环 球 中 医 药 2013 年 7 月 第 6 卷 第 7 期 Global Traditional Chinese Medicine,July 2013,Vol 6,No 7 515 量 管 理 规 范 [2] 中 药 新 药 临 床 研 究 的 技 术 要 求 及 黄 芪 总 苷 注 射 液

514 环 球 中 医 药 2013 年 7 月 第 6 卷 第 7 期 Global Traditional Chinese Medicine,July 2013,Vol 6,No 7 论 著 黄 芪 总 苷 注 射 液 人 体 耐 受 性 Ⅰ 期 临 床 试 验 陈 光 宇 丁 红 刘 永 家 王 若 竹 张 亚 玲 摘 要 目 的 评 价 健 康 受 试 者 对 黄 芪 总 苷 注 射 液 的 耐 受 性, 为 制 定 本 品 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 给 药 方 案 提 供 依 据 方 法 单 次 给 药 组 32 名 健 康 受 试 者 按 男 性 和 女 性 分 别 根 据 体 重 编 码 排 序 随 机 分 配 至 静 脉 滴 注 试 验 药 25 ml 50 ml 75 ml 100 ml 150 ml 200 ml 250 ml7 个 剂 量 组 连 续 给 药 组 12 名 健 康 受 试 者 按 男 性 和 女 性 分 别 根 据 体 重 编 码 排 序 随 机 分 配 到 100 ml 和 200 ml 2 个 剂 量 组,1 次 / 天, 静 脉 滴 注, 连 续 10 天 观 察 给 药 后 健 康 人 体 对 试 验 药 反 应 及 耐 受 性 结 果 单 次 给 药 耐 受 性 实 验 中 出 现 球 蛋 白 轻 度 升 高 1 例 和 白 细 胞 减 少 1 例, 与 试 验 药 物 的 关 系 为 无 法 判 定 ; 连 续 给 药 耐 受 性 试 验 每 组 各 有 2 例 分 别 出 现 轻 微 头 痛 头 昏 恶 心 ; 腹 痛 稀 便, 腓 肠 肌 疼 痛 症 状 和 甘 油 三 酯 丙 氨 酸 氨 基 转 换 酶 升 高, 血 清 钙 降 低 继 续 试 验 用 药, 复 查 恢 复 正 常, 与 试 验 药 物 的 关 系 为 可 能 有 关 或 无 法 判 定 结 论 健 康 受 试 者 对 黄 芪 总 苷 注 射 液 静 脉 给 药 耐 受 性 较 好, 推 荐 II 期 临 床 试 验 的 安 全 剂 量 范 围 为 100 ~ 200 ml / 次,1 天 1 次, 并 注 意 观 察 上 述 不 良 反 应 症 状 和 化 验 指 标 关 键 词 黄 芪 总 苷 注 射 液 ; Ⅰ 期 临 床 试 验 ; 耐 受 性 ; 安 全 性 中 图 分 类 号 R 969 文 献 标 识 码 A doi:10 3969 / j issn 1674 1749 2013 07 009 Phase I clinical study of radix asragali total glycosides injection in healthy volunteers 作 者 单 位 :610072 成 都 中 医 药 大 学 附 属 医 院 心 血 管 科 ( 陈 光 宇 刘 永 家 ), 国 家 药 物 临 床 试 验 机 构 ( 丁 红 ); 成 都 地 奥 九 泓 制 药 厂 ( 王 若 竹 ); 成 都 中 医 药 大 学 研 究 生 院 [ 张 亚 玲 ( 硕 士 研 究 生 )] 作 者 简 介 : 陈 光 宇 (1959 - ), 本 科, 副 主 任 医 师 研 究 方 向 : 心 血 管 疾 病 E mail:cdzydgy@ 126. com 通 讯 作 者 : 丁 红 (1964 - ), 女, 本 科, 主 任 医 师 研 究 方 向 : 中 医 内 科 及 中 医 临 床 药 理 E mail:gcpdh@ 163. com CHEN Guang yu,ding Hong,LIU Yong jia,et al. Department of cardiology the Teaching Hospital of Chengdu traditional Chinese medicine,sichuan 610000,China 欢 迎 浏 览 环 球 中 医 药 杂 志 网 站 www.hqzyy.com Corresponding author:ding Hong,E mail:gcpdh@ 163. com Abstract Objective This paper proposes a basis of dosage regimen for radix asragali total glyco sides injection phase II clinical trial by estimating the tolerance of healthy volunteers. Method In the work,healthy volunteers were divided into single dose group and continuous administration group with dif ferent drug infusion. The drug response and tolerance were analyzed after the administration. Results Globulin mildly elevated and leukopenia were appeared once of each in the single dose tolerance experi ments,the relationship with the study drug could not be determined;every continuous administration group had two subjects got mild headache,dizziness,nausea;abdominal pain,loose stools,gastrocnemius mus cle pain and triglycerides,alanine aminotransferase,serum calcium decreased. Subjects back to normal during successive the drug use,the relationship with the study drug may be related to,or cannot be deter mined. Conclusion The healthy subjects have good tolerance of radix asragali total glycosides injection. This paper recommends the safe dose range of phase II clinical trials as 100 ~ 200 ml / time,once a day, and to keep on observing the adverse reaction symptoms and laboratory indicators. Key words Radix asragali total glycosides Injection; Phase I clinical trial; Resistance; Safety 黄 芪 总 苷 注 射 液 系 成 都 地 奥 九 泓 制 药 厂 申 报 的 中 药 第 7 类 新 药, 拟 用 于 心 气 虚 损 气 虚 血 瘀 之 病 毒 性 心 肌 炎 的 治 疗 在 完 成 该 品 种 的 制 剂 质 量 控 制 药 理 毒 理 等 后 根 据 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局 新 药 临 床 研 究 批 件 (2004L03002) 的 要 求, 由 成 都 中 医 药 大 学 附 属 医 院 国 家 药 物 临 床 试 验 机 构 负 责 于 2004 年 11 月 至 2005 年 1 月 进 行 黄 芪 总 苷 注 射 液 的 Ⅰ 期 临 床 试 验 人 体 耐 受 性 试 验 试 验 按 照 药 品 注 册 管 理 办 法 [1] 药 物 临 床 试 验 质

环 球 中 医 药 2013 年 7 月 第 6 卷 第 7 期 Global Traditional Chinese Medicine,July 2013,Vol 6,No 7 515 量 管 理 规 范 [2] 中 药 新 药 临 床 研 究 的 技 术 要 求 及 黄 芪 总 苷 注 射 液 的 处 方 组 成 功 能 主 治 药 效 学 [3] 毒 理 学 研 究 资 料 进 行, 现 将 试 验 结 果 报 道 如 下 1 1 欢 迎 浏 览 环 球 中 医 药 杂 志 网 站 www.hqzyy.com 对 象 与 方 法 对 象 受 试 者 均 为 健 康 志 愿 者 各 组 受 试 者 用 药 前 性 别 相 当, 年 龄 身 高 体 重 等 人 口 统 计 学 资 料 相 近, 无 重 要 既 往 病 史 和 药 物 过 敏 史, 体 温 心 率 呼 吸 血 压 脉 搏 等 生 命 体 征 均 在 正 常 范 围, 各 实 验 室 检 查 结 果 无 具 有 临 床 意 义 的 异 常 1 1 1 入 选 标 准 (1) 健 康 志 愿 者 (2) 年 龄 18 ~ 40 岁, 男 女 各 半 (3) 体 重 指 数 18 5 ~ 23 [ 体 重 指 数 = 体 重 (kg)/ 身 高 (m) 2 ] (4) 体 格 检 查 ( 体 温 脉 率 心 率 心 律 呼 吸 血 压, 临 床 症 状 和 体 征, 眼 科 检 查, 神 经 系 统 检 查 ) (5) 正 常 者 实 验 室 检 查 ( 全 血 细 胞 分 析 尿 常 规 大 便 常 规 含 隐 血 血 电 解 质 血 脂 空 腹 血 糖 总 胆 红 素 直 接 胆 红 素 丙 氨 酸 氨 基 转 换 酶 门 冬 氨 酸 氨 基 转 移 酶 白 球 蛋 白 比 尿 素 氮 肌 酐 乙 肝 标 志 物 在 正 常 范 围 内 者 ;(6) 心 电 图 胸 部 X 光 透 视 肝 胆 脾 胰 B 型 超 声 各 项 指 标 均 在 正 常 范 围 者 (7) 皮 肤 划 痕 试 验 阴 性 者 (8) 对 试 验 目 的 黄 芪 总 苷 注 射 液 的 主 要 药 理 作 用 可 能 发 生 的 不 良 反 应 及 受 试 者 的 权 益 等 有 所 了 解, 自 愿 参 加 本 试 验 并 签 署 知 情 同 意 书 者 1 1 2 排 除 标 准 (1) 经 常 用 药 嗜 烟 酒 者 (2) 具 有 原 发 性 心 血 管 病 变 肝 脏 病 变 肾 脏 病 变 血 液 病 肺 脏 疾 病 者 (3) 精 神 或 法 律 上 的 残 疾 者 (4) 过 敏 体 质, 有 药 物 食 物 过 敏 史 或 已 知 对 本 药 组 成 成 分 过 敏 者 (5) 近 3 个 月 内 参 加 过 其 它 药 物 临 床 试 验, 或 近 3 个 月 内 用 过 已 知 对 某 脏 器 有 损 害 的 药 物 (6) 近 1 年 内 患 过 重 病, 正 在 使 用 其 他 预 防 或 治 疗 药 物 者 (7) 月 经 期 妊 娠 期 及 哺 乳 期 妇 女 1 1 3 剔 除 标 准 对 已 被 选 入 本 临 床 研 究, 属 于 以 下 情 况 之 一 者, 作 为 剔 除 病 例 (1) 入 组 后 发 现 不 符 合 纳 入 标 准, 或 符 合 排 除 标 准 者 (2) 一 次 药 未 用 者 (3) 无 任 何 记 录 者 1 1 4 终 止 试 验 标 准 在 剂 量 递 增 过 程 中 出 现 了 严 重 不 良 反 应, 虽 未 达 到 最 大 剂 量, 亦 应 终 止 试 验 如 半 数 受 试 者 出 现 轻 度 不 良 反 应, 应 终 止 试 验 在 达 到 最 大 剂 量 时, 虽 未 出 现 不 良 反 应, 亦 应 终 止 试 验 1 1 5 退 出 标 准 (1) 受 试 者 依 从 性 差, 不 能 按 时 按 量 用 药 (2) 使 用 其 他 影 响 耐 受 性 判 断 的 药 物 (3) 受 试 不 愿 意 继 续 进 行 临 床 试 验, 向 主 管 医 生 提 出 退 出 者 1 2 研 究 物 试 验 药 品 : 黄 芪 总 苷 注 射 液, 由 成 都 地 奥 九 泓 制 药 厂 提 供, 生 产 批 号 :040911, 规 格 :100 ml / 瓶 1 3 单 次 给 药 耐 受 性 试 验 1 3 1 初 试 剂 量 确 定 根 据 改 良 Blach well 法 计 算 急 性 毒 性 试 验 资 料 : 小 鼠 单 次 尾 静 脉 注 射 半 数 致 死 量 (LD50) 为 184 2 g( 生 药 )/ kg, 大 鼠 LD50 为 183 2 g( 生 药 )/ kg; 其 1 / 600 分 别 为 0 307 0 305 g ( 生 药 )/ kg: 按 成 人 60 kg 计, 预 计 初 试 剂 量 分 别 为 18 42 g 生 药 18 3 g 生 药, 相 当 于 注 射 液 36 84 ml 36 6 ml 长 期 毒 性 试 验 资 料 : 犬 长 毒 试 验 出 现 毒 性 的 剂 量 为 13 2 g( 生 药 )/ kg, 其 1 / 60 为 0 22 g( 生 药 )/ kg 药, 按 成 人 60 kg 计, 预 计 初 试 剂 量 为 13 2 g 生 药, 相 当 于 注 射 液 26 4 ml 根 据 以 上 计 算 结 果, 结 合 临 床 可 操 作 性, 确 定 本 试 验 的 初 试 剂 量 为 25 ml / 次 1 3 2 最 大 剂 量 确 定 根 据 犬 长 毒 试 验 出 现 中 毒 症 状 的 最 小 剂 量 13 2 g / kg 的 1 / 10 计 算,60 kg 体 重 成 人 的 最 大 剂 量 为 79 2 g 生 药, 相 当 于 注 射 液 158 4 ml 根 据 犬 长 毒 试 验 资 料, 长 期 无 毒 剂 量 或 安 全 剂 量 为 6 24 g / kg, 其 1 / 5 ~ 1 / 2 分 别 为 1 248 ~ 3 12 g / kg, 成 人 体 重 按 照 60 kg 计, 最 大 剂 量 为 74 88 ~ 187 2 g 生 药, 相 当 于 黄 芪 总 苷 注 射 液 149 76 ~ 374 4 ml, 考 虑 到 受 试 者 的 安 全, 结 合 临 床 情 况, 拟 定 最 大 剂 量 为 250 ml / 日 / 人 1 3 3 剂 量 递 增 方 案 参 照 费 氏 递 增 法 ( 改 良 Fi bonacci 法 ) 递 增, 见 表 1 表 1 剂 量 递 增 方 案 组 别 1 2 3 4 5 6 7 递 增 系 数 1 2 3 4 6 8 10 用 量 (ml) 25 50 75 100 150 200 250 预 设 人 数 2 4 6 6 6 4 4 1 3 4 试 验 例 数 32 例, 男 女 各 半 1 3 5 分 组 方 法 在 试 验 开 始 前, 预 筛 出 32 例 符 合 入 选 标 准 的 合 格 健 康 志 愿 受 试 者, 按 男 性 和 女 性 分 别 根 据 体 重 编 码 排 序 随 机 分 配 至 各 剂 量 组 每 个 受 试 者 只 接 受 一 个 相 应 的 剂 量 1 3 6 给 药 方 法 25 ~ 250 ml / 人, 静 脉 滴 注, 滴 速 20 ~ 30 滴 / 分 钟 1 3 7 观 察 指 标 受 试 者 筛 选 指 标 : 同 入 选 标 准

516 环 球 中 医 药 2013 年 7 月 第 6 卷 第 7 期 Global Traditional Chinese Medicine,July 2013,Vol 6,No 7 ( 见 1 1) 安 全 性 观 察 指 标 : 为 筛 选 指 标 中 除 乙 肝 标 志 物 胸 部 X 光 透 视 B 型 超 声 以 外 的 所 有 指 标 ; 不 良 反 应 观 察 : 仔 细 观 察 记 录 试 验 过 程 中 的 不 良 事 件, 认 真 分 析 不 良 事 件 与 试 验 药 物 的 因 果 关 系 在 试 验 中 出 现 的 任 何 异 常 症 状 体 征 实 验 室 检 查 结 果 或 其 他 特 殊 检 查 结 果 都 应 随 访 1 3 8 试 验 方 法 与 观 察 时 点 每 次 只 试 验 一 个 剂 量 组, 间 隔 1 天 或 以 上 进 行 下 一 组 试 验, 不 可 同 时 进 行 两 个 以 上 剂 量 组 的 试 验 每 个 受 试 者 只 接 受 一 个 相 应 的 剂 量 从 小 剂 量 开 始, 每 个 剂 量 应 用 后 未 见 明 显 不 良 反 应, 才 可 进 行 下 一 剂 量 组 的 试 验 出 现 较 重 不 良 反 应 时 或 如 半 数 受 试 者 出 现 轻 度 不 良 反 应, 即 使 未 达 到 最 大 剂 量, 均 应 停 止 试 验 32 例 合 格 健 康 志 愿 受 试 者 的 预 筛 分 组 工 作 完 成 后, 每 个 剂 量 组 试 验 前 24 ~ 48 小 时 完 成 该 组 受 试 者 病 例 登 记 体 格 检 查 眼 科 检 查 神 经 科 检 查 实 验 室 检 查 心 电 图 检 查 乙 肝 标 志 物 检 查 B 型 超 声 检 查 及 胸 部 X 光 透 视 等 各 项 指 标 检 查 在 开 始 给 药 即 刻 观 察 临 床 症 状, 给 药 后 0 5 小 时 1 小 时 2 小 时 4 小 时 6 小 时 8 小 时 12 小 时 24 小 时 观 察 记 录 一 般 情 况 眼 科 检 查 神 经 循 环 呼 吸 泌 尿 消 化 等 系 统 及 皮 肤 粘 膜 的 临 床 症 状 和 体 征, 并 于 给 药 后 第 24 小 时 进 行 心 电 图 检 查 和 实 验 室 检 查, 其 检 查 内 容 为 安 全 性 观 察 指 标 检 查 ( 见 1 3 7); 并 在 给 药 后 48 小 时 72 小 时 分 别 观 察 临 床 症 状 试 验 期 间 如 出 现 不 良 反 应 者, 应 进 行 心 电 监 护 试 验 期 间, 受 试 者 不 得 离 开 Ⅰ 期 临 床 试 验 病 房, 其 饮 食 由 医 院 膳 食 科 统 一 配 置 清 淡 饮 食 1 4 连 续 给 药 耐 受 性 试 验 共 12 名 受 试 者, 按 男 性 和 女 性 分 别 根 据 体 重 编 码 排 序 被 随 机 分 为 甲 乙 两 组, 每 组 各 6 人, 男 女 各 半 剂 量 : 甲 组 : 剂 量 根 据 单 次 给 药 耐 受 性 试 验 结 果 分 析 后 与 根 据 经 验 预 测 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 剂 量 相 同,100 ml / 次 ; 乙 组 : 剂 量 根 据 单 次 给 药 结 果 分 析 后 确 定 为 200 ml / 次, 静 脉 滴 注, 滴 速 20 ~ 30 滴 / 分, 每 天 1 次 疗 程 :10 天 观 察 指 标 : 与 单 次 给 药 耐 受 性 试 验 相 同 试 验 方 法 及 观 察 时 点 试 验 前 受 试 者 的 预 筛 同 单 次 给 药 耐 受 性 试 验 观 察 时 点 为 给 药 前 给 药 后 每 日 及 停 药 后 24 小 时 观 察 一 般 情 况 临 床 症 状 体 征 眼 科 检 查 及 神 经 科 检 查, 给 药 后 第 24 小 时 72 小 时 ( 第 4 天 ) 第 7 天 以 及 第 11 天 ( 即 停 药 后 24 小 时 ) 还 应 进 行 实 验 室 检 查 及 心 电 图 检 查, 检 查 内 容 为 安 全 性 观 察 指 标 检 查 内 容 ( 见 1 3 7) 用 药 后 第 0 小 时 ( 即 刻 ) 开 始 在 整 个 试 验 期 间 观 察 临 床 症 状, 若 出 现 与 中 毒 有 关 的 症 状, 应 立 即 进 行 各 项 相 关 检 查 对 试 验 中 出 现 反 应 的 患 者 应 追 踪 观 察 到 恢 复 正 常 后 一 月 ; 无 反 应 者 追 踪 观 察 到 停 药 后 一 月 饮 食 要 求 同 单 次 给 药 的 耐 受 性 试 验 整 个 试 验 期 间, 受 试 者 在 Ⅰ 期 临 床 试 验 病 房 住 院 观 察 2 1 结 果 单 次 给 药 的 耐 受 性 试 验 本 次 试 验 实 际 观 察 受 试 者 32 例 用 药 后 受 试 者 体 温 心 率 呼 吸 血 压 脉 搏 等 生 命 体 征 均 在 正 常 范 围, 用 药 后 心 电 图 检 查 未 见 与 药 物 有 关 的 有 临 床 意 义 的 异 常 改 变 150 ml 组 有 1 例 出 现 球 蛋 白 轻 度 升 高, 未 进 行 处 理, 与 药 物 的 关 系 无 法 判 定 ;200 ml 组 有 1 例 出 现 白 细 胞 减 少,4 天 后 恢 复 正 常, 未 进 行 处 理, 与 药 物 的 关 系 无 法 判 定 ;250 ml 组 有 1 例 出 现 皮 疹, 经 皮 肤 科 会 诊 后 诊 断 为 虫 咬 性 皮 炎, 用 药 后 消 失, 考 虑 与 试 验 药 物 无 关 2 2 连 续 给 药 耐 受 性 试 验 本 次 试 验 实 际 观 察 受 试 者 12 例 按 实 验 方 案 规 定 的 时 点, 对 两 组 受 试 者 进 行 系 统 的 问 诊 和 体 格 检 查, 结 果 表 明, 用 药 后 受 试 者 体 温 心 率 呼 吸 血 压 脉 搏 等 生 命 体 征 均 在 正 常 范 围, 用 药 后 心 电 图 检 查 未 出 现 与 药 物 有 关 的 具 有 临 床 意 义 的 异 常 改 变 两 组 各 有 1 例 出 现 咽 痛 等 症 状, 诊 断 为 上 呼 吸 道 感 染,200 ml 组 1 例 解 2 次 稀 便, 均 未 作 处 置, 未 影 响 试 验 用 药, 考 虑 与 试 验 药 物 可 能 无 关 与 试 验 药 物 有 关 或 无 法 判 定 的 不 良 事 件 见 表 2, 其 中 不 良 事 件 绝 大 多 数 程 度 轻, 均 未 进 行 相 关 处 置, 在 继 续 用 药 的 情 况 下, 复 查 最 终 均 恢 复 正 常, 说 明 以 上 事 件 可 能 为 轻 微 的 不 良 反 应 或 不 能 确 定 为 不 良 反 应 2 3 黄 芪 总 苷 注 射 液 静 脉 滴 注 的 安 全 剂 量 单 次 给 药 耐 受 性 试 验 7 个 剂 量 组 实 验 结 果, 25 ml 50 ml 75 ml 100 ml 和 250 ml 剂 量 组 未 出 现 与 试 验 药 物 有 关 的 不 良 反 应,150 ml 和 200 ml 剂 量 组 各 有 1 例 不 良 事 件, 与 试 验 药 物 的 关 系 无 法 判 定 未 出 现 较 重 不 良 反 应 或 半 数 受 试 者 出 现 轻 度 不 良 反 应, 故 I 期 耐 受 性 临 床 试 验 单 次 给 药 安 全 剂 量 最 大 为 250 ml

环 球 中 医 药 2013 年 7 月 第 6 卷 第 7 期 Global Traditional Chinese Medicine,July 2013,Vol 6,No 7 517 表 2 连 续 给 药 不 良 事 件 病 例 组 别 不 良 事 件 程 度 持 续 时 间 恢 复 情 况 处 置 试 验 药 物 与 药 物 的 关 系 例 1 100 ml 甘 油 三 酯 升 高 中 10 天 正 常 未 处 置 继 续 用 药 无 法 判 定 丙 氨 酸 氨 基 转 换 酶 升 高 轻 6 天 正 常 未 处 置 继 续 用 药 可 能 有 关 例 2 100 ml 腹 部 隐 痛 ( 输 液 时 发 生, 共 6 次 ) 轻 当 天 消 失 正 常 未 处 置 继 续 用 药 可 能 有 关 稀 便 ( 共 4 次 ) 轻 当 天 消 失 正 常 未 处 置 继 续 用 药 无 法 判 定 头 昏, 行 走 时 右 偏 持 续 数 秒 钟, 神 经 系 统 查 体 未 见 异 常 轻 数 秒 钟 正 常 未 处 置 继 续 用 药 可 能 有 关 + 例 3 200ml 头 痛 1 次, 头 痛 伴 头 晕 和 恶 心 轻 10 ~ 60 分 钟 正 常 未 处 置 继 续 用 药 可 能 有 关 例 4 200ml 左 腓 肠 肌 疼 痛 轻 5 天 正 常 未 处 置 继 续 用 药 可 能 有 关 血 清 钙 降 低 轻 3 天 正 常 未 处 置 发 生 时 试 验 用 药 已 结 束 可 能 有 关 连 续 给 药 耐 受 性 试 验 2 个 剂 量 组 实 验 结 果, 每 个 剂 量 组 各 有 2 例 出 现 与 试 验 药 物 可 能 有 关 的 轻 度 不 良 反 应 未 进 行 任 何 处 置, 且 未 影 响 继 续 输 入 试 验 药 物, 均 恢 复 正 常 其 中 3 例 为 出 现 症 状 和 体 征,1 例 为 实 验 室 指 标 异 常, 为 100 ml 剂 量 组 有 1 例 甘 油 三 酯 中 度 升 高, 丙 氨 酸 氨 基 转 换 酶 轻 度 升 高, 但 仍 在 未 减 量, 未 停 用 试 验 药 物 的 情 况 下 测 值 下 降, 最 后 复 查 恢 复 正 常, 与 试 验 药 物 的 关 系 无 法 判 定 或 可 能 有 关, 该 现 象 在 200 ml 组 中 并 未 出 现, 故 200 ml 可 作 为 安 全 剂 量 故 I 期 耐 受 性 临 床 试 验 连 续 给 药 安 全 剂 量 最 大 为 200 ml 讨 论 新 药 的 I 期 耐 受 性 临 床 试 验 是 通 过 选 择 健 康 志 愿 者 作 为 受 试 者, 对 药 物 的 安 全 性 和 耐 受 性 进 行 初 步 评 价 的 人 体 药 物 试 验, 为 制 定 该 药 的 Ⅱ 期 临 床 试 验 给 药 方 案 提 供 依 据 该 试 验 药 物 的 适 应 症 为 病 毒 性 心 肌 炎, 病 毒 性 心 肌 炎 的 病 机 特 点 主 要 为 虚 实 夹 杂, 而 以 虚 为 主 [4] 莫 晓 飞 等 [5] 通 过 对 6853 篇 文 献 研 究 得 出, 使 用 频 率 较 高 的 45 味 中 药 主 要 为 补 虚 药, 黄 芪 排 第 3 位 周 亚 滨 等 [6] 对 该 病 的 研 究 进 展 分 析, 在 治 疗 上 要 从 整 体 上 提 高 或 调 整 免 疫 功 能, 清 除 或 防 止 病 毒 感 染, 减 轻 病 毒 对 心 肌 的 损 害 单 位 中 药 首 先 是 黄 芪 黄 芪 具 有 抗 病 毒 调 节 机 体 免 疫 抗 氧 化 抑 制 钙 超 载 增 加 心 肌 收 缩 力 及 恢 复 心 功 能 等 作 用, 对 病 毒 性 心 肌 炎 有 很 好 的 预 防 和 治 疗 效 果 [7] 古 平 等 [8] 通 过 对 小 鼠 柯 萨 奇 B3 病 毒 性 心 肌 炎 的 实 验 研 究 证 明 黄 芪 总 苷 对 小 鼠 病 毒 性 心 肌 炎 有 良 好 的 治 疗 作 用, 且 有 明 显 的 量 效 关 本 次 试 验 的 黄 芪 总 苷 注 射 液 是 由 黄 芪 根 中 提 取 的 总 皂 苷 与 氯 化 钠 制 成 的 灭 菌 水 溶 液 根 据 临 床 前 主 要 药 效 学 试 验 结 果 得 出 该 药 具 有 扶 正 祛 邪 益 气 养 元 养 心 通 脉 的 功 能, 临 床 拟 用 于 心 气 虚 损 气 虚 血 瘀 之 病 毒 性 心 肌 炎, 症 见 胸 闷 心 前 区 隐 痛 心 悸 头 晕 气 短 乏 力 脉 沉 弱 细 涩 或 结 代 者 根 据 Ⅰ 期 临 床 人 体 耐 受 性 试 验 结 果, 推 荐 黄 芪 总 苷 注 射 液 Ⅱ 期 临 床 试 验 的 剂 量 为 100 ~ 200 ml / 次, 每 天 一 次, 静 脉 滴 注 本 次 人 体 耐 受 性 试 验 单 次 和 连 续 给 药 各 剂 量 组 无 较 重 的 不 良 反 应 或 同 一 组 超 过 半 数 的 轻 度 不 良 反 应, 仅 见 轻 微 头 痛 头 昏 恶 心, 腹 痛 稀 便, 腓 肠 肌 疼 痛 等 症 状, 出 现 球 蛋 白 升 高 甘 油 三 酯 和 丙 氨 酸 氨 基 转 换 酶 升 高 白 细 胞 减 少 血 清 钙 降 低 各 1 例, 健 康 人 体 对 黄 芪 总 苷 注 射 液 耐 受 性 较 好, 临 床 应 用 较 安 全 在 黄 芪 总 苷 注 射 液 进 一 步 的 Ⅱ 期 Ⅲ 期 临 床 试 验 的 有 效 性 和 安 全 性 评 价 中, 应 重 点 关 注 黄 芪 总 苷 注 射 液 可 能 出 现 的 头 痛 头 昏 恶 心 腹 痛 稀 便 腓 肠 肌 疼 痛 等 症 状 的 观 察 和 球 蛋 白 甘 油 三 酯 丙 氨 酸 氨 基 转 换 酶 和 白 细 胞 血 清 钙 降 的 监 测 参 考 文 献 [1] 国 家 药 品 监 督 管 理 局. 药 品 注 册 管 理 办 法 ( 试 行 )[EB / OL]. (2002 10 31)[2013 7 29]. http:/ / www. sda. gov. cn / WS01 / CL0053 / 24478. html. [2] 国 家 食 品 药 品 监 督 管 理 局. 药 品 临 床 试 验 管 理 规 范 [EB / OL]. (1999 09 01)[2013 7 29]. http:/ / www. csco. org. cn / gcp / class / zhn002. html. [3] 国 家 药 品 监 督 管 理 局. 中 药 新 药 临 床 研 究 的 技 术 要 求. 1999 11 12. [4] 吴 美 芳, 张 军 平, 吕 仕 超. 病 毒 性 心 肌 炎 中 医 病 因 病 机 研 究 概

518 环 球 中 医 药 2013 年 7 月 第 6 卷 第 7 期 Global Traditional Chinese Medicine,July 2013,Vol 6,No 7 况 [J]. 中 国 中 医 药 信 息 杂 志,2011,18(8):108 109. [5] 莫 晓 飞, 韩 丽 华, 王 振 涛, 等. 病 毒 性 心 肌 炎 中 医 用 药 规 律 文 献 研 究 [J]. 中 医 杂 志,2013,54(5):424 426. [6] 周 亚 滨, 翟 文 姬, 陈 会 君, 等. 病 毒 性 心 肌 炎 的 中 医 治 疗 进 展 [J]. 中 医 临 床 研 究,2013,(3):121 122. [7] 赵 海. 浅 谈 黄 芪 抗 病 毒 性 心 肌 炎 的 作 用 机 制 [J]. 科 技 咨 询, 2007,(25):214. [8] 古 平, 何 民. 黄 芪 总 苷 治 疗 小 鼠 柯 萨 奇 B3 病 毒 性 心 肌 炎 的 实 验 研 究 [J]. 西 南 国 防 医 药,2007,17(3):281 284 ( 收 稿 日 期 :2013 05 29) ( 本 文 编 辑 : 秦 楠 ) 抗 流 感 中 药 冰 香 散 提 取 工 艺 的 正 交 实 验 研 究 刘 抗 伦 丁 伟 向 燕 徐 培 平 摘 要 目 的 优 选 冰 香 散 的 最 佳 提 取 工 艺 方 法 以 得 油 率 为 评 价 指 标, 采 用 正 交 试 验 设 计 法 考 察 颗 粒 粒 度 加 水 量 浸 泡 时 间 蒸 馏 时 间 4 个 因 素 对 提 取 效 果 的 影 响, 通 过 综 合 评 分 筛 选 出 冰 香 散 的 最 佳 提 取 工 艺 结 果 综 合 考 虑 各 因 素 的 影 响 及 生 产 实 际 需 要, 确 定 的 最 佳 提 取 工 艺 为 : 冰 香 散 药 材 打 成 中 粉, 加 入 10 倍 量 水, 浸 泡 1 5 小 时, 共 水 蒸 馏 提 取 6 小 时 结 论 该 工 艺 条 件 对 冰 香 散 挥 发 油 的 生 产 具 有 一 定 的 指 导 和 参 考 意 义 关 键 词 冰 香 散 ; 挥 发 油 ; 正 交 设 计 ; 提 取 工 艺 中 图 分 类 号 R 284 2 文 献 标 识 码 A doi:10. 3969 / j. issn. 1674 1749. 2013. 07. 010 Optimization of extraction technology of Bing xiang Powder volatile oil by othogonal experiment LIU Kang lun,ding Wei,XIANG Yan,et al. Tropical Medicine Institute,Guangzhou University of Chinese Medi cine,guangzhou 510405,China Corresponding author:xu Pei ping,e mail:xupeiping@ gzucm. edu. cn Abstract Objective To optimize the extraction process of Bing xiang Powder volatile oil. Meth ods Extraction yields of Bing - xiang Powder volatile oil was regarded as investigation index,and particle size,the amount of water,soaking time and duration on extraction were evaluated by orthogonal experimental design,and the best extraction process was statistically analyzed and screened by index comprehensive eval uation method. Results Considering the effects of three factors and actual production process synthetically, the optimum condition of extraction process was that the medium powder,in 10 folds water,soaked 1 5 hours,extracted 6 hours. Conclusion 基 金 项 目 : 国 家 自 然 科 学 基 金 (81072948); 广 东 省 建 设 中 医 药 强 省 立 项 资 助 科 研 课 题 (2010397) 作 者 单 位 :510405 广 州 中 医 药 大 学 热 带 医 学 研 究 所 作 者 简 介 : 刘 抗 伦 (1982 ), 博 士 研 究 方 向 : 创 新 中 药 与 中 草 药 活 性 成 分 研 究 E mail:liukanglun@ gmail. com 通 讯 作 者 : 徐 培 平 (1971 ), 博 士, 副 研 究 员 研 究 方 向 : 病 毒 性 疾 病 的 中 医 药 防 治 研 究 E mail:xupeiping@ gzucm. edu. cn The optimum extraction process will have some instruction meaning and reference value to the production of Bing - xiang Powder volatile oil. Key words Bing xiang Powder; Volatile oil; Extraction process; Orthogonal design 冰 香 散 是 国 家 自 然 科 学 基 金 课 题 (81072948) 中 运 用 中 药 预 防 流 感 所 研 制 的 纯 中 药 制 剂 它 是 由 广 藿 香 野 菊 花 小 茴 香 冰 片 等 中 药 提 取 的 挥 发 油 制 剂 广 藿 香 为 唇 形 科 植 物 广 藿 香 的 干 燥 地 上 部 分 辛, 微 温 具 有 芳 香 化 浊 和 中 止 呕 发 表 解 暑 作 用 野 菊 花 为 菊 科 植 物 野 菊 的 干 燥 头 状 花 序 苦 辛 微 寒 具 有 清 热 解 毒 泻 火 平 肝 作 用 小 茴 香 为 伞 形 科 植 物 茴 香 的 干 燥 成 熟 果 实 辛 温 具 有 散 寒 止 痛 理 气 和 胃 作 用 艾 叶 为 菊 科 植 物 艾 的