 C 17 H 25 3 O 2 與 303.40 結構中含一不對稱中心, 原料藥製造時, 使用與主成分相同立體化學結構之起始物, 以確保形成正確之異構物 對此原料藥之研究中, 未發現多晶型或溶合物, 亦不具吸濕性, 為一水溶性高 穿透性高之化合物 結構如下 : 2
廠商提供適當之結構鑑定的資料,vildagliptin 的結構由紫外光光譜 紅外光光譜 質譜與核磁共振光譜 ( 1 H-MR, 13 C-MR) 之結果獲得確認 主成分規格包括外觀 溶液之顏色與澄清度 鑑定 含量 結構相關之不純物 殘餘溶劑 重金屬 乾燥失重 灰分 顆粒大小與微生物限量等檢測項目 上述接受基準之合理性, 乃依據研發過程製造批次之放行與安定性試驗之分析結果, 及毒理學之安全性評估 2.1.2 成品 50 毫克之 Vildagliptin 成品 (Galvus ) 為一錠劑劑型並以鋁箔包裝 本品配方所選用之賦形劑均符合藥典規範, 僅其中之一賦形劑為動物來源, 但取自健康動物, 且與用於人體食用之處理方式相同 Galvus 製程發展過程最佳製程條件與參數已建立 藉由連續三批次的製程確效結果, 可證實本品各劑量成品製程穩定性 檢送 Galvus 適當之放行與架儲期規格, 包括外觀 鑑定 含量 分解產物 含量均一性 溶離率 水含量與微生物限量等 批次分析結果符合所訂定之接受基準 非屬藥典之分析方法, 針對專一性 線性 準確度 可重複性 中間精密度 最低檢測濃度 / 最低定量濃度與耐變性等均已執行確效, 並可接受其確效結果 本品於長期 (25 C/60% RH 與 30 C/70% RH) 及加速 (40 C/75% RH) 條件下執行安定性試驗,50 毫克劑量檢送三批生產規模之資料, 且藥品之容器封裝系統與欲上市者相同, 安定性試驗執行期間檢測項目包括外觀 含量 分解產物 溶離率 乾燥失重與微生物限量 長期與加速安定性試驗分別檢送 12 個月與 6 個月之資料, 以目前檢送之資料, 所檢測之結果在各條件下, 均未觀察到明顯變化, 因此架儲期可暫訂為兩年, 儲存溫度為 30 C 以下 2.2 臨床前藥理及毒理評估 2.2.1 藥理 Galvus (vildagliptin) 藉由與受質競爭結合, 如類昇糖素肽胜 (GLP-1), 與酵素催化部位結合來抑制二肽基胜肽酶 (DPP-4) 在體外和體內藥理試驗證實,vildagliptin 是強效 高選擇競爭性和完全可逆的人類 DPP- 4 抑制劑 Vildagliptin 治療第二型糖尿病的藥理學理論根據是可以接受的 在安全性藥理試驗, 試驗結果只看到對心血管系統有發生影響 Vildagliptin 對動物的影響, 被認為無法顯示出人體在建議的 vildagliptin 臨床治療劑量下會有顯著的風險, 根據相對於動物試驗結果的曝露倍數 (~6 倍 ), 以及在迄今的臨床試驗中都沒有看到類似的影響 2.2.2 毒理在毒理學試驗中, 所有主要的毒性發現都被視為可預期的結果, 乃是由於 vildagliptin 的藥理作用 ( 肺泡巨噬細胞 ), 或無法顯示出對人體的重大風險, 基於以下理由 : 有足夠的全身暴露率 (150 倍 ) 和缺乏人體相關性 ( 即增加小鼠的血管肉瘤和乳腺腫瘤發病率 ); 在人體試驗中龐大的高劑量試驗族群缺乏相對應的顯著影響 ( 在狗的胃腸影響 心律失常, 在狗和猴子的心率 / 血壓變化 ) 然而, 在猴子發現與藥物相關的皮膚損傷, 其臨床 3
意義是不確定的, 也無法確定其安全係數 在猴子的發現結果應該完整呈現在仿單中 總結, 廠商所提交的技術資料是可以接受的 從臨床前藥理和毒理的觀點, 建議核 准本新藥的查驗登記申請 2.3 臨床藥理學評估 2.3.1 藥效學及藥動學 Vildagliptin 會被快速吸收, 其 t max 約 2 小時 單次劑量 25-200 mg 範圍內,vildagliptin 全身性暴露量增加的比例稍高於劑量增加的比例 絕對生體可用率為 85.3% 多劑量給予後, 蓄積程度低 第二型糖尿病患之藥動學特性與健康受試者相同 與高脂食物併服後,C max 會降低 19%,t max 延遲約 0.75 hr 因此 vildagliptin 可與食物或不與食物併服 Vildagliptin 分佈體積為 70.5 L, 與蛋白質結合率低 動物試驗顯示,vildagliptin 標誌放射線物質後,vildagliptin 不會分佈至腦部組織, 但會穿過胎盤分佈至胎兒, 也會分泌至乳汁中, 相關的訊息皆已描述於仿單中 DPP-4 為主要水解 vildagliptin 的酵素 氧化作用不是主要的代謝途徑 主要代謝物為 LAY151, 其不具有藥理活性 口服給予 vildagliptin 168 小時內, 分別約有 85.4% 及 14.8% 放射線標誌物質可於尿液及糞便回收 IV 輸注後, 全身性清除率及腎臟清除率分別為 40.6 L/hr 及 13.0 L/hr 半衰期約為 2-3 小時 2.3.2 交互作用體外試驗顯示,vildagliptin 不會抑制 CYP1A2 2C8 2C9 2C19 2D6 2E1 及 CYP3A4/5, 也不會誘導 CYP1A2 2C8 2B6 2C9 2C19 3A UGT1A1 ABCB1 (MDR1) 及 ABCC2 (MRP2) Vildagliptin 為 P-gp 受質, 但不是 P-gp 抑制劑 Vildagliptin 與 metformin SU (glyburide) TZD (pioglitazone) glyburide ramipril digoxin warfarin simvastatin amlodipine valsartan 合併使用時, 不需要劑量調整 2.3.3 特殊族群 Vildagliptin 之藥動特性不會受食物 性別 年齡 體重及肝功能不全 (Child-Pugh A-C) 影響 與健康受試者相較, 輕度 中度 重度腎功能不全病患及 ESRD 病患的藥動改變程度並不一致 輕度與重度腎功能不全患者之全身性暴露量較健康受試者高約 2 倍, 然而中度腎功能不全與 ESRD 患者之全身性暴露量則與健康受試者相似 LAY151 於輕度 中度 重度腎功能不全病患及 ESRD 病患增加約 65% 121% 516% 577% 雖然 LAY151 不具藥理活性, 但目前尚不清楚暴露於高濃度 LAY151 之安全性 血液透析僅能清除少量 vildagliptin 及 LAY151 因臨床使用經驗有限, 不建議本品使用於中度 重度腎功能不全患者 ESRD 患者 因為安全性考量, 不建議使用於有肝功能疾病之患者 2.4 臨床療效及安全性評估 2.4.1 臨床療效 4
Galvus 單一藥物用於治療第二型糖尿病的療效主要由四個雙盲設計 安慰劑或有效藥對照 (metformin 或 rosiglitazone) 的樞紐性試驗 ( 試驗 [2301] [2309] [2327] 及 [2384]), 以及三個執行於亞洲人的雙盲設計 安慰劑或有效藥對照 (voglibose 或 acarbose) 的試驗 ( 試驗 [1301] [1303] 及 [2323]) 來支持 Galvus 與臨床上經常處方的降血糖藥物 (metformin pioglitazone glimepiride 或 insulin) 合併使用的療效主要由四個樞紐性試驗 ( 試驗 [2303], [2304], [2305] and [2311]) 以及兩個執行於亞洲的試驗 ( 試驗 [1302] 及[23140]) 來支持 除了試驗 [2309] 為 52 週外, 其他樞紐性試驗治療時間皆為 24 週 而三個執行於日本人的試驗 ( 試驗 [1301] [1302] 及 [1303]) 治療時間為 12 週, 而兩個執行於中國大陸的試驗 ( 試驗 [2323] 及[23140]) 治療時間亦為 24 週 所有試驗的主要評估指標皆為 自基礎值至雙盲期治療終點 HbA1c 的改變值 在樞紐性試驗中, 各治療組別的比較以 ACOVA 模式來分析, 模式中自變項包括治療組別 合併的中心別 (pooled center), 並以基礎值 HbA 1C 為共變數 各組差異由 ACOVA 模式來估計, 試驗若有超過一個的檢定比較, 則以 Hochberg 多重比較方法以控制型ㄧ誤差於 0.05 八個樞紐性試驗主要療效結果呈現於表ㄧ 兩個單一治療的試驗中 ( 試驗 [2301] 及 [2384]),Galvus 每日服用劑量 50 mg 或 100 mg 相較於安慰劑, 對於未曾以降血糖藥物治療之第二型糖尿病人有顯著較高的降低 HbA 1C 效果 單一治療試驗 [2327],Galvus 50 mg bid 於兩個分析群體 (ITT 及 PP) 未能一致性地顯示顯著不劣於 rosiglitazone 8 mg qd ( 臨界值 0.4%) 試驗[2309], Galvus 50 mg bid 亦未能顯示顯著不劣於 metformin 1000 mg bid ( 臨界值 0.4%) 而試驗[2303] [2304] 及 [2305] 中,Galvus ( 每日劑量 50 mg 或 100 mg) 與 metformin glimepiride 或 pioglitazone 合併使用, 對於之前使用上述口服降血糖藥物單一治療失敗的病人, 血糖控制的改善有顯著的效果 而對於已經在使用 Insulin 單一治療的病人, 合併使用 Galvus 50 mg bid 與 insulin, 相較於 insulin 單一治療有統計上顯著較高的降低 HbA 1C 效果 ( 試驗 [2311]) 表一 八個樞紐性試驗主要療效分析結果 Change from baseline in HbA1c at the end of double-blind treatment Galvus 50 mg qd Galvus 50 mg bid Galvus 100 mg qd Control Monotherapy Study [2301] (ITT) Placebo 104 90 92 94-0.78(0.12) -0.79 (0.13) -0.88 (0.13) -0.30 (0.13) vs. -0.48 (-0.82, -0.14) -0.49 (-0.84, -0.14) -0.58 (-0.93, -0.23) control (95% CI) 0.006 0.006 0.001 Study [2309] (ITT) Met 1000 mg bid 511 5 249
-0.96 (0.07) -1.44 (0.09) vs. 0.48 (0.28, 0.67) control (95% CI) Study [2309] (PP) 404 193-1.02 (0.07) -1.60 (0.10) 0.58 (0.36, 0.80) Study [2327] (ITT) Rosiglitazone 8 mg qd 459 249-1.13 (0.06) -1.32 (0.09) vs. 0.19 (-0.01, 0.39) control (95% CI) Study [2327] (PP) 420 207-1.20 (0.07) -1.48 (0.09) 0.28 (0.07, 0.49) Study [2384] (ITT) Placebo 84 79 89 88-0.47 (0.14) -0.72 (0.14) -0.84 (0.13) 0.01 (0.13) -0.48 (-0.86, -0.11) -0.73 (-1.11, -0.35) -0.85 (-1.22, -0.49) 0.011 < 0.001 Add-on combination therapy Study [2303] (ITT) +metformin +metformin PL+metformin 143 143 130-0.51 (0.10) -0.88 (0.10) 0.23 (0.10) -0.73(-1.00, -0.47) -1.10(-1.37, -0.84) vs.control (95% CI) Study [2304] (ITT) +pioglitazone +pioglitazone PL+pilglitazone 124 136 138-0.76 (0.10) -0.97 (0.10) -0.30 (0.10) -0.46 (-0.7, -0.19) -0.67 (-0.94, -0.4) 0.001 6
Study [2305] (ITT) +glimepiride +glimepiride PL+ glimepiride 132 132 144-0.58 (0.10) -0.63 (0.09) 0.07 (0.09) -0.64 (-0.90, -0.39) -0.70 (-0.95, -0.44) Study [2311] (ITT) +insulin PL+insulin 125 131-0.51 (0.09) -0.24 (0.09) -0.27 (-0.51, -0.04) 0.022 Met: Metformin; PL: placebo 五個執行於亞洲人的試驗主要療效結果呈現於表二 兩個單一治療的試驗顯示 Galvus 每日 100 mg, 對於未曾以降血糖藥物治療之第二型糖尿病人, 其降低 HbA 1C 效果顯著優於安慰劑 ( 試驗 [1303]) 及 voglibose 0.2 mg tid ( 試驗 [1301]) 試驗[2323] 顯示, Galvus 50 mg bid 對血糖控制的改善, 顯著不劣於 ( 臨界值 0.3%) 最大劑量為 100 mg tid 之 acarbose 兩個合併治療的試驗亦顯示, 對於原本為 metformin ( 試驗 [23140]) 或 glimepiride ( 試驗 [1302]) 單一治療的第二型糖尿病人, 合併 Galvus 50 mg bid 治療, 有顯著較高的降低 HbA 1C 效果 表二 五個亞洲試驗的主要療效結果 Study o. Change from baseline in HbA1c at the end of double-blind treatment Galvus 50 mg qd Galvus 50 mg bid Galvus 100 mg qd Control Monotherapy Study [1301] (ITT) Voglibose 0.2 mg tid 188 192-0.95(0.04) -0.38 (0.04) -0.57(-0.68, -0.46) < 0.001 Study [1303] (ITT) Placebo 58 63 56 59-0.78 (0.07) -0.86 (0.07) -0.86 (0.07) 0.13 (0.07) -0.91(-1.11, -0.71) -0.99(-1.19, -0.79) -0.99(-1.19, -0.78) < 0.001 < 0.001 < 0.001 7
Study [2323] (ITT) Acarbose up to 100 Study [2323] (PP) 431-1.40 (0.07) -0.11(-0.32, 0.10) 405-1.45 (0.07) -0.09(-0.32, 0.13) mg tid 216-1.29 (0.09) 199-1.35(0.09) Add-on combination therapy Study [23140] (ITT) +metformin +metformin PL+metformin 147 144-0.92 (0.079) 0.54 (0.079) -0.38(-0.60, -0.16) Study [1302] (ITT) +glimepiride PL+ glimepiride 102 100-1.00 (0.06) 0.06 (0.06) -0.95 (-1.11, -0.79) Galvus 每日服用劑量 50 mg 或 100 mg 相較於安慰劑, 對於未曾以降血糖藥物治療之第二型糖尿病人有臨床上及統計上顯著較高的降低 HbA1C 效果 ( 試驗 [2301] 及 [2384]) Galvus ( 每日劑量 50 mg 或 100 mg) 與 metformin glimepiride 或 pioglitazone 合併使用, 對於之前使用上述口服降血糖藥物單一治療失敗的病人, 血糖控制的改善有臨床上及統計上顯著的效果 而對於已經在使用 insulin 單一治療的病人, 合併使用 Galvus 50 mg bid 與 insulin, 相較於 insulin 單一治療有統計上顯著較高的降低 HbA1C 效果 ( 試驗 [2311]), 但 study 2305 顯示併用 sulphonylurea 時,Galvus 50mg bid 並未明顯顯示療效較 50mg qd 為佳 ; 而 study 2311 顯示併用 insulin 時,HbA1c 之改善只較 insulin 單一治療多 0.27%, 療效有限 8
2.4.2 安全性 11500 糖尿病人 ( 其中約 1211 人為亞洲人 ) 使用 Galvus 至少 12 週以上, 大部分的不良反應為輕度且短暫, 並不需要因此停藥 極少數個案出現肝功能異常甚至肝炎, 這些病人一般沒有症狀且停藥後肝功能即恢復正常, 某些個案在已服用 Galvus 數個月後, 才出現肝功能異常或肝炎 Galvus 50mg bid 併用 metformin 時, 低血糖之發生率為 1%, 而安慰劑併用 metformin 時, 低血糖之發生率為 0.4% Galvus 50mg qd 併用 sulphonylurea 時, 低血糖之發生率為 1.2%, 而安慰劑併用 sulphonylurea 時, 低血糖之發生率為 0.6% Galvus 50mg bid 併用 thiazolidinedione 時, 低血糖之發生率為 0.6%, 而安慰劑併用 thiazolidinedione 時, 低血糖之發生率為 1.9 % 2.5 銜接性試驗評估單次劑量 25-200 mg 範圍內,vildagliptin 全身性暴露量增加的比例稍高於劑量增加的比例 療效與安全性的藥效學曲線不呈現驟升趨勢 Vildagliptin 會形成多種代謝物 目前沒有資料顯示, 參與代謝的酵素具有族群差異性 生體可用率為 85%, 個體間變異性不高 食物會些許影響藥動參數, 但應無臨床顯著影響 給予相同劑量, 健康日本受試者的全身性暴露量較非日本健康受試者高約 30%, 然而依據 E max modeling 的結果顯示, 兩族群間的 E max 值及 IC 50 值相近 不論單獨使用或與其他降血糖藥併用,Galvus ( Vildagliptin) 每日一次 50mg 或每日兩次 50mg 在亞洲糖尿病人糖化血色素之改善與西方人類似, 副作用方面亦可接受, 因此免除銜接性試驗 2.6 結論廠商申請之適應症為 Galvus 為第二型糖尿病患者在飲食或運動時之輔助劑, 目的在改善患者的血糖控制 可用於單一用藥, 或當飲食調整 運動 及單一抗糖尿病藥物無法有效控制血糖時, 可與 metformin sulphonylurea thiazolidinedione 或 insulin 合倂使用, 根據所提供之臨床試驗及上市後安全性資料,Galvus 整體效益高於風險, 但因 study 2305 顯示併用 sulphonylurea 時,Galvus 50mg bid 並未顯示療效較 50mg qd 為佳 ; 而 study 2311 顯示併用 insulin 時療效有限 又因臨床試驗中有極少數個案出現肝功能異常 ( 包括急性肝炎 ), 因此使用 Galvus 前應檢測肝功能 (ALT and AST), 如治療前肝功能指數大於正常值上限 2.5 倍者, 則不建議使用 使用 Galvus 時, 亦應定期追蹤肝功能, 建議治療的第一年內每 3 個月進行一次肝功能測試, 直到一年, 之後定期監測, 且當病人有噁心 嘔吐 倦怠 上腹不適 黃疸等可能為肝傷害之症狀或症候發生時, 宜檢測肝生化值 (ALT) 因此核准之適應症為第二型糖尿病 用法用量建議宜用於已使用 metformin 或 sulphonylurea 或 thiazolidinedione 且血糖控制不佳者 與 metformin 或 thiazolidinedione 併用時每日最高劑量為 50mg bid, 與 sulphonylurea 併用時每日劑量為 50mg qd 9
3. 上市後規劃 列為新藥監視, 不需額外之風險管理計畫 10