疾 病 名 组 织 细 胞 坏 死 性 淋 巴 结 炎 英 文 名 histiocytic necrotizing lymphadenitis 缩 写 别 名 Kikuchi-Fujimoto 病 ;Kikuchi 病 ; 病 毒 性 淋 巴 结 炎 ; 坏 死 性 淋 巴 结 炎 ; 亚 急 性 淋 巴 结 炎 ICD 号 I88.8 概 述 组 织 细 胞 增 生 性 坏 死 性 淋 巴 结 炎 (histiocytic necrotic lymphadenitis) 又 称 坏 死 性 淋 巴 结 炎 病 毒 性 淋 巴 结 炎 及 亚 急 性 淋 巴 结 炎 最 早 分 别 由 日 本 的 Kikuchi 和 Fujimoto 提 出, 故 又 名 Kikuchi 病 或 Kikuchi-Fujimoto 病, 是 一 种 非 肿 瘤 性 淋 巴 结 增 大 性 疾 病, 属 淋 巴 结 反 应 性 增 生 病 变 本 病 多 见 于 日 本 中 国 等 东 方 国 家, 西 方 国 家 甚 为 少 见 主 要 累 及 青 壮 年, 女 性 略 多 于 男 性 临 床 上 呈 亚 急 性 经 过, 主 要 症 状 为 持 续 高 热, 淋 巴 结 肿 大 伴 白 细 胞 不 升 高 或 轻 度 下 降, 抗 生 素 治 疗 无 效, 发 病 前 常 有 病 毒 感 染, 多 数 情 况 下 为 一 种 温 和 的 自 限 性 疾 病 少 数 病 例 可 以 反 复 发 作, 多 器 官 系 统 受 累, 甚 至 导 致 死 亡 由 于 肿 大 的 淋 巴 结 多 在 颈 部, 且 病 理 组 织 检 查 在 光 镜 下 常 表 现 为 大 片 的 组 织 细 胞 增 生 及 散 在 大 细 胞 或 轻 度 异 形 的 组 织 细 胞 等, 故 常 易 误 诊 为 恶 性 组 织 细 胞 病 恶 性 淋 巴 瘤 等, 误 诊 率 可 高 达 30%~80% 流 行 病 学 发 病 年 龄 多 为 11~75 岁, 青 年 相 对 较 多, 平 均 年 龄 30 岁, 男 女 为 1 4, 复 发 率 为 3%, 有 家 庭 聚 集 者 易 复 发 日 本 中 国 等 东 方 国 家, 西 方 国 家 甚 为 少 见 病 因 本 病 病 因 尚 不 明 确, 根 据 其 临 床 经 过, 发 病 前 常 有 呼 吸 道 感 染 史, 白 细 胞 减 少, 淋 巴 细 胞 百 分 数 增 多, 淋 巴 结 呈 非 化 脓 性 炎 症, 抗 生 素 治 疗 无 效 及 自 限 性 等 特 点, 提 示 本 病 可 能 与 急 性 病 毒 感 染 有 关 很 多 学 者 对 多 种 病 毒, 如 腺 病 毒 微 小 病 毒 以 及 人 疱 疹 病 毒 属 的 许 多 成 员 (CMV EBV HHV8) 等 进 行 过 研 究 早 期 集 中 在 对 病 毒 的 血 清 学 研 究, 后 期 则 倾 向 于 用 更 特 异 的 分 子 生 物 学 方 法 检 测 本 病 受 累 组 织 中 病 毒 基 因 组 的 存 在 但 至 今 尚 难 以 说 明 EB 病 毒 HHV8 病 毒 在 本 病 中 扮 演 的 角 色 Huh 等 对 本 病 26 例 淋 巴 结 组 织 进 行 了 检 测, 在 其 中 的 8
例 中 发 现 了 KSHV/HHV8 的 DNA, 似 乎 提 示 HHV8 可 能 与 本 病 的 发 展 也 有 一 定 联 系, 但 该 研 究 中 未 用 原 位 杂 交 明 确 有 意 义 的 病 毒 DNA 阳 性 细 胞 数, 因 此 也 不 能 说 明 本 病 与 病 毒 感 染 的 直 接 关 系 由 此 可 见 病 毒 感 染 与 本 病 的 联 系 尚 待 进 一 步 明 确 发 病 机 制 细 胞 凋 亡 是 近 年 本 病 组 织 学 上 最 重 要 的 发 现 之 一 Takakuwa 等 应 用 DNA 末 端 标 记 法 在 本 病 受 累 组 织 中 发 现 了 细 胞 核 DNA 断 裂 的 现 象, 此 为 凋 亡 的 早 期 特 征 Takano 等 在 油 镜 下 发 现 了 受 累 组 织 中 确 有 凋 亡 细 胞 的 典 型 形 态 学 改 变, 如 核 染 色 质 的 凝 聚 及 凋 亡 小 体 的 形 成 等 Kikuchi 病 坏 死 区 的 原 位 免 疫 组 化 分 析 显 示 Fas 及 FasL 存 在 于 许 多 组 织 细 胞 和 某 些 淋 巴 细 胞 中,perforin( ) 的 淋 巴 细 胞 亦 多 见 研 究 显 示 CD8 的 细 胞 多 表 达 Fas 及 FasL,CD4 则 较 少 表 达, 而 本 病 损 害 区 以 外 的 组 织 或 反 应 性 淋 巴 结 增 生 组 织 中,Perforin 及 Fas 和 FasL( ) 的 细 胞 均 难 以 见 到 免 疫 组 化 显 示 bcl-2 在 本 病 损 害 区 中 的 表 达 明 显 降 低, 相 反 bax 的 表 达 则 升 高 Bcl-2 能 抑 制 细 胞 凋 亡, 而 bax 则 有 相 反 作 用 组 织 病 理 学 改 变, 受 累 淋 巴 结 直 径 1~2cm, 很 少 大 于 3cm, 被 膜 薄 光 镜 下, 可 见 到 多 少 不 等, 大 小 不 一 的 凝 固 性 坏 死 灶 坏 死 灶 中 有 数 量 不 等 的 组 织 细 胞 浆 细 胞 样 单 核 细 胞, 免 疫 母 细 胞 浸 润, 可 见 到 组 织 细 胞 吞 噬 碎 片 现 象, 但 缺 乏 中 性 粒 细 胞 坏 死 灶 周 围 也 有 大 量 的 组 织 细 胞 浸 润 在 损 害 区 中 可 见 到 凋 亡 细 胞 的 形 态 学 特 征, 如 细 胞 体 积 缩 小, 胞 质 及 核 染 色 质 凝 聚, 凋 亡 小 体 等 电 镜 下, 可 以 从 超 微 结 构 方 面 获 得 本 病 所 累 及 的 组 织 中 确 有 凋 亡 存 在 的 证 据 研 究 发 现, 凋 亡 小 体 的 形 成 主 要 在 坏 死 灶 周 围 的 区 域, 同 时 还 可 以 见 到 部 分 组 织 细 胞 有 吞 噬 凋 亡 小 体 及 细 胞 的 现 象 免 疫 组 化 染 色 显 示, 坏 死 区 中 的 细 胞 主 要 是 CD4 CD8 及 CD68, 许 多 细 胞 中 含 有 HLA-1 颗 粒,NK 细 胞 及 B 细 胞 则 少 见 用 一 种 特 殊 识 别 浆 细 胞 样 单 核 细 胞 的 单 克 隆 抗 体 MIP 染 色 显 示,MIP(+) 的 细 胞 与 CD3 及 TCR 无 关, 而 多 为 CD4, 因 此, 坏 死 区 中 CD4 主 要 是 MIP(+) 的 浆 细 胞 样 单 核 细 胞 本 病 受 影 响 区 CD45RO (+) 细 胞 多 于 CD45RA (B), 并 呈 混 合 性 分 布, 说 明 淋 巴 细 胞 不 是 克 隆 性 增 生 临 床 表 现
1. 多 见 于 青 年 女 性, 以 春 夏 发 病 较 多, 部 分 患 者 病 前 常 有 病 毒 感 染 史 咽 峡 炎 史 等 2. 发 热 热 型 不 一, 可 呈 弛 张 热 低 热 或 不 规 则 热 最 高 可 达 39~40, 亦 可 呈 间 歇 性 发 热, 部 分 患 者 体 温 可 正 常 发 热 持 续 1~2 周, 个 别 患 者 可 持 续 高 热 达 1~2 个 月 或 更 长, 一 般 可 自 行 消 退 3. 淋 巴 结 肿 大 多 位 于 颈 部, 亦 可 累 及 腋 下 锁 骨 上 肺 门 腹 股 沟 等 部 位, 活 动, 质 地 较 软, 起 病 急 者 常 伴 疼 痛 或 压 痛, 局 部 无 明 显 炎 症 表 现 淋 巴 结 常 随 发 热 高 低 而 增 大 或 缩 小 这 与 淋 巴 瘤 和 恶 组 等 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 的 淋 巴 结 肿 大 质 地 韧 或 较 硬, 进 行 性 增 大 而 无 压 痛 的 特 点 不 同 4. 皮 疹 部 分 患 者 可 出 现 皮 疹, 表 现 为 荨 麻 疹 丘 疹 多 形 红 斑, 往 往 为 一 过 性, 持 续 3~10 天 后 消 退 5. 肝 脾 肿 大 30% 左 右 的 病 例 可 见 轻 度 肝 大,50% 的 病 人 亦 可 呈 一 过 性 脾 大, 发 热 消 退 后 即 可 恢 复 正 常 并 发 症 发 病 过 程 中 可 并 发 细 菌 感 染, 如 肺 部 感 染 等 实 验 室 检 查 1. 血 象 多 数 病 例 外 周 血 白 细 胞 减 少, 分 类 提 示 淋 巴 细 胞 增 高, 部 分 患 者 可 见 异 形 淋 巴 细 胞 ( 传 染 性 单 核 细 胞 增 多 症 亦 可 出 现 异 淋, 但 白 细 胞 总 数 往 往 明 显 升 高, 异 淋 比 例 亦 较 高, 常 >10%) 本 病 患 者 血 红 蛋 白 及 红 细 胞 血 小 板 计 数 多 在 正 常 范 围 内 2. 骨 髓 象 多 数 呈 感 染 性 骨 髓 象 伴 粒 细 胞 退 行 性 变, 个 别 患 者 可 见 到 粒 细 胞 成 熟 障 碍 及 反 应 性 组 织 细 胞 增 多 其 他 辅 助 检 查 1. 淋 巴 结 活 检 为 本 病 确 诊 的 依 据 1 淋 巴 结 正 常 结 构 消 失, 副 皮 质 附 近 有 大 片 坏 死, 其 内 混 杂 以 多 数 碎 片, 坏 死 区 周 围 有 大 量 组 织 细 胞 而 无 粒 细 胞 浸 润 组 织 细 胞 可 吞 噬 核 碎 片, 亦 可 见 到 组 织 细 胞 崩 解, 仅 见 细 胞 碎 片 及 完 全 坏 死 ;2 可 见 变 异 淋 巴 细 胞 ( 即 免 疫 母 细 胞 ) 和 浆 细 胞 样 单 核 细 胞 同 时 出 现 ;3 有 残 存 的 淋 巴 小 结, 免 疫 组 化 显 示 CD45RO (T) 细 胞 较 CD45RA (B) 细 胞 多 ;CD68 和 lysozyme 细 胞 主 要 分 布 于 坏 死 区, 仅 见 少 数 散 在 于 交 界 区 和 边 缘 区 CD15 阴 性
或 仅 见 于 嗜 酸 性 粒 细 胞 阳 性, 提 示 病 灶 为 非 化 脓 性, 同 时 亦 可 排 除 髓 系 白 血 病 细 胞 浸 润 2.X 线 CT 检 查 除 外 结 核 及 肿 瘤 占 位 性 病 变 3.B 超 提 示 淋 巴 结 肝 脾 肿 大 诊 断 目 前 国 内 尚 缺 乏 统 一 的 诊 断 标 准 一 般 根 据 三 大 主 要 表 现 :1 轻 度 痛 性 淋 巴 结 肿 大, 以 颈 腋 部 淋 巴 结 为 主 ;2 发 热, 抗 生 素 治 疗 无 效, 而 对 糖 皮 质 激 素 敏 感 ;3 一 过 性 白 细 胞 减 少, 特 别 有 粒 细 胞 减 少 次 要 表 现 : 血 沉 增 快, 一 过 性 肝 脾 肿 大, 皮 疹, 难 以 用 其 他 疾 患 解 释 的 多 脏 器 损 害, 结 合 肿 大 淋 巴 结 的 病 理 检 查 可 确 立 诊 断 鉴 别 诊 断 本 病 极 易 误 诊 为 伤 寒 传 染 性 单 核 细 胞 增 多 症 等 传 染 病 ; 恶 组 恶 性 淋 巴 瘤 等 血 液 肿 瘤 ; 女 性 患 者 易 与 SLE 等 结 缔 组 织 病 混 淆, 应 注 意 鉴 别 1. 恶 性 组 织 细 胞 病 ( 恶 组 ) 恶 组 为 一 凶 险 的 血 液 系 统 恶 性 肿 瘤 临 床 上 常 以 长 期 高 热 伴 进 行 性 全 身 衰 竭, 淋 巴 结 肝 脾 进 行 性 肿 大, 还 可 有 黄 疸 出 血 皮 肤 损 害 和 浆 膜 腔 积 液 等, 实 验 室 检 查 常 发 现 全 血 细 胞 进 行 性 减 少, 血 涂 片 可 发 现 异 常 的 组 织 细 胞 或 不 典 型 的 单 核 细 胞 ; 骨 髓 涂 片 有 数 量 不 等 形 态 不 正 常 的 组 织 细 胞 及 多 核 巨 组 织 细 胞 而 组 织 细 胞 坏 死 性 淋 巴 结 炎 为 一 良 性 自 限 性 疾 病, 全 身 衰 竭 及 出 血 较 少 见, 血 象 异 常 一 般 仅 限 于 白 细 胞 伴 有 粒 细 胞 的 减 少, 而 无 红 系 及 血 小 板 的 异 常 恶 组 与 本 病 的 病 理 特 征 亦 不 一 样 恶 组 为 组 织 细 胞 恶 性 克 隆 性 增 生, 而 本 病 为 反 应 性 增 生 恶 组 受 累 组 织 免 疫 组 化 检 查 CD68 和 lysozyme( ), 组 织 细 胞 呈 散 在 或 簇 状 分 布, 与 本 病 呈 大 片 状 分 布 在 坏 死 区 不 同 ; 恶 组 常 伴 染 色 体 异 常, 如 1p11 易 位 (1qter 1p11) t(2:5)(p23; q35), 尤 其 是 17p13 异 常 ; 而 本 病 鲜 有 染 色 体 改 变 2. 非 霍 奇 金 淋 巴 瘤 (NHL) 临 床 常 以 无 痛 性 淋 巴 结 肿 大 为 主, 结 外 可 侵 犯 其 他 任 何 脏 器 20%~30% 的 患 者 出 现 发 热 体 重 减 轻 盗 汗 等 全 身 症 状, 是 一 组 异 质 性 疾 病 骨 髓 受 累 时 可 发 生 血 细 胞 减 少 组 织 细 胞 坏 死 性 淋 巴 结 炎 的 淋 巴 结 大 多 伴 有 轻 度 疼 痛 及 压 痛, 一 般 来 说 肿 大 的 程 度 较 NHL 为 轻, 质 地 比 较 软, NHL 的 淋 巴 结 质 地 比 较 韧, 饱 满, 晚 期 可 融 合 结 外 浸 润 在 NHL 多 见 NHL 的 病 程 呈 进 行 性, 一 般 无 自 限 性, 这 与 本 病 不 同 病 理 组 织 活 检 在 两 者 鉴 别 中 起 很
大 作 用 NHL 淋 巴 结 正 常 结 构 被 破 坏, 多 数 淋 巴 滤 泡 和 淋 巴 窦 消 失, 恶 性 增 生 的 淋 巴 细 胞 形 态 呈 异 形 性, 多 为 单 克 隆 性 (T 细 胞 或 B 细 胞 ) 淋 巴 包 膜 及 周 围 组 织 亦 被 侵 犯, 与 本 病 不 同 免 疫 组 化 显 示 NHL, 恶 性 细 胞 表 现 为 T 细 胞 或 B 细 胞 标 记 的 阳 性 细 胞 一 种 占 绝 对 优 势, 而 另 一 种 仅 少 数 散 在 分 布, 属 反 应 性 细 胞 成 分, 这 与 本 病 T B 细 胞 呈 混 合 性 增 生 而 非 单 一 性 或 单 克 隆 增 生 明 显 不 同 有 无 片 状 坏 死 也 是 区 别 NHL 与 本 病 的 一 个 重 要 病 理 学 特 征 ; 因 此, 从 临 床 经 过 与 病 理 学 检 查 不 难 将 两 者 鉴 别 3. 系 统 性 红 斑 狼 疮 (SLE) 女 性 病 人 出 现 发 热 皮 疹 白 细 胞 减 少 淋 巴 结 肿 大 肝 脾 肿 大 尿 蛋 白 及 抗 核 抗 体 等 极 易 误 诊 为 SLE 但 SLE 尚 有 一 些 其 他 典 型 特 征, 如 光 过 敏 面 颊 蝶 形 盘 状 红 斑 及 关 节 炎 等, 在 本 病 一 般 不 会 出 现,SLE 患 者 还 有 一 些 特 异 性 化 验 的 异 常, 如 抗 dsdna 抗 Sm 抗 体 狼 疮 细 胞 (+) 等 如 有 淋 巴 结 病 理 活 检, 则 更 易 鉴 别 SLE 患 者 淋 巴 结 活 检 虽 偶 可 见 到 坏 死 性 淋 巴 结 炎, 但 无 大 量 组 织 细 胞, 可 见 到 中 性 粒 细 胞 浸 润 而 本 病 一 般 无 中 性 粒 细 胞 浸 润, 但 有 大 量 的 组 织 细 胞 增 生 并 吞 噬 碎 片 值 得 一 提 的 是 本 病 若 伴 有 抗 核 抗 体 阳 性, 需 警 惕 为 SLE 的 早 期 表 现 4. 淋 巴 结 结 核 患 者 可 出 现 发 热 淋 巴 结 肿 大 白 细 胞 减 少 等 非 特 异 性 表 现, 与 本 病 有 相 似 之 处 但 结 核 患 者 OT 试 验 或 PPD 试 验 常 呈 (+), 淋 巴 结 组 织 切 片 上 有 典 型 的 结 核 结 节, 免 疫 组 化 提 示 T B 细 胞 混 合 性 增 生, 组 织 细 胞 呈 散 在 性 分 布 与 本 病 大 片 状 分 布 不 同 在 机 体 反 应 低 下 时, 结 核 干 酪 灶 周 围 往 往 缺 乏 结 核 性 肉 芽 肿 或 仅 有 上 皮 样 细 胞 围 绕 时 须 与 本 病 仔 细 鉴 别, 本 病 坏 死 灶 周 围 增 生 的 小 核 裂 样 T 细 胞 背 景, 灶 内 多 残 留 有 核 碎 片 具 有 参 考 价 值 5. 其 他 疾 病 感 染 性 疾 病 如 伤 寒, 根 据 血 培 养, 肥 达 试 验, 不 难 区 别 ; 传 染 性 单 核 细 胞 增 多 症 根 据 血 涂 片 嗜 异 性 凝 集 试 验, 抗 EBV 抗 体 测 定 可 明 确 其 他 尚 有 药 物 性 坏 死 性 淋 巴 结 炎, 有 明 确 的 药 物 史, 淋 巴 结 活 检 提 示 结 构 似 存 在 少 量 组 织 细 胞 且 散 在 分 布, 易 与 本 病 区 别 治 疗 1. 泼 尼 松 ( 强 的 松 )30~40mg/d 2. 转 移 因 子 10ml,1~2 次 /d, 口 服 或 0.1mg, 每 周 1~2 次, 皮 下 注 射 ; 干 扰 素 300 万 U, 隔 天 1 次, 皮 下 注 射 3. 无 明 显 症 状 者 可 不 治 疗
预 后 本 病 为 自 限 性 疾 病, 一 般 预 后 较 好, 但 也 可 有 多 脏 器 官 受 损 的 并 发 症 及 演 变 为 系 统 性 红 斑 狼 疮, 故 应 尽 早 治 疗 及 长 期 随 访 预 防 早 期 明 确 诊 断, 积 极 治 疗