Review Articles Chin J Evid-based Med 2010, 10(2): 148-155 双黄连注射剂与西药配伍研究的系统评价 张俊华商洪才 * 郑文科胡晶徐宏娟王辉张莉任明张伯礼 天津中医药大学 ( 天津 300193) 摘要目的探讨研究双黄连注射剂与西药注射剂和配伍宜忌, 为双黄连注射剂的临床合理使用提供依据 方法全面收集双黄连注射剂 ( 水针和粉针 ) 与西药注射剂配伍的实验室和临床研究, 提取有关双黄连剂型与用量 配伍药物及用量 输液类型 配制液理化检测指标以及药物代谢 药效指标和不良反应等数据, 按照配伍药物的类别进行分类, 描述性分析其物理性状 化学成分 药物代谢和安全性等, 并据此评价配伍的宜忌 结果共纳入 60 篇文献, 其中实验研究 38 篇,1999 ~ 2002 年间发表者占总数的 50% 所有研究共涉及西药注射剂 53 个, 并以与 β 内酰胺类 氨基甙类及喹诺酮类抗生素配伍的研究为多, 共发现 31 个配伍禁忌 本系统评价结果还显示, 现有实验研究指标选择片面, 在今后的研究设计中应予注意 结论双黄连注射剂与西药针剂存在广泛配伍禁忌, 在没有研究清楚前, 不可盲目配伍使用 现有中药注射剂与其他药物配伍的基础研究还很薄弱, 企业应加强组织研究, 主动收集上市后研究的数据, 不断完善说明书 关键词双黄连 ; 中药注射剂 ; 配伍禁忌 ; 相互作用 ; 系统评价 Systematic Review on the Compatibility of Shuanghuanglian Injection Combined with Western Medical Injections ZHANG Jun-hua, SHANG Hong-cai *, ZHENG Wen-ke, HU Jing, XU Hong-juan, WANG Hui, ZHANG Li, REN Ming, ZHANG Bo-li Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China Abstract Objective Shuanghuanglian injection (SHLI) is a typical Chinese medicine injection which has been used for more than 20 years. This study aims to investigate the compatibility of SHLI with western intravenous agents. Methods An extensive literature search was executed to identify all experimental tests and clinical reports on the topics. Data on the types of infusion solutions and western medical injections, usage and dosage, outcome measures for physical and chemical properties, and changes of drug effect were searched for. The included data was analyzed and described by the category of included western drugs. Compatibility was tested through integrating the evaluations of physical properties, chemical composition, drug metabolism, and safety. Results Sixty articles (38 experimental tests and 22 clinical reports) were included after screening. Fifty three western medical injections were identified from all the included articles. Most of the research was about the compatibility of SHLI with different types of antibiotics, including β-lactam, aminoglycoside, and quinolone etc. Thirty-one western medical injections were not recommended to be combined with SHLI. The quality of the experimental test design was low because of unbalanced evaluation indicators: more attention to physical changes than drug metabolism, effect, and safety. Conclusions A broad incompatibility exists in the combination of SHLI with western medical injections. Some results are still uncertain, but the combinations should still be avoided until researched clearly. The compatibility and interaction of Chinese herbal injections and western medicines is still a weak area. The pharmaceutical sector should strengthen post-market research to update evidence and improve its distribution. Key words Shuanghuanglian; Chinese medicine injection; Compatibility; Interaction; Systematic review 148 双黄连注射剂 (Shuanghuanglian injection) 由 英文原文发表于 Journal of Evidence-Based Medicine, 2010, 3(1). 作者简介 : 张俊华, 男, 博士, 以心脏血管疾病中医药防治及循证评价为主要研究方向 Email: tjzyxy@126.com * 通讯作者,Email: shanghongcai@foxmail.com 金银花 黄芩 连翘提取物制成, 具有较好的抗病毒 及抗菌作用, 被国家中医药管理局指定为全国中医 院急诊科必备中成药, 是治疗上呼吸道感染性疾病 的常用药物 随着临床应用日益广泛, 有关双黄连 注射剂的安全性报道也逐渐增多 合理配伍是临床安全用药的内容之一, 目的是 2010 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
中国循证医学杂志 2010, 10(2): 148~155 为了增强药物疗效或减轻毒副作用 中药注射剂的成分复杂, 配伍不当会降低疗效, 也会增加不良反应 / 不良事件 (ADR/AE) 回顾性研究发现, 在使用双黄连注射剂的 4382 份病历中, 无合并用药的仅占 1.03%, 合用抗菌药物的占 82.79%, 成为导致双黄连 [1] 注射剂 ADR 多发的一个重要因素 双黄连注射剂与其他注射剂配伍的研究已有众多文章发表, 但结论不一, 影响对临床实践的指导作用 本研究系统评价有关双黄连注射剂与西药注射剂配伍的实验研究和临床报道, 为双黄连注射剂的临床合适使用提供依据 1 资料与方法 1.1 纳入与排除标准全面收集双黄连注射剂 ( 注射液和粉针剂 ) 与西药注射剂配伍的实验室研究和临床报道, 排除与输液配伍后微粒变化的研究 1.2 资料收集计算机检索中国期刊全文数据库 (CNKI, 1980 ~ 2009,5.15) 中国生物医学数据库 (CBM,1980 ~ 2009,5.15) 和维普数据库 (VIP, 1989 ~ 2009,5.15), 广泛收集资料 CNKI 检索条件 : ( 主题 = 双黄连 )( 模糊匹配 ) 并且 ( 主题 = 配伍 + 相互作用 ) 或者 ( 主题 = 稳定性 + 微粒 )( 模糊匹配 ) 按照纳入标准, 由两位作者独立筛选检出条目, 并交叉核对, 如有分歧讨论解决 按照事先制订的数据提取表提取纳入文献的以下信息 : 双黄连剂型与用量 配伍药物及用量 输液类型 混合液澄明度 颜色 ph 值 微粒 成分检测等指标, 及药物代谢 药效指标和不良反应等数据 1.3 数据分析纳入研究分为实验研究和临床报道两类, 并按配伍药物种类分类, 描述性分析其物理性状 化学成分 药物代谢和安全性等, 并据此评价配伍的宜忌 1.4 方案评价药物配伍的研究应关注物理性状 化学成分及药物代谢等方面的变化才能得出较全面 可靠的结论 据此, 对实验研究相关内容进行简要评估, 探讨研究方案设计优势与不足 论著 二次研究 表于 2008 年 [31],1999 ~ 2002 年发表的研究占总 数的 50%, 这段时间也是中药注射剂快速发展的时 期 ( 图 2) 每个实验研究考察配伍药物数量不同, 最少 1 个 ( 占 50%), 最多 20 个 [1],5 种以上共有 12 个 (31.57%) 涉及研究数量越多, 研究的广度越大, 但 深度不够, 多属物理性状观测, 对配伍后溶液成分 微粒及代谢等方面研究欠缺 双黄连注射剂来自 6 个生产企业,74% 的实验 研究使用双黄连粉针剂 (28/38), 临床观察报道中双 黄连粉针约占 41%(9/22), 两类研究间差异有统计 学意义 (P<0.01), 这与实验研究和临床观察类型不 同相关 38 个实验研究中, 有 31 个 ( 占 81%) 报道了所 采用溶媒的类型, 包括 0.9%NS(46%) 5%GS(34%) 10%GS(17%) 和 5%GNS(3%) 等 4 种 ;22 个临 床观察报告涉及 3 种溶媒 :0.9%NS(14%) 5%GS (77%) 和 10%GS(9%), 两类研究间差异有统计学 意义 (P<0.01), 反映出实验和临床溶媒使用存在差 异 0.9%NS 和 5%GS 均是说明书推荐的溶媒, 但 纳入研究结果显示, 目前临床使用 5%GS 较多, 但前 期研究显示 0.9%NS 作为双黄连注射剂输注溶媒较 5%GS 或其他更合理, 提示需要重视优选溶媒, 并加 强对临床用药信息的传播和指导 临床观察 (n=22) 初筛纳入文献 (n=287) 需进一步筛选的文献 (n=106) 最终纳入文献 (n=60) 图 1 文献筛选流程 排除非配伍相关文献, 制剂 述评 (n=181) 排除综述 重复发表, 雷同文献 (n=46) 实验研究 (n=38) 2 结果 2.1 纳入研究的基本信息 共检出 287 个条目, 经筛选后纳入 60 篇文 献 [1-60], 其中实验研究 38 篇和临床观察 22 篇 ( 图 1) 最早的研究于 1992 年发表 [28], 最近的研究发 2010 中国循证医学杂志编辑部 图 2 双黄连注射剂配伍研究历年发表文献数 ( 篇 ) 149
Review Articles 纳入的 60 个研究中, 共涉及与双黄连配伍的西药注射剂 53 个, 主要集中于 β 内酰胺类 ( 青霉素钠和头孢唑啉钠各涉及 15 和 14 个研究 ) 氨基甙类( 硫酸庆大霉素和丁胺卡那霉素各涉及 10 个和 12 个研究 ) 喹诺酮类 ( 环丙沙星和氧氟沙星各涉及 6 个和 4 个研究 ) 和大环内酯类 ( 红霉素 5 个研究 ) 等抗生素 此外, 地塞米松和维生素 C 也有较多研究报道 2.2 实验研究报告和方案评价纳入的 38 个实验研究中,33 个 (87%) 来自医院 (1/3 为大学附属医院 ),3 个来自企业,2 个为县级药检所合作研究, 可见医院是研究主体 以配伍后溶液澄明度 颜色 ph 微粒 成分等理化指标, 及药物代谢和药效等指标是否被采用, 简 Chin J Evid-based Med 2010, 10(2): 148-155 要评价实验研究方案设计状况 结果 :38 个实验研究有 34 个 (89%) 报告了双黄连和配伍药物的用法 用量,25 个 (66%) 报告了配伍后溶液澄明度,17 个 (44%) 报告了混合液颜色, 提示研究对基础指标的报告或观察还不充分 有 25 个 (65.8%) 研究报告了混合液的 ph 值, 4 个 (10.5%) 研究报道了配伍溶液微粒的变化 ;22 个 (57.9%) 研究提到了配伍后药物成分的变化, 仅 2 个 (5.3%) 研究考察了配伍对药物代谢的影响,6 个 (15.8%) 研究考察了配伍对安全性和效果的影响 考虑发生明显眼观改变的研究会省去对其他指标的考察, 重新计算相关指标采用率, 分别为 70% 67% 10% 8% 和 20% 67% 的研究仅提到了配伍 表 1 青霉素类注射剂与双黄连注射剂配伍的实验和临床报告一览 ( 篇 ) 西药名称研究总数性状 ph 微粒药物成分药代抑菌活性安全性 青霉素钠 12 [1-3,5-9,13,24-25,34] 3 [39-41] 氨苄西林 9 [1-5,11,16,20,31] 2 [41,55] 澄明 (10) 5.48-6.99; 较稳定 (7) 变化大 (2) 澄明 (5); 颜色变化 (2) 7.68~9.28; 变化大 (7) 哌拉西林 2 [1,2] 澄明 (1) 5.63~6.23; 变化大 (1) 超标 (2) 较稳定 (5) 变化大 (1) 超标 (2) 较稳定 (3) 变化大 (1) 超标 (1) 较稳定 ( 1 ) 变化 (1) 增加 (2) 不增 (1) 过敏风险增加 (4) 溶血试验阴性 (1) 有影响 (2) 不增 (1) 过敏风险增加 (2) 溶血试验阴性 (2) 苯唑西林 1 [16] 5.93~5.96 较稳定 注释 : 表 1~5 括号内数据为报道结果的文献数 ; 加下划线数据为临床文献数 ; 表示无数据 表 2 头孢类注射剂与双黄连注射剂配伍的实验和临床报告一览 ( 篇 ) 西药名称研究数性状 ph 微粒成分药代抑菌活性安全性 头孢哌酮钠 4 [1,2,8,10] 无变化 (3) 5.4~5.7(3); 8.3 [10] 正常 (1) 较稳定 (2) 头孢拉定 4 [2,3,10,14] 无变化 (4) 5.49~5.51(3); 7.98~7.88(1) [2] 头孢唑啉钠 13 [1-3,5-12,29-30] 1 [41] 无变化 (9) 5.36~5.93(9); 7.86~7.58(1) [9] 头孢噻肟钠 7 [1-2,4,6-7,13,27] 无变化 (4) 5.26~6.08(5); 4.9~4.94(1) [13] 正常 (1) 超标 (1) 较稳定 (2) 溶血阴性 (1) 超标 (1) 较稳定 (8) 有影响 (1) 增强 (1) 溶血阴性 (2) 超标 (2) 较稳定 (5) 有变化 (1) 增强 (1) 头孢曲松钠 1 [1] 无变化 (1) 6.32~6.28(1) 较稳定 头孢美唑钠 1 [10] 无变化 (1) 4.72~4.74(1) 表 3 氨基甙类抗生素与双黄连注射剂配伍的实验和临床报告一览 ( 篇 ) 西药名称 研究数 性状 ph 微粒 成分 其他 链霉素 2 [15,17] 沉淀 (2) 庆大霉素 7 [1,5,9,11-12,15,17] ;3 [46-48] 沉淀 / 浑浊 (7) 5.3~5.48(3) 较稳定 (2) 小诺霉素 2 [1,15] 沉淀 (2) 妥布霉素 3 [1,7,15] 沉淀 (3); 卡那霉素 3 [1,15,17] 沉淀 (3) 有变化 (1) 丁胺卡那霉素 7 [1,4-6,12,15-16] ;5 [42-46] 沉淀 (6); 5.62~5.68(1) 硫酸奈替米星 2 [52-53] 浑浊 / 沉淀 (2) 硫酸依替米星 1 [60] 浑浊 (1) 硫酸妥布霉素 3 [49-51] 浑浊 / 沉淀 (3) 150 2010 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
中国循证医学杂志 2010, 10(2): 148~155 论著 二次研究 表 4 喹诺酮类及其他抗生素与双黄连注射剂配伍的实验和临床报告一览 ( 篇 ) 西药名称研究数性状 ph 微粒成分其他 诺氟沙星 2 [1,16] 沉淀 (2) 较稳定 (1) 环丙沙星 5 [1,3,16,19,26] ; 1 [56] 浑浊 (5); 不变化 (1) 4.99(1); 5.76~5.78(1) 变化 (1) 输液反应 (1) 氧氟沙星 4 [1,3,16,19] 沉淀 (1); 无变化 (3) 5.42~5.68(3) 较稳定 (2) 左氧氟沙星 1 [32] 无变化 (1); 5.22~5.24 超标 (1) 较稳定 (1) - 氟罗沙星 2 [19,33] ;1 [57] 浑浊 (2); 无变化 (1) 洛美沙星 1 [19] 无变化 (1) 5.62~5.65 超标 (1) 培氟沙星 2 [19,35] 无变化 (2) 5.37;6.4 超标 (1) 变化小 (1) 红霉素 5 [1,6,11,15,17] 沉淀 (3); 澄明 (1) 5.8(1); 6.39(2) 较稳定 (2) 溶血试验阴性 (1) 白霉素 2 [1,15] 澄明 (1) 5.12~5.31(1) 较稳定 (2) 林可霉素 2 [1,5] ;2 [42,54] 浑浊 (2); 澄明 (2) 5.38~5.53(2) 较稳定 (1) 克林霉素 1 [1] 澄清 (1) 6.22~6.26(1) 较稳定 (2) 氯霉素 1 [1] 澄清 (1) 5.98~6.26(1) 较稳定 (2) 甲硝唑 3 [15-16,23] 浑浊 (1); 澄清 (1) 6.12~6.14(1) 变化大 (1) 较稳定 (2) 磷霉素钠 3 [3,15,36] 浑浊 (1); 澄清 (1) 8.83~8.96(1) 变化大 (1) 较稳定 (1) 溶血试验阴性 (1) 表 5 其他药物 ( 组合 ) 与双黄连注射剂配伍的实验和临床报告一览 ( 篇 ) 药品名称研究数性状 ph 微粒成分其他 氢化可的松 2 [4,16] 澄明 (1) 6.04~6.07; 6.38~6.65 地塞米松 5 [2-4,11,14] ; 1 [42] 澄明 (3) 浑浊 (1) 5.85(1); 6.74(1) 超标 (1) 变化 (1) 较稳定 (1) 超标 (2) 正常 (1) 较稳定 (3) 溶血试验阴性 (2) 病毒唑 2 [2,5,16,21] 澄明 (3) 5.2~6.12(4) 超标较稳定 (1) 头孢唑啉钠 + 地塞米松 1 [2] 澄明 5.93 超标 头孢噻肟钠 + 地塞米松 1 [2] 澄明 5.17~5.55 超标 头孢唑啉钠 + 病毒唑 1 [2] 澄明 5.96~5.85 超标 头孢噻肟钠 + 病毒唑 1 [2] 澄明 5.22~5.25 超标 ATP 1 [16] 7.07~7.32 较稳定 辅酶 A 1 [16] 5.93~6.02 较稳定 肌苷 1 [17] 颜色加深 (1) 维生素 C 4 [15-16,37-38] 浑浊 (1) 6.81~6.96(1) 6.05~5.79(1) 变化 (3) 稳定 (1) 维生素 B6 1 [16] ;1 [59] 浑浊 (1) 4.66~4.68(1) 较稳定 (1) 氨茶碱 2 [15,28] 澄明 (1) 5.33~5.41(1) 变化 (1) 尼可刹米 2 [11,18] 澄明 (2) 6.09~6.29(2) 较稳定 (2) 山梗菜碱 3 [11,17,18] 澄明 (2); 沉淀 (1) 6.09~6.17(1) 较稳定 (2) 阿拉明 2 [11,18] 澄明 (2) 6.17~6.45(1) 较稳定 (2) 多巴胺 3 [11,18,22] 澄明 (2) 5.1(1); 5.9~6.33(1) 速尿 2 [11,18] 澄明 (1) 沉淀 (1) 较稳定 (2) 溶血试验阴性 (1) 6.11~6.41(1) 较稳定 (2) 溶血试验阴性 (1) 西地兰 1 [18] 澄明 (1) 较稳定 (1) 毒毛 K 1 [18] 澄明 (1) 较稳定 (1) 酚妥拉明 1 [58] 浑浊 (1) 脑垂体后叶素 1 [17] 沉淀 (1) 碳酸氢钠 1 [17] 澄明 (1) 氯化钙 1 [15] 沉淀 (1) 2010 中国循证医学杂志编辑部 151
Review Articles Chin J Evid-based Med 2010, 10(2): 148-155 表 6 双黄连注射剂与 53 种西药针剂的配伍宜忌 西药针剂结论西药针剂结论西药针剂结论 青霉素钠 诺氟沙星 氯霉素? 氨苄西林 环丙沙星 磷霉素 哌拉西林? 氧氟沙星 ATP? 苯唑西林? 左氧氟沙星? 辅酶 A? 头孢哌酮钠? 氟罗沙星 肌酐 头孢拉定? 洛美沙星? 维生素 C 头孢唑啉钠? 培氟沙星? 维生素 B6 头孢噻肟钠? 红霉素 氨茶碱 头孢曲松钠? 白霉素? 尼可刹米? 头孢美唑钠? 林可霉素 山梗菜碱 链霉素 克林霉素? 阿拉明? 庆大霉素 甲硝唑 多巴胺 小诺霉素 氢化可的松 速尿 妥布霉素 地塞米松 西地兰? 卡那霉素 病毒唑? 毒毛 K? 丁胺卡那霉素 头孢唑啉钠 + 地塞米松 酸酚妥拉明 硫酸奈替米星 头孢噻肟钠 + 地塞米松 脑垂体后叶素 硫酸依替米星 头孢唑啉钠 + 病毒唑? 碳酸氢钠? 硫酸妥布霉素 头孢噻肟钠 + 病毒唑? 氯化钙 可配伍 ( 高质量研究证明配伍后所有理化性质 药物代谢 药效和安全性等指标均正常 ); 不建议配伍 ( 发生 4 种情形之一 :1 明显的眼观变化,2 多个研究一致发现微粒或 ph 变化超过药典标准,3 研究证实药物成分发生较大变化,4 研究证实增加用药风险 )? 缺少证据 ( 研究数量少, 或结论不一致, 或发生药物代谢变化但研究不充分 ) 后溶液成分 无显著变化 以上数据提示, 纳入实验研究主要观测物理变化, 对药物代谢等方面缺乏研究, 方案设计欠完善, 影响结论的应用价值 2.3 双黄连注射剂与西药注射剂配伍宜忌分析根据双黄连注射剂配伍药物的不同, 分为青霉素类 头孢类 氨基甙类 喹诺酮类 其他抗生素和其他药物 6 类分期描述研究结果, 并基于此形成双黄连注射剂与涉及药物配伍表 2.3.1 青霉素类注射剂与双黄连注射剂配伍分析见表 1 纳入研究共涉及 4 种青霉素类药物 ( 青霉素钠 氨苄西林 哌拉西林 苯唑西林 ) 与双黄连注射剂的配伍, 研究结果显示 :1 配伍后溶液大多澄明, 其中 2 个研究提示氨苄西林溶液颜色改变 ( 溶媒为 NS) [4,5] 2 大多研究显示青霉素钠 苯唑 [1,9] 西林配制液 ph 相对稳定, 除 2 个研究 ( 溶媒为 5%GS) 结果显示双黄连注射剂与青霉素钠配制后溶液 ph 有较大变化 ; 氨苄西林 哌拉西林与双黄连注射剂配制后 ph 值会有明显变化, 尤其是氨苄西林溶液呈碱性 (ph 为 7.68 ~ 9.28) 3 纳入研究对配制液微粒关注较少, 仅部分研究提示配制液微粒超标 4 部分研究探讨了配制后药物成分变化 情况 ( 光谱分析 ), 但结果不确定 5 仅 2 个研究报道了配伍对药物代谢的影响 ( 均关于氨苄青霉素 ), 1 个研究显示配伍后氨苄西林人体血药浓度维持时 [20] 间延长, 可能与竞争性抑制肾小管分泌有关 ; 另 1 研究提示配伍后对大鼠肝线粒体 CYP2D6 亚酶活 [31] 性无明显影响 6 有少数研究报道配伍对体外抑菌活性的影响, 结果尚不确定 7 有部分研究报告了双黄连注射剂与青霉素钠及氨苄西林配伍用药的安全性, 结果显示溶血试验阴性, 但临床观察发现过敏反应会增加, 特别是增加青霉素皮试弱阳性或 [25,39-41] 假阴性患者发生过敏反应的风险 结果提示, 双黄连注射剂与青霉素钠 氨苄西林存在配伍禁忌, 与哌拉西林和苯唑西林是否可以配伍还缺乏证据 2.3.2 头孢类抗生素与双黄连注射剂配伍分析见表 2 纳入研究共涉及 6 种头孢类抗生素 ( 头孢哌酮钠 头孢拉定 头孢唑啉钠 头孢噻肟钠 头孢曲松钠 头孢美唑钠 ) 与双黄连注射剂的配伍, 研究结果显示 :1 配伍后溶液大多澄明, 无外观改变 2 大多研究显示头孢类抗生素与双黄连注射剂配制液 [10] ph 相对稳定, 除个别研究显示头孢美唑钠和头 [13] 孢噻肟钠配制液 ph 降低, 而头孢哌酮钠 头孢 [2,9,10] 拉定 头孢唑啉钠配制液 ph 可能增高, 且与溶 152 2010 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
中国循证医学杂志 2010, 10(2): 148~155 媒无明确关系 3 纳入研究对配制液微粒关注较 少, 部分研究提示配制液微粒超标 4 半数以上研 究报告了配制后药物成分情况 ( 光谱分析 ), 提示成 分相对稳定 5 仅 1 个研究报道了配伍对药物代 谢的影响 ( 关于头孢唑啉钠 ), 提示配伍后头孢唑啉 在兔体内的生物利用度提高 1.5 倍, 血药浓度维持 时间延长 [29] 6 1 个研究报道了配伍后体外抑菌 活性增强 7 有部分研究报告了双黄连注射剂与 头孢拉定及头孢唑啉钠配伍后溶血试验阴性 由于 纳入研究数量和质量原因, 双黄连注射剂与头孢类 药物是否可以配伍还缺乏证据 2.3.3 氨基甙类抗生素与双黄连注射剂配伍分 析 见表 3 纳入研究共涉及 9 种氨基甙类抗生素 ( 链霉素 庆大霉素 小诺霉素 妥布霉素 卡那霉素 丁胺卡那霉素 硫酸奈替米星 硫酸依替米星和硫酸 妥布霉素 ) 与双黄连注射剂的配伍, 总结发现 :1 混 合或序贯输液药物接触后大多发生浑浊或沉淀 2 有部分研究报告混合后溶液 ph 在 5.3 ~ 5.68 之间 研究结果均表明双黄连注射剂与氨基甙类药物存在 配伍禁忌, 且与溶媒类型 配伍浓度无明显关系 2.3.4 喹诺酮类和其他抗生素与双黄连注射剂配伍 分析 见表 4 纳入研究共涉及 7 种喹诺酮类抗生 素 ( 诺氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星 左氧氟沙星 氟 罗沙星 洛美沙星和培氟沙星 ) 与双黄连注射剂配 伍或序贯输液的报道, 研究结果显示 :1 诺氟沙星 环丙沙星 氧氟沙星及氟罗沙星溶液会产生性状改 变 2 大多研究报告混合后溶液 ph 在 5 ~ 6.4 之间 3 纳入研究对配制液微粒关注较少, 部分研究提示 配制液微粒超标 4 部分研究报告了配制后药物 成分相对稳定 5 没有研究报道配伍对药物代谢 和药效的影响 6 有 1 个研究报告了双黄连注射 剂与环丙沙星配伍后有增加输液反应的风险 [56] 由于纳入研究数量较少, 且设计欠完善, 除发生性状 改变的 4 种外, 其他喹诺酮类药物是否与双黄连存 在配伍禁忌还缺乏证据 其他抗生素包括红霉素 白霉素 林可霉素 克 林霉素 氯霉素 甲硝唑和磷霉素等 7 种, 与双黄连 注射剂配伍或序贯输液结果显示 :1 红霉素 林可 霉素 甲硝唑及磷霉素溶液会产生性状改变, 提示存 在配伍禁忌 2 大多研究报告混合后溶液 ph 在 5.12 ~ 6.39 之间 ; 与白霉素 林可霉素配伍液 ph 较 低 (5.12 ~ 5.53), 与磷霉素配伍液呈碱性 [36] 但 由于纳入研究少, 还不能确定存在配伍禁忌 3 没 有研究报道配制液微粒情况 4 部分研究报告配 制后药物成分情况, 甲硝唑和磷霉素溶液成分可能 2010 中国循证医学杂志编辑部 论著 二次研究会发生较大变化 5 没有研究报道配伍对药物代谢和药效的影响 2.3.5 其他西药注射剂与双黄连注射剂配伍分析见表 5 除抗生素外, 还有 20 个西药注射剂和 4 个药物组合与双黄连注射剂配伍的研究报道, 结果显示 :1 双黄连注射剂与地塞米松 维生素 C 维生素 B6 山梗菜碱 速尿 氯化钙 肌苷 脑垂体后叶素 酚妥拉明等药物配合溶液会发生浑浊或沉淀, 存在明显配伍禁忌 2 部分研究报告地塞米松 ( 及组合 ) 病毒唑 ( 及组合 ) 维生素 B6 氨茶碱 多巴胺等药物与双黄连注射剂配伍后溶液 ph 值降低明显 ; 双黄连注射剂与 ATP 配伍溶液呈碱性, 但由于纳入研究数量不足或结果矛盾, 还不能确定存在配伍禁忌 3 部分研究报道配制液微粒情况, 反映微粒超标 4 大多研究报告了配制后药物成分变化情况, 其中氢化可的松 ATP 维生素 C 氨茶碱及多巴胺等药物与双黄连注射剂配伍后成分变化较大, 但因纳入研究数量不足或结果矛盾, 还不能确定能否配伍 5 没有研究报道配伍对药物代谢和药效的影响 总结以上数据分析结果, 并考虑用药安全相关因素, 绘制出双黄连注射剂与 53 种西药注射剂配伍宜忌见表 6 3 讨论临床配伍用药目的是提高临床治疗效果, 但盲目 不合理配伍会导致药物变性 失效, 甚至带来安 [64] 全隐患 中药注射剂成分较复杂, 与其他注射剂混合容易改变理化性质, 如 ph 变化或离子作用引起成分析出, 导致不溶性微粒增加或产生抗原物质 ; 药物成分间发生氧化 水解 聚合反应, 出现颜色改变 浑浊或沉淀, 同时会伴有药物成分变化, 影响疗效, 甚至可能产生新的致敏性物质引发不良事件 中药注射剂的配伍研究远不如西药完善, 将中药注射剂与其他药物配伍使用, 存在盲目性和不合理性 临床上双黄连注射剂常与抗生素类药物配伍, 用于治疗感染性疾病 本研究发现双黄连与西药针剂, 特别与抗生素类存在广泛配伍禁忌, 盲目配伍使用是导致双黄连注射剂发生不良事件的一个重要因素 药物相互作用, 特别是注射剂间配伍禁忌的研究是药学研究的重要内容 中药注射剂上市前缺乏相互作用的研究, 上市后研究同样缺乏组织和评价 双黄连是中药注射剂的代表品种, 早在 20 世纪 80 年代就用于临床, 对其配伍也有较多研究发表 本研究运用系统评价方法, 纳入 38 个实验和 22 个 153
Review Articles 临床报道, 涉及双黄连注射剂与 53 种西药针剂的配 伍 经系统分析和客观评价, 共发现 31 个配伍禁忌, 从而为完善说明书提供了依据, 为临床合理使用双 黄连注射剂提供了有益参考, 也为其他中药注射剂 或中成药相互作用研究提供了借鉴 154 本研究没有纳入临床治疗性研究和不良反应报 告, 没能探讨双黄连与其他注射剂配伍使用的效益 与风险 ; 没有讨论双黄连与其他中药注射剂的配伍 情况 ; 受纳入研究的局限, 双黄连注射剂与其他一 些药物配伍宜忌尚无结论 诸多因素潜在影响研究 的结论, 随着研究的深入将进一步更新研究结果 3.1 结论 双黄连注射剂与西药针剂存在广泛配伍禁忌 ; 部分结果还不确定, 在没有研究清楚前应避免配伍 使用, 防止增加不良事件发生几率和不可预知性 临床使用中药注射剂应严格遵守说明书用法用量, 并单独使用 ; 如果必须使用中 西药注射剂, 为保证 用药安全, 应间隔一定时间, 不建议间隔液体序贯 使用 有关中药注射剂与其他药物配伍的基础研究还 很薄弱, 现有研究指标多片面, 今后研究应重视方案 设计 企业是主体, 应加强组织研究, 主动收集上市 后研究的数据, 不断完善说明书, 提高用药安全 参考文献 1 游志红. 双黄连粉针剂与临床常用抗生素针剂配伍的可行性考 察. 中国中医药信息杂志, 2002, 9(2): 40-41. 2 黄玉斌. 双黄连粉针剂与 β- 内酰胺类抗生素等药配伍的稳定性 考察. 华夏医学, 2000, 13(2): 127-130. 3 武捷, 宁夏, 张波, 田秀峰. 双黄连粉针与其它药物的配伍研究. 黑 龙江医药, 2001, 14(2): 110-111. 4 刘拴娣, 石岩, 闫秀英. 双黄连粉针与 5 种药物配伍的稳定性考察. 中国药业, 1999, 8(2): 23. 5 张玉广, 牛均忠, 李玉红. 双黄连注射液与 7 种药物在输液中配伍 的稳定性研究. 首都医药, 1999, 6(9): 27. 6 胡芳, 吕丽艳, 刘伯阳. 双黄连粉针与几种抗生素伍用的体外最低 抑菌浓度研究. 中国药业, 2003, 13(2): 51. 7 林杉, 李仲昆, 黄惠珍, 等. 双黄连注射剂与妥布霉素等四种抗生 素配伍的稳定性考察及其临床疗效观察. 综合临床医学, 1996, 12(6): 326-327. 8 陈晓盈, 杨丽华, 周声. 双黄连注射液与三种抗生素配伍的稳定性 考察. 中国医院药学杂志, 1993, 13(3): 142. 9 张淑芳, 张言. 双黄连粉针与抗生素配伍的稳定性研究. 中医药研 究, 2002, 18(4): 51. 10 王亚利, 邱凤婷, 王贵萍, 等. 双黄连注射液与四种头孢菌素配伍 后稳定性观察. 中医药研究, 1994, (5): 53. 11 石春伟, 张艳秋, 何心, 等. 注射用双黄连与抗生素 激素类及几 种常用药物配伍实验研究. 中国急救医学, 1999, (2): 107. 12 方忠宏, 宋新余, 周湘兰. 药液酸碱度对阿莫西林 - 克拉维酸与其 他药物配伍产生沉淀的影响. 中国新药与临床杂志, 2002, (6): 306-307. Chin J Evid-based Med 2010, 10(2): 148-155 13 章小敏, 叶爱菊. 双黄连注射液与哌拉西林 头孢噻肟配伍的稳 定性考察. 广东药学, 2000, 10(4): 34-35. 14 陈燕敏, 邹建华, 姜开余. 双黄连与 3 种不同药物配伍前 后微粒 的变化. 中国药房, 2001, 12(6): 378-379. 15 巴特尔. 双黄连粉针部分理化性质及与其它药物的配伍禁忌. 新 疆医学, 2002, 32(3): 49-50. 16 周燕文, 张鼎奎, 凌建国, 等. 注射用双黄连与 13 种常用药物配伍 稳定性研究. 西北药学杂志, 1997, 12(6): 257-258. 17 张佳思, 向国春. 双黄连粉针剂在临床应用中配伍禁忌的观察. 中 国局解手术学杂志, 2001, 10(4): 411. 18 施福惠, 赵铁英, 郑巧云. 双黄连粉针与七种常用注射液配伍变化 的研究. 黑龙江医药, 1996, 9(2): 70-71. 19 张凤霞, 柴爱军, 侯艳宁, 等. 双黄连和清开灵注射液与 5 种喹诺酮 类药物的配伍. 医药导报, 2002, 21(5): 313-314. 20 李峰, 张振涛, 吴仁奇, 等. 注射用双黄连粉针剂与氨苄青霉素钠 配伍血药浓度探讨. 中国现代应用药学, 1999, 16(1): 60-62. 21 王蔼君, 杨广德. 病毒唑注射液与 6 种抗生素及双黄连配伍观察. 西北药学杂志, 1995, 10(1): 35-36. 22 唐平, 林春华. 多巴胺与五种药物的配伍结果分析. 广西医学, 2000, 22(5): 1060-1061. 23 李宗茂. 甲硝唑注射液和双黄连注射液的配伍变化. 江西中医学 院学报, 1996, 增刊 (s1): 50-51. 24 陈燕敏, 邹建华, 姜开余. 双黄连与青霉素在四种输液中配伍前后 不溶性微粒的变化. 江苏药学与临床研究, 2001, 9(2): 56-57. 25 李建凯, 耿汉科, 段淑英, 等. 青毒素 G 与中药注射液配伍的研究. 中国药师, 2001, 4(2): 138-139. 26 叶苑琼, 马女花, 刘朝阳. 中药针剂与乳酸环丙沙星注射液混合后 现象的研究. 新中医, 1999, 31(11): 36-37. 27 王刚, 李德芬. 头孢噻肟钠与几种注射剂配伍的稳定性考察. 中国 药业, 2000, 9(10): 35-36. 28 范素琴, 贾丹兵, 李枫, 等. 氨茶碱注射液与注射用双黄连的配伍 稳定性实验. 医药月刊, 1992, (9): : 26-28. 29 方焱, 陈礼明, 戴敏, 等. 双黄连粉针剂与头孢唑啉钠配伍在家兔 体内药动学相互影响. 中国药学杂志, 2006, 41(18): 1411-1414. 30 李志宽, 于春波, 彭禹, 等. 双黄连粉针剂与头孢唑啉钠配伍的稳 定性考察. 基层中药杂志, 2002, 16(1): 21-22. 31 王欢, 吴东媛, 杜智敏. 氨苄西林与双黄连注射液单用及配伍时对 大鼠 CYP2D6 的影响. 医药导报, 2008, 27(5): 491-494. 32 于庆坤, 阚淑月, 杨建春, 等. 盐酸左氧氟沙星注射液与抗感染中 药注射液配伍的稳定性. 中国医院药学杂志, 2007, 27(1): 120-121. 33 祝永明, 李士敏, 吴筱丹, 等. 氟罗沙星注射液与抗感染中药注射 液配伍的稳定性. 中国临床药学杂志, 2004, 13(2): 90-93. 34 杜智敏, 朱波, 张波. 双黄连注射液与注射用青霉素钠配伍的稳定 性及体外抑菌实验. 哈尔滨医科大学学报, 2003, 37(4): 330-332. 35 陈鸿清, 姚梅坤, 方玉莺. 培氟沙星注射液与 20 种药物配伍的化学 稳定性考察. 海峡药学, 2000, 12(2): 12-13. 36 叶爱菊, 章小敏. 磷霉素钠与双黄连注射液配伍的稳定性考察 海峡药学, 1999, 11(3): 19-20. 37 马卫成, 陶连成. 双黄连粉针不宜与维生素 C 配伍. 浙江中医学院 学报, 2000, 24(5): 67-68. 38 黄玉宇, 陈志航. 双黄连粉针剂 VitC 输液中稳定性考察. 苏州医学 院学报, 1999, 19(3): 273. 39 李国新, 刘建雄. 双黄连注射液与青霉素合用致过敏 3 例. 邯郸医 学高等专科学校学报, 2001, 14(2): 117. 40 杨卫江, 费云. 双黄连与青霉素联合静滴致不良反应一例. 实用医 技杂志, 2000, 7(5): 376. 41 袁巍, 金小越. 双黄连注射液临床配伍过敏反应 3 例. 上海医药, 1995, (10): 20. 42 孙传芬. 静滴双黄连注射液应注意的几个问题. 山东中医杂志, 2000, 19(11): 666. 2010 Editorial Board of Chin J Evid-based Med
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