HST.151 1 Harvard-MIT 卫 生 科 学 与 技 术 部 HST.151: 药 理 学 原 理 授 课 教 师 : Robert Rubin 博 士 抗 微 生 物 药 物 原 理 I. 绪 论 A. 当 药 物 在 感 染 部 位 作 用 一 段 时 间 后, 达 到 有 效 浓 度 后 抗 生 素 就 会 发 挥 治 疗 效 果 所 需 的 最 小 有 效 浓 度 可 抑 制 病 原 体 增 殖 ( 抑 菌 浓 度,MIC) 或 杀 死 ( 杀 菌 浓 度,MBC) 病 原 体 下 列 临 床 情 况 需 要 杀 菌 治 疗 a. 中 性 白 细 胞 减 少 症 病 人 的 细 菌 感 染 b. 心 内 膜 炎 ( 及 其 他 血 管 内 感 染 ) c. 脑 膜 炎 及 脑 脓 肿 d. 葡 萄 球 菌 性 ( 也 许 还 有 其 他 形 式 ) 骨 髓 炎 e. 假 肢 装 置 感 染 B. 药 物 的 吸 收 1. 药 物 吸 收 的 决 定 因 素 知 之 甚 少, 仅 能 由 临 床 研 究 决 定 2. 必 须 明 确 食 物 胃 ph 值 和 抗 酸 药 物 对 药 物 吸 收 的 影 响 a. 食 物 大 多 情 况 下 使 药 物 吸 收 减 少, 但 也 可 能 会 增 加 药 物 吸 收 b. 酮 康 唑 的 吸 收 需 要 酸 性 环 境 c. 四 环 素 类 和 喹 诺 酮 类 可 以 与 抗 酸 剂 中 的 阳 离 子 鳌 合, 从 而 吸 收 被 阻 断 C. 药 物 的 消 除 有 三 种 主 要 的 消 除 途 径 : 1. 肾 脏 药 物 通 过 肾 消 除 可 能 经 肾 小 球 滤 过 或 肾 小 管 分 泌 ; 一 般 来 说, 肾 小 管 分 泌 ( 见 青 霉 素 和 许 多 头 孢 菌 素 类 ) 比 肾 小 球 滤 过 更 有 效, 药 物 在 血 清 中 半 衰 期 更 短 丙 磺 舒 可 阻 断 其 分 泌 2. 肝 胆 如 药 物 存 在 显 著 的 肝 胆 消 除, 对 肾 衰 患 者 很 少 需 调 整 剂 量 3. 代 谢 一 般 发 生 在 肝 脏, 可 导 致 药 物 相 互 作 用 这 是 由 于 肝 药 酶 系 统 的 影 响
HST.151 2 D. 抗 微 生 物 药 物 在 组 织 中 的 分 布 药 物 在 血 浆 ( 中 央 室 ) 及 血 管 外 ( 周 边 室 ) 的 分 布 主 要 有 三 个 决 定 因 素 : 1. 毛 细 血 管 床 的 性 质 在 大 多 数 组 织 和 器 官 中 毛 细 血 管 床 经 小 孔 隙 允 许 分 子 量 低 于 1000 道 尔 顿 ( 大 部 分 抗 微 生 物 剂 ) 的 物 质 扩 散 进 入 体 内 少 数 器 官, 称 为 特 异 位 点, 毛 细 血 管 床 上 无 小 孔 隙 在 这 些 特 异 位 点 中, 药 品 必 须 通 过 毛 细 血 管 内 皮 细 胞 达 到 血 管 外, 所 以 药 物 的 脂 溶 性 限 制 了 扩 散 速 度 a. 临 床 上 最 重 要 的 部 位 是 中 枢 神 经 系 统 视 网 膜 和 前 列 腺 腺 b. β - 内 酰 胺 类 氨 基 糖 苷 类 大 部 分 四 环 素 类 和 万 古 霉 素 是 弱 脂 溶 性 的, 不 易 渗 透 通 过 特 异 部 位 2. 血 浆 蛋 白 结 合 只 有 游 离 药 物 可 扩 散 并 发 挥 活 性, 大 多 数 药 物 的 主 要 的 结 合 蛋 白 是 白 蛋 白 3. 主 动 运 输 泵 研 究 最 深 入 的 是 用 于 有 机 阴 离 子 转 运 体, 位 于 脑 脉 络 丛 视 网 膜 和 肾 脏 的 近 曲 肾 小 管 它 们 可 以 泵 出 β - 内 酰 胺 类 药 物, 可 被 丙 磺 舒 完 全 抑 制 E. 感 染 部 位 感 染 部 位 不 仅 决 定 药 物 的 选 择, 还 决 定 着 药 物 剂 量 和 给 药 途 径 1. 通 常 我 们 希 望 药 物 浓 度 超 过 MIC 2. 亚 抑 菌 浓 度 的 作 用 : a. 改 变 细 菌 的 形 态 和 粘 附 特 性 b. 减 少 调 理 素 的 需 求 量 c. 增 强 吞 噬 作 用 d. 帮 助 细 胞 死 亡 II. 青 霉 素 类 A. 结 构 青 霉 素 酶 苄 青 霉 素 1. 噻 唑 环 2. β - 内 酰 胺 环 苄 青 霉 酸
HST.151 3 三 个 组 成 部 分 : 一 个 噻 唑 环, β - 内 酰 胺 环, 与 侧 链 侧 链 在 很 大 程 度 上 决 定 抗 菌 谱 及 某 一 青 霉 素 的 药 理 学 性 质 B. 作 用 机 制 并 未 完 全 了 解 1. 青 霉 素 类 与 青 霉 素 结 合 蛋 白 ( 许 多 是 参 与 细 胞 壁 合 成 的 酶 ) 结 合 后, 干 扰 细 菌 细 胞 壁 合 成 来 抑 制 细 菌 生 长 2. 虽 然 青 霉 素 是 杀 菌 药 物, 但 对 不 同 种 属 的 细 菌, 青 霉 素 类 杀 菌 作 用 不 同 对 于 肺 炎 球 菌 和 大 肠 杆 菌, 是 由 于 自 溶 酶 系 统 ( 如 肽 聚 糖 水 解 酶 ) 脱 调 节 从 而 溶 解 杀 死 细 菌 青 霉 素 也 可 直 接 增 加 自 溶 活 性, 对 于 链 球 菌, 青 霉 素 类 诱 导 细 胞 RNA 水 解 3. 革 兰 阳 性 细 菌 可 观 察 到 抗 生 素 后 效 应, 但 革 兰 阴 性 细 菌 无 此 效 应 C. 抗 菌 谱 详 细 情 况 见 附 录 一 般 对 球 菌 许 多 杆 菌 和 厌 氧 菌 有 抗 菌 活 性 对 肠 杆 菌 科 和 铜 绿 假 单 胞 菌 的 活 性 见 氨 苄 青 霉 素 D. 耐 药 性 ( 详 情 见 XII A) 1. 细 菌 对 青 霉 素 耐 药 的 最 重 要 机 制 是 β - 内 酰 胺 酶 水 解 β - 内 酰 胺 环 a. 金 葡 菌 质 粒 编 码 和 诱 导, 该 质 粒 日 益 在 肠 球 菌 中 发 现 b. 革 兰 阴 性 菌 中, β - 内 酰 胺 酶 可 被 染 色 体 或 质 粒 介 导, 固 有 或 诱 导 表 达, 仅 对 抗 某 些 β - 内 酰 胺 类 或 广 谱 类 青 霉 素 抑 制 革 兰 氏 阴 性 杆 菌 的 生 长, 是 依 赖 于 经 外 膜 的 流 入 速 度 比 β - 内 酰 胺 酶 水 解 速 度 快 青 霉 素 侧 链 的 修 饰 决 定 着 对 革 兰 氏 阴 性 菌 的 活 性, 一 般 是 通 过 提 高 经 外 膜 渗 透, 而 不 是 降 低 水 解 速 度 2. 青 霉 素 结 合 位 点 a. 耐 青 霉 素 肺 炎 链 球 菌 b. 耐 甲 氧 西 林 葡 萄 球 菌 3. 耐 受 性 MBC>16 倍 MIC, 接 触 青 霉 素 后, 病 原 菌 表 现 出 的 耐 受 性 似 乎 已 重 新 排 列 或 改 变 自 溶 活 性 a. 肠 球 菌 天 然 耐 药 b. 一 些 金 葡 菌 和 链 球 菌 4. 改 变 革 兰 氏 阴 性 杆 菌 外 膜 通 透 性,, 提 供 了 另 一 种 耐 青 霉 素 的 机 制 突 变 引 起 的 孔 道 蛋 白 表 达 减 少 或 改 变, 使 得 耐 药 菌 对 广 谱 青 霉 素 MIC 高 出 2-16 倍 这 一 机 制 经 常 与 PBPs 的 改 变 或 诱 导 型 β - 内 酰 胺 酶 的 产 生 相 关
HST.151 4 E. 副 反 应 1. 超 敏 反 应 2. 中 枢 神 经 系 统 癫 痫 ( 主 要 是 青 霉 素 G 和 肾 功 能 衰 竭 患 者 ) 3. 胃 肠 道 收 缩 困 难, 非 特 异 性 胃 肠 不 适 腹 泻, 恶 心 和 呕 吐 III. 头 孢 菌 素 A. 结 构 B. 作 用 机 制 基 本 与 青 霉 素 一 致 C. 抗 菌 谱 头 孢 菌 素 是 广 谱 药 物, 从 第 一 代 到 第 三 代 抗 革 兰 阳 性 菌 活 性 减 少, 而 抗 革 兰 阴 性 菌 活 性 增 加 头 孢 菌 素 无 抗 肠 球 菌 单 核 细 胞 增 多 性 李 斯 特 菌 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 活 性. 详 情 见 附 录 D. 耐 药 机 制 ( 见 Ⅻ A) 1. 产 生 β - 内 酰 胺 酶 2. 靶 位 改 变 青 霉 素 结 合 蛋 白 改 变 3. 药 物 不 能 达 到 其 结 合 位 点 : 为 了 达 到 靶 点 PBP, 头 孢 菌 素 必 须 穿 透 生 物 体 细 胞 膜 这 个 过 程 在 在 革 兰 氏 阳 性 菌 中 较 易 实 现, 因 肽 聚 糖 结 构 组 成 细 胞 壁 通 常 允 许 头 孢 菌 素 大 小 的 颗 粒 通 过 革 兰 氏 阴 性 菌 拥 有 更 强 的 屏 障, 是 由 多 糖 类 脂 类 和 蛋 白 质 组 成 的 复 合 物 物 质 穿 透 细 胞 外 膜 需 经 过 充 满 水 的 渠 道, 或 孔 蛋 白 各 种 膜 蛋 白 头 孢 菌 素 的 通 过 取 决 于 通 道 的 大 小 电 荷 亲 水 性 E. 副 反 应 1. 超 敏 反 应 2. 胃 肠 疾 病 包 括 肝 炎
HST.151 5 IV. 其 他 β - 内 酰 胺 类 抗 生 素 A. β - 内 酰 胺 酶 抑 制 剂 1. 舒 巴 坦 ( 氨 苄 西 林 - 舒 巴 坦, 优 立 新 ) 2. 克 拉 维 酸 ( 阿 莫 西 林 - 克 拉 维 酸, 奥 格 门 汀 ; 替 卡 西 林 - 克 拉 维 酸, 泰 门 汀 ) 3. 三 唑 巴 坦 ( 哌 拉 西 林 - 三 唑 巴 坦,Zosyn) B. 氨 曲 南 (Aztreonam)- 单 环 β - 内 酰 胺 类, 对 β - 内 酰 胺 酶 稳 定 抗 菌 谱 与 庆 大 霉 素 相 似 C. 亚 胺 培 南 (Imipenem)- 广 谱 β - 内 酰 胺 类 碳 青 霉 烯 类 1. 独 特 的 药 理 学 问 题 : 亚 胺 培 南 经 肾 小 球 滤 过 和 分 泌 从 循 环 中 去 除 后, 由 位 于 肾 小 管 近 端 刷 状 缘 的 肾 肽 酶 代 谢, 代 谢 产 物 具 有 肾 毒 性 2. 为 克 服 这 个 问 题 : 合 成 一 种 特 殊 的 肽 酶 抑 制 剂, 西 司 他 丁, 可 完 全 阻 断 亚 胺 培 南 在 肾 脏 的 代 谢, 从 而 阻 断 毒 性 反 应 西 司 他 丁 没 有 抗 菌 活 性 3. 将 亚 胺 培 南 与 西 司 他 丁 配 伍 形 成 的 制 剂 称 泰 宁 4. 特 殊 毒 性 为 癫 痫, 主 要 是 肾 衰 或 当 前 或 先 前 存 在 脑 损 伤 的 人 群 V. 氨 基 糖 苷 类 (Aminoglycosides) A. 结 构 : 所 有 的 氨 基 糖 苷 类 都 是 由 中 央 六 元 氨 基 环 多 醇 经 糖 苷 键 连 接 两 个 或 两 个 以 上 氨 基 糖 分 子 组 成 链 霉 素 的 氨 基 环 多 醇 是 链 霉 胍, 而 其 他 氨 基 糖 苷 类 是 2 脱 氧 链 霉 胺
HST.151 6 B. 作 用 机 制 - 不 完 全 清 楚 1. 氨 基 糖 苷 类 与 核 糖 体 结 合, 不 同 的 氨 基 糖 苷 类 抗 菌 素 结 合 不 同 位 点 ( 链 霉 素 结 合 30S, 其 他 的 结 合 其 他 位 点 ; 链 霉 素 与 其 他 氨 基 糖 苷 类 的 结 合 无 竞 争 ) 2. 氨 基 糖 苷 类 与 结 合 位 点 相 互 作 用 的 结 果 数 不 胜 数, 最 好 的 两 个 证 明 是 抑 制 蛋 白 质 合 成 及 遗 传 密 码 读 取 不 正 确 3. 然 而, 这 些 不 能 解 释 氨 基 糖 苷 类 的 杀 菌 作 用 氨 基 糖 苷 类 主 要 经 跨 膜 转 运, 在 胞 质 溶 胶 中 堆 积 来 发 挥 效 应, 转 运 过 程 依 赖 能 量 和 ph ( 因 此, 在 低 ph 和 厌 氧 即 脓 肿 情 况 下 氨 基 糖 苷 类 不 能 发 挥 作 用 ) C. 抗 菌 谱 1. 好 氧 和 厌 氧 革 兰 氏 阴 性 杆 菌, 对 抗 肠 道 内 生 物 体 特 别 有 效 2. 与 β - 内 酰 胺 连 用 可 增 加 杀 菌 活 性 a. 对 肠 球 菌 是 必 需 的 b. 在 体 外 ( 体 内? ) 对 抗 金 黄 色 葡 萄 球 菌, 肺 炎 性 链 球 菌 或 其 他 链 球 菌 c. 铜 绿 假 单 胞 菌 ( 有 效 药 物 之 一 ) D. 耐 药 机 制 1. 氨 基 糖 苷 钝 化 酶 - 多 种 多 样, 经 质 粒 和 转 座 子 介 导, 分 子 中 氨 基 乙 酰 化 羟 基 腺 苷 酰 化 羟 基 磷 酸 化, 结 果 使 其 与 核 糖 体 结 合 减 弱, 这 是 主 要 的 耐 药 机 制 2. 因 染 色 体 相 互 作 用 改 变 了 线 粒 体 修 饰 核 糖 体 结 合 位 点 ; 但 罕 见 3. 突 变 干 扰 了 氨 基 糖 苷 类 摄 取 - 结 果 是 对 所 有 的 氨 基 糖 苷 类 耐 药 E. 副 反 应 1. 肾 毒 性 2. 第 八 颅 神 经 毒 性
HST.151 7 VI. 四 环 素 类 (Tetracycline) A. 结 构 短 效 金 霉 素 7- 氯 中 效 脱 甲 氯 四 环 素 7- 氯,6- 去 甲 基 长 效 多 西 环 素 6- 去 甲 基,5- 羟 基 B. 作 用 机 制 : 四 环 素 是 抑 菌 药 物, 作 用 于 细 菌 核 糖 体 四 环 素 可 经 被 动 扩 散 和 主 动 转 运 透 过 细 菌 壁, 一 旦 药 物 进 入 细 菌, 就 会 与 30S 核 糖 体 亚 基 结 合, 通 过 阻 断 氨 基 酰 trna 进 入 mrna 核 糖 体 复 合 物 中 的 受 位, 从 而 抑 制 蛋 白 质 合 成, 这 阻 断 了 新 氨 基 酸 加 入 越 来 越 多 的 肽 链 C. 抗 菌 谱 1. 第 一 个 广 谱 抗 菌 药 ; 如 今 已 被 其 他 抗 菌 药 替 代 2. 主 要 用 于 以 下 病 原 菌 感 染 的 治 疗 : a. 衣 原 体 b. 支 原 体 c. 立 克 次 体 d. 螺 旋 体 ( 包 括 莱 姆 氏 病 ) 3. 也 用 于 联 合 治 疗 a. 鼠 疫 ( 合 用 链 霉 素 ) b. 类 鼻 疽 ( 合 用 氯 霉 素 ) c. 布 鲁 氏 菌 病 ( 合 用 链 霉 素 ) d. 兔 热 病 ( 合 用 链 霉 素 ) D. 耐 药 机 制 1. 主 要 涉 及 质 粒 编 码 的 流 入 运 输 系 统 减 少 和 细 胞 外 排 抗 菌 素 能 力 增 加 2. 也 作 用 于 转 座 子 (tetm) E. 副 反 应 1. 皮 肤 - 光 敏 反 应 2. 牙 齿 和 骨 骼 3. 胃 肠 道 - 脂 肪 肝 ; 腹 泻, 恶 心, 呕 吐
HST.151 8 VII. 红 霉 素 (Erythromycin) A. 结 构 - 红 霉 素 是 14 元 大 环 内 酯 类, 由 一 个 大 内 酯 环 和 2 个 糖 分 子 组 成 B. 作 用 机 制 1. 抑 制 敏 感 细 菌 的 蛋 白 质 合 成, 红 霉 素 与 细 菌 70S 核 糖 体 中 50S 亚 基 的 单 一 高 亲 和 力 位 点 可 逆 结 合, 它 并 不 结 合 哺 乳 动 物 80S 核 糖 体, 因 此 对 哺 乳 动 物 无 毒 性 2. 一 般 抑 菌 ; 特 殊 条 件 下 杀 菌 C. 抗 菌 谱 1. 军 团 菌 衣 原 体 肺 炎 支 原 体 感 染 的 一 线 药 2. 其 他 细 菌 感 染 的 二 线 药 物 D. 耐 药 机 制 ( 见 Ⅻ B) 1. 不 能 穿 透 细 菌 细 胞 壁 -- 在 某 些 革 兰 氏 阴 性 菌. 2. 质 粒 介 导 的 核 糖 体 RNA 腺 苷 甲 基 化. 3. 质 粒 介 导 的 经 酯 酶 灭 活 红 霉 素. E. 副 反 应 1. 胃 肠 道 - 肝 以 及 消 化 道 反 应 2. 大 剂 量 导 致 的 暂 时 性 感 觉 神 经 性 耳 聋 F. 新 大 环 内 酯 类 - 克 拉 霉 素, 阿 奇 霉 素 1. 抗 菌 谱 广 : 嗜 血 流 感 肺 结 核 2. 胃 肠 道 耐 受 性 更 好 3. 阿 奇 霉 素 的 药 代 动 力 学 特 殊
HST.151 9 VIII. 万 古 霉 素 A. 结 构 糖 肽 类 杀 菌 性 抗 生 素 B. 作 用 机 制 1. 经 结 合 D- 丙 氨 酸 -D- 丙 氨 酸 二 肽 抑 制 细 胞 壁 合 成 2. 通 过 改 变 胞 质 膜 的 通 透 性 损 伤 原 生 质 体 3. 破 坏 RNA 合 成 C. 抗 菌 谱 1. 革 兰 氏 阳 性 菌 2. 尤 其 对 耐 甲 氧 西 林 的 细 菌 有 效 3. NB: 不 能 渗 入 中 枢 神 经 系 统 D. 耐 药 机 制 ( 见 Ⅻ,A,1c 和 2b) E. 副 反 应 1. 第 八 神 经 2. 红 人 综 合 征 3. 肾 毒 性
HST.151 10 IX. 氟 喹 诺 酮 类 A. 结 构 B. 作 用 机 制 通 过 抑 制 DNA 拓 扑 异 构 酶 ( 回 旋 酶 ) 起 到 杀 菌 效 果, 在 细 菌 体 内 DNA 链 必 需 超 螺 旋 化 才 能 存 在 C. 抗 菌 谱 1. 广 泛 抗 革 兰 氏 阴 性 菌 大 多 不 包 括 厌 氧 菌, 详 细 情 况 见 附 录. 2. 胞 内 组 织 间 质 高 浓 度 特 别 有 效. 3. 不 能 渗 入 中 枢 神 经 系 统 D. 耐 药 机 制 1. 编 码 DNA 回 旋 酶 的 基 因 突 变, 从 而 降 低 了 喹 诺 酮 与 其 靶 点 的 结 合 2. 突 变 改 变 了 外 膜 孔 蛋 白 E. 副 反 应 1. 中 枢 神 经 系 统 毒 性 2. 胃 肠 道 反 应 3. 注 : 出 现 儿 童 软 骨 异 常, 因 此, 儿 童 和 孕 妇 禁 用.
HST.151 11 X. 抗 菌 药 物 使 用 的 一 般 原 则 A. 抗 菌 药 物 初 始 选 择 需 考 虑 的 因 素 1. 感 染 原 必 需 确 定, 或 至 少 必 须 清 楚 最 有 可 能 的 感 染 原 2. 对 抗 微 生 物 药 物 敏 感 可 能 存 在 的 细 菌 必 须 估 计 到. 3. 个 别 医 院 和 重 症 监 护 的 变 别 a. 尤 其 是 如 今 面 临 的 问 题 : 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌 ( MRSA ) ; 耐 药 的 革 兰 氏 阴 性 杆 菌 ; 耐 万 古 霉 素 氨 苄 青 霉 素 庆 大 霉 素 的 肠 球 菌 ( VRE ) b. 将 来 可 能 存 在 的 问 题 : 耐 青 霉 素 肺 炎 链 球 菌 4. 宿 主 因 素 的 存 在 与 否 都 可 以 改 变 抗 菌 药 物 的 选 择 性 a. 先 前 出 现 过 的 不 良 反 应 - 不 良 反 应 自 身 的 特 点. ( 例 如 恶 心 呕 吐 腹 泻 不 是 反 复 给 药 的 主 要 禁 忌 症 ; 过 敏 史 或 史 蒂 文 斯 - 约 翰 逊 综 合 症 是 主 要 的 禁 忌 症 ) b. 病 人 年 龄 新 生 儿 氯 霉 素 通 常 经 肝 脏 偶 联 葡 糖 苷 酸, 肝 脏 葡 萄 糖 醛 酰 基 转 移 酶 水 平 在 新 生 儿 中 很 低, 毒 性 非 常 普 遍 磺 胺 类 与 胆 红 素 竞 争 血 清 白 蛋 白 结 合 位 点 可 导 致 核 黄 疸 儿 童 喹 诺 酮 类 药 物 在 幼 龄 动 物 中 引 起 软 骨 损 伤 及 关 节 病, 因 此 青 春 期 前 的 儿 童 禁 用 四 环 素 - 约 束 骨 骼 和 牙 齿 的 发 育, 造 成 牙 齿 变 为 紫 褐 色, 甚 至 牙 釉 质 发 育 不 全. 老 人 异 烟 肼,50 岁 以 上 肝 毒 性 的 发 生 率 是 2.3 %, 30 岁 以 下 是 0.3 % 氨 基 糖 苷 类 药 物 与 其 他 类 似 药 物 联 用 可 增 加 肾 毒 性, 随 着 年 龄 增 加 有 可 能 继 发 性 肾 小 球 滤 过 率 下 降 c. 孕 妇 - 一 般 来 说, 已 公 布 的 数 据 对 指 导 用 药 是 不 够 的 以 下 是 目 前 似 乎 合 理 的 论 述 : 1 ) 青 霉 素 类 ( 除 替 卡 西 林 ) 头 孢 菌 素 类 红 霉 素 不 大 可 能 会 导 致 畸 胎, 在 妊 娠 期 似 乎 使 用 安 全. 2 ) 甲 硝 唑 和 替 卡 西 林 对 啮 齿 动 物 可 致 畸 胎, 绝 不 能 使 用 3 ) 利 福 平 和 甲 氧 苄 啶 理 论 上 应 避 免 使 用 4 ) 四 环 素 类 ( 除 对 婴 儿 牙 齿 的 影 响 ) 与 孕 妇 肝 脏 脂 肪 性 坏 死 胰 腺 炎 和 肾 损 伤 有 关 5 ) 氨 基 糖 苷 类 可 穿 过 胎 盘? 对 胎 儿 第 八 对 脑 神 经 功 能 有 影 响, 尤 其 : 链 霉 素 6 ) 异 烟 肼? 与 婴 儿 精 神 运 动 性 阻 滞 肌 阵 挛 癫 痫 有 关.
HST.151 12 妊 娠 期 药 代 动 力 学 的 改 变 分 布 容 积 扩 大, 从 血 中 清 除 速 率 加 快, 因 此 血 药 浓 度 降 低. 基 本 上 所 有 的 抗 微 生 物 药 物 都 可 在 乳 汁 中 出 现. 因 此, 需 要 考 虑 到 对 婴 儿 的 潜 在 影 响 d. 遗 传 或 代 谢 异 常 在 未 来 十 年, 这 一 领 域 将 快 速 扩 展. 异 烟 肼 慢 速 乙 酰 化 ( 45-64 % 的 美 国 人 )- 对 多 发 性 神 经 炎 是 种 风 险 因 此, 让 大 家 服 用 维 生 素 B6 G6PD 缺 乏 - 磺 胺 类 砜 类 呋 喃 妥 因 氯 霉 素 会 引 发 溶 血 e. 肝 肾 功 能 对 肾 功 能 不 全 或 衰 竭 者 调 整 给 药 剂 量 一 般 而 言, 对 肾 衰 者 必 需 进 行 剂 量 调 整, 取 决 于 药 物 采 用 哪 种 非 肾 脏 清 除 途 径 消 除 弥 补 的 程 度 ( 主 要 是 肝 胆 ) 红 霉 素 氯 霉 素 林 可 霉 素 克 林 霉 素 在 肝 功 能 损 伤 病 人 中 应 谨 慎 使 用 5. 感 染 部 位 感 染 因 素 不 仅 决 定 了 药 物 的 选 择 还 决 定 了 剂 量 和 给 药 途 径 a. 在 相 关 位 点 达 到 有 效 浓 度 : 例 如, 脑 脊 液 b. 局 部 因 素 可 能 改 变 药 物 疗 效 a) 脓 液 i. 氨 基 糖 苷 类 和 多 黏 菌 素 类 结 合 ( 被 灭 活 ) 脓 汁 ii. 脆 弱 拟 杆 菌 产 生 的 β - 内 酰 胺 酶 能 导 致 混 合 侵 染 部 位 的 β - 内 酰 胺 类 抗 生 素 灭 活 c. ph 值 例 如 : 氨 基 糖 苷 类 在 低 ph 时 活 性 低. d. 异 物 存 在 B. 在 感 染 过 程 中 合 理 地 联 合 使 用 抗 菌 药 物 1. 为 防 止 细 菌 耐 药 发 生 2. 多 种 微 生 物 感 染 的 概 率 高 3. 当 病 人 患 重 病 且 病 因 不 明 时, 初 期 治 疗 时 采 用 广 谱 抗 菌 药. 4. 联 合 用 药 以 降 低 剂 量 和 减 少 毒 性. 5. 实 现 抗 微 生 物 剂 的 协 同 作 用 临 床 事 例 证 明 是 非 常 重 要 的 : 青 霉 素 + 氨 基 糖 苷 类 治 疗 严 重 肠 球 菌 感 染 ; 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 β - 内 酰 胺 类 + 妥 布 霉 素 治 疗 铜 绿 假 单 胞 菌 感 染 ;
HST.151 13 两 性 霉 素 + 氟 胞 嘧 啶 治 疗 新 型 隐 球 菌 感 染 已 进 行 了 许 多 试 验 来 验 证 协 同 作 用 的 临 床 意 义 6. 联 合 用 药 的 缺 点 拮 抗 作 用 成 本 高 副 作 用 C. 常 规 给 药 途 径 的 选 择 除 与 药 物 内 在 药 代 动 力 学 特 性 有 关 外, 主 要 经 胃 肠 外 给 药 的 原 因 包 括 ( 通 常 Ⅳ ) 1. 病 情 严 重 的 血 液 和 组 织 中 需 立 即 达 到 高 药 物 浓 度 2. 胃 肠 道 功 能 不 好 的 - 即 存 在 肠 梗 阻, 恶 心 和 呕 吐 等. D. 抗 微 生 物 剂 治 疗 时 首 先 的 两 个 戒 律 : 1. 购 买 时 间. 首 先 关 注 的 是 要 维 持 病 人 的 生 命, 直 到 找 出 病 因 及 入 侵 的 病 原 体 的 抗 菌 敏 感 性, 从 而 进 行 精 确 的 靶 点 治 疗. 关 于 这 一 点, 你 必 须 分 清 : 一 ) 紧 急 治 疗 -- " 前 负 荷 " 抗 生 素 二 ) 诊 断 困 难 -- " 后 负 荷 " 的 抗 生 素. 2. 寻 找 异 常. 第 二 个 问 题 是, 不 适 当 的 菌 血 症 治 疗 是 否 增 加 了 病 人 的 风 险. 尤 其 : 异 常 心 脏 瓣 膜, 人 工 关 节, 人 工 血 管 移 植. 如 果 是 的 话, 采 用 " 前 负 荷 " 杀 菌 治 疗.
HST.151 14 XI. 新 千 年 的 抗 微 生 物 耐 药 性 A. 抗 微 生 物 耐 药 性 的 问 题 亟 待 解 决 " 我 们 即 将 进 入 后 抗 生 素 时 代 " 热 力 学 第 二 定 律 阐 明, 世 界 是 不 断 走 向 混 沌 ; 第 二 定 律 在 传 染 病 的 应 用 说 明 " 我 们 正 不 断 走 向 耐 药 " 耐 药 机 制 抗 菌 药 结 构 分 类 靶 位 突 变 / 质 粒 外 排 孔 道 蛋 白 灭 活 靶 位 改 变 氨 苄 西 林 青 霉 素 E +/+ 头 孢 曲 松 头 孢 菌 素 E +/+ 亚 胺 培 南 碳 青 霉 烯 E +/+ 磷 霉 素 磷 酸 E +/+ 庆 大 霉 素 氨 基 糖 苷 R +/+ 氯 霉 素 苯 基 丙 酸 R +/+ 四 环 素 多 聚 乙 酰 (Ⅱ) R +/+? 红 霉 素 大 环 内 酯 R +/+ 克 林 霉 素 林 肯 酰 胺 R +/+ Synercid 链 霉 素 R +/+ 泰 利 霉 素 酮 内 酯 R +/+ 环 丙 沙 星 氟 喹 诺 酮 D +/+ 万 古 霉 素 糖 肽 E +/+ 磺 胺 异 恶 唑 氨 丙 磺 胺 M +/+ 甲 氧 苄 啶 M +/+ 利 福 平 安 沙 霉 素 P +/+ 夫 西 地 酸 类 固 醇 T +/+ 利 奈 唑 胺 恶 唑 烷 酮 R +/- 新 生 霉 素 香 豆 素 D +/+ 异 烟 肼 M +/- 吡 嗪 酰 胺 M +/- 呋 喃 妥 因 硝 基 呋 喃 M +/- ( ) 多 黏 菌 素 肽 E +/- 卷 曲 霉 素 肽 R +/- 莫 匹 罗 星 假 单 胞 菌 酸 D -/+ D, 复 制 ;E, 外 膜 ;M, 代 谢 ;P,RNA 多 聚 酶 ;R, 核 糖 体 ;T, 翻 译
HST.151 15 1. 葡 萄 球 菌 对 抗 微 生 物 剂 的 耐 药 青 霉 素 和 其 它 β - 内 酰 胺 通 过 结 合 葡 萄 球 菌 中 的 青 霉 素 结 合 蛋 白 (PBPs), 介 导 转 肽 作 用 和 羧 肽 酶 反 应, 对 细 菌 胞 壁 上 的 肽 聚 糖 链 的 交 叉 结 合 很 重 要 PBP 的 正 常 酶 作 用 底 物 为 酰 基 -D- 丙 胺 酰 -D- 丙 氨 酸 ; 青 霉 素 作 为 其 类 似 物 起 效 所 以, 青 霉 素 破 坏 肽 聚 糖 合 成, 并 最 终 导 致 细 菌 的 死 亡 和 溶 解 金 黄 色 葡 萄 球 菌 敏 感 菌 株 产 生 四 个 PBPs: PBP1, PBP2, PBP3,PBP4 PBPs1, 2, 3 为 β - 内 酰 胺 主 要 作 用 位 点 a. 青 霉 素 耐 药 最 初, 在 20 世 纪 40 年 代 初, 葡 萄 球 菌 被 普 遍 认 为 对 青 霉 素 敏 感, 青 霉 素 耐 药 首 先 出 在 1942 年, 到 1949 年,75 % 医 院 病 人 分 离 菌 株 耐 青 霉 素 ; 1967 年,> 85 % 的 社 区 获 得 性 和 医 院 获 得 性 菌 株 耐 药. 1) 耐 药 机 制 :β - 内 酰 胺 酶 通 常 通 过 质 粒 编 码, 是 集 成 染 色 体 中 转 座 子 的 一 部 分 ; β - 内 酰 胺 酶 通 常 是 诱 导 性 的, 几 乎 没 有 固 有 表 达 2) 控 制 策 略 ; 分 离 的 青 霉 素 体 前 体,6 氨 基 青 霉 烷 酸 在 1959 年 用 于 合 成 半 合 成 青 霉 素 酰 基 侧 链 的 修 饰 造 成 β - 内 酰 胺 环 位 阻 保 护 作 用, 防 止 β - 内 酰 胺 水 解 这 类 药 物 如 新 青 霉 素 苯 唑 西 林 萘 夫 西 林 氯 唑 西 林 等 被 广 泛 采 用, 并 有 效 地 解 决 了 这 个 问 题 b. 甲 氧 西 林 耐 药 性 金 黄 色 葡 萄 球 菌 (" 耐 甲 氧 西 林 金 黄 色 葡 萄 球 菌,MRSA" ) 和 表 皮 葡 萄 球 菌 对 半 合 成 青 霉 素 耐 药, 也 首 先 出 现 在 医 院 ( 尤 其 是 重 症 监 护 病 房 ), 然 后 蔓 延 到 家 庭 护 理, 最 后 到 社 区 此 外, 许 多 MRSA 也 产 生 β - 内 酰 胺 酶, 似 乎 是 抗 药 性 决 定 簇 的 储 存 库, 对 其 他 各 种 抗 菌 药 物 耐 药, 包 括 喹 诺 酮 类 链 霉 素 四 环 素 磺 胺 类 氯 霉 素 红 霉 素 克 林 霉 素 夫 西 地 酸 庆 大 霉 素 和 新 霉 素 等 1) 耐 药 机 制 : 耐 甲 氧 西 林 葡 萄 球 菌 金 黄 色 葡 萄 球 菌 和 表 皮 葡 萄 球 菌, 产 生 一 个 特 殊 的 PBP 称 为 PBP2 或 2a, 为 78 kda 蛋 白, 对 β - 内 酰 胺 类 抗 菌 药 物 亲 和 力 低., 该 基 因 编 码 的 这 种 新 型 PBP 叫 做 meca, 位 于 MRSA 染 色 体 中 2) 控 制 策 略 : 万 古 霉 素 或 替 考 拉 宁 c. 万 古 霉 素 耐 药 : 1997 年, 日 本 部 分 医 院 出 现 流 行 性 金 黄 色 葡 萄 球 菌 耐 万 古 霉 素 ( 以 及 耐 甲 氧 西 林 和 产 生 β - 内 酰 胺 酶 ) 机 制 仍 未 知, 但 可 能 与 PBP2 的 增 加 有 关. 2 肠 球 菌 耐 药 肠 球 菌, 如 青 霉 素 敏 感 株 葡 萄 球 菌, 低 浓 度 的 青 霉 素 可 抑 制 其 活 性 然 而, 葡 萄 球 菌 结 合 PBP 后 可 激 活 细 菌 胞 壁 中 的 自 溶 酶, " 自 杀 机 制 ", 药 物 杀 菌 浓 度 ( 杀 菌 作 用 ) 与 抑 菌 浓 度 ( 抑 菌 作 用 ) 一 致 对 于 肠 球 菌, 不 发 生 信 号 传 导, 为 达
HST.151 16 杀 菌 作 用, 细 胞 壁 活 性 剂 ( 如 青 霉 素 氨 苄 青 霉 素 或 万 古 霉 素 ) 需 要 与 氨 基 糖 甙 类 联 合 ( 这 对 细 菌 性 心 内 膜 炎 的 治 疗 至 关 重 要 ) 近 年 来, 关 于 肠 球 菌 的 问 题 已 收 到 困 扰 a. 耐 青 霉 素 一 些 肠 球 菌 产 生 β - 内 酰 胺 酶, 使 他 们 耐 青 霉 素 和 氨 苄 青 霉 素, 有 些 是 天 然 耐 药. b. 耐 万 古 霉 素 肠 球 菌 (VRE)- 爆 发 于 整 个 发 达 国 家. 1) 耐 药 机 制 : 正 常 情 况 下 肠 球 菌 中 合 成 肽 聚 糖, 两 个 分 子 D - 丙 氨 酸 通 过 连 接 酶 加 入 形 成 D- 丙 氨 酸 -D- 丙 氨 酸, 然 后 加 入 UDP-N- 乙 酰 胞 壁 酸 三 肽, 组 成 UDP-N- 乙 酰 胞 壁 酸 五 肽, 当 进 入 新 生 肽 聚 糖 ( 转 糖 苷 作 用 ) 形 成 连 桥 ( 转 肽 作 用 ) 增 加 了 肽 聚 糖 层 的 强 度 万 古 霉 素 与 五 肽 前 体 末 端 D 丙 氨 酸 -D- 丙 氨 酸 的 亲 和 力 高, 阻 断 了 多 肽 链 的 延 长 并 防 止 交 叉 连 接 耐 药 性 受 由 多 种 基 因 调 节, 有 利 于 D 丙 氨 酸 -D- 乳 酸 或 D 丙 氨 酸 -D- 丝 氨 酸 生 成, 对 万 古 霉 素 不 敏 感. 2) 控 制 策 略 : 利 奈 唑 胺 或 奎 奴 普 丁 达 福 普 汀 是 治 疗 VRE 或 侵 入 性 感 染 的 最 终 选 择 另 外, 唯 一 可 行 的 策 略 是 手 术 切 除 和 加 强 检 疫. B. 抗 微 生 物 药 物 的 耐 药 机 制 1. 抗 微 生 物 药 物 的 灭 活 灭 活 抗 微 生 物 药 物 的 酶 包 括 β - 内 酰 胺 酶 氯 霉 素 乙 酰 转 移 酶 氨 基 糖 苷 类 修 饰 酶 灭 活 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 酯 酶 等. 2. 通 透 性 改 变 a. 固 有 特 征, 几 乎 所 有 革 兰 氏 阴 性 杆 菌 对 青 霉 素 G 天 然 耐 药, 因 为 它 不 能 轻 易 地 穿 过 细 菌 细 胞 外 膜 同 样, 缺 乏 透 透 性 也 使 肠 球 菌 耐 受 氨 基 糖 苷 类,, 革 兰 氏 阴 性 菌 耐 受 大 环 内 酯 类 抗 生 素. b. 后 天 获 得 特 征 染 色 体 突 变, 改 变 革 兰 氏 阴 性 杆 菌 中 的 孔 蛋 白, 可 导 致 对 头 孢 菌 素 和 碳 青 霉 烯 类 耐 药. 对 氨 基 糖 苷 类 来 说, 突 变 改 变 了 膜 运 输 系 统 导 致 金 黄 色 葡 萄 球 菌 和 多 种 革 兰 阴 性 菌 耐 药. 外 排 系 统 可 导 致 耐 四 环 素 类, 大 环 内 酯 类, 氯 霉 素 和 喹 诺 酮 类. 3. 靶 位 的 改 变. a. 改 变 青 霉 素 结 合 蛋 白 (PBP) 导 致 金 黄 色 葡 萄 球 菌 耐 甲 氧 西 林 肺 炎 链 球 菌 耐 青 霉 素, 肠 球 菌 对 青 霉 素 相 对 耐 受. b. 一 些 细 菌 能 够 产 生 替 代 的 耐 药 靶 点, 例 如, 质 粒 介 导 耐 复 方 新 诺 明, 可 能 是 质 粒 介 导 产 生 了 的 叶 酸 合 成 中 一 系 列 替 代 酶, 从 而 对 这 些 药 物 耐 受.
HST.151 17 Ⅻ 耐 药 性 具 体 例 子 A 抗 β - 内 酰 胺 类 抗 生 素 可 能 由 先 前 所 述 的 机 制, 单 独 或 联 合 用 药 导 致 : 1. 对 青 霉 素 结 合 蛋 白 (PBP) 的 修 饰 可 减 少 对 青 霉 素 的 亲 和 力 ( 或 经 增 加 β - 内 酰 胺 灭 活 的 耐 药 性 ) 2. 阻 碍 通 透 性 导 致 对 β - 内 酰 胺 类 抗 生 素 耐 受 : a 一 般 来 说, 大 多 数 革 兰 氏 阳 性 球 菌 对 β - 内 酰 胺 无 通 透 障 碍. b 但 革 兰 氏 阴 性 菌 的 细 胞 外 膜 对 β - 内 酰 胺 类 抗 生 素 是 天 然 屏 障, 药 物 必 需 穿 透 这 个 ( 通 常 通 过 头 孔 蛋 白 ) 才 能 达 到 靶 位. 染 色 体 突 变 导 致 的 孔 蛋 白 改 变, 可 显 著 降 低 渗 透 性 并 耐 受 各 种 青 霉 素 头 孢 菌 素 类, 甚 至 是 碳 青 霉 烯 类. 3. 耐 β - 内 酰 胺 类 抗 生 素 是 由 于 β - 内 酰 胺 酶 加 工 后 能 够 水 解 β - 内 酰 胺 环 染 色 体 介 导 的 β - 内 酰 胺 酶 是 可 诱 导 的, 主 要 对 抗 头 孢 菌 素. 这 些 酶 的 基 因 中 见 于 阴 沟 肠 杆 菌 弗 氏 柠 檬 酸 菌 粘 质 沙 雷 氏 菌 铜 绿 假 单 胞 菌 吲 哚 阳 性 变 形 杆 菌 种 ; 因 为 这 些 酶 是 可 诱 导 的, 体 外 试 验 证 明 在 一 定 的 试 验 条 件 下 对 头 孢 菌 素 假 易 感 性. 此 外, 头 孢 菌 素 的 使 用 ( 包 括 " 第 三 代 " 头 孢 菌 素 类 ) 导 致 对 含 这 些 基 因 的 细 菌 感 染 的 治 疗 失 败, 主 要 与 " 稳 定 脱 抑 制 " 突 变 体 的 选 择 有 关 这 些 突 变 常 抵 抗 除 氮 卓 西 林 青 霉 烯 类 碳 青 霉 烯 类 以 外 的 所 有 β - 内 酰 胺 对 克 雷 伯 肺 炎 杆 菌 中 质 粒 介 导 的 可 转 移 的 组 1 酶 有 一 个 令 人 不 安 的 显 著 发 展! 最 后, 某 些 含 金 属 酶 可 使 亚 胺 培 南 和 其 他 碳 青 霉 烯 类 灭 活 尽 管 这 些 酶 大 多 位 于 染 色 体 上 且 目 前 发 生 罕 见 ( 主 要 限 于 嗜 麦 芽 黄 单 胞 菌 脆 弱 类 杆 菌 罕 见 群 亲 水 气 单 胞 菌 香 精 杆 菌 粘 质 沙 雷 氏 菌 军 团 杆 菌 蜡 状 芽 孢 杆 菌 绿 脓 杆 菌 ), 最 近 对 质 粒 介 导 的 可 转 移 金 属 酶 的 描 述 参 考 了 日 本 发 生 的 最 令 人 担 忧 的 铜 绿 假 单 胞 菌 对 亚 胺 培 南 耐 药 的 情 形 B 抗 大 环 内 酯 类 抗 生 素 许 多 大 环 内 酯 类 抗 生 素 的 药 代 动 力 学 或 毒 理 学 优 于 红 霉 素, 一 些 药 物 也 抗 菌 谱 较 红 霉 素 广 对 这 些 抗 生 素 的 广 泛 使 用, 极 可 能 出 现 与 红 霉 素 的 交 叉 耐 药 ; 因 此, 必 须 了 解 耐 药 性 发 展 的 可 能 性, 例 如 新 大 环 内 酯 类 阿 奇 霉 素, 克 拉 霉 素 大 量 滥 用 药 物 使 得 革 兰 氏 阳 性 菌 耐 红 霉 素, 如 在 葡 萄 球 菌 和 A 组 链 球 菌 中 快 速 爆 发, 在 医 院, 当 红 霉 素 被 专 门 用 于 治 疗 医 院 获 得 性 金 葡 菌 感 染 时,50 % 以 上 的 金 黄 色 葡 萄 球 菌 对 其 耐 药 在 日 本 芬 兰 等 地 爆 发 对 红 霉 素 耐 药 的 A 组 链 球 菌 感 染 已 被 报 道, 并 在 70 年 代 末, 日 本 有 超 过 六 成 的 A 组 链 球 菌 对 红 霉 素 耐 药
HST.151 18 大 环 内 酯 类 耐 药 机 制 : 1. 革 兰 阳 性 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 耐 药 的 主 要 机 制 是 核 糖 体 靶 点 的 改 变, 导 致 对 大 环 内 酯 类 和 林 可 酰 胺 类 抗 生 素 的 亲 和 力 下 降 2. 其 他 机 制 : 先 前 描 述 的 任 一 主 要 机 制 可 能 会 导 致 耐 药 发 生. 大 多 数 革 兰 阴 性 杆 菌 对 大 环 内 酯 类 抗 生 素 天 然 耐 药, 是 因 为 大 环 内 酯 类 不 能 穿 透 这 些 细 菌. 此 外, 凝 固 酶 阴 性 "MS" 表 型 葡 萄 球 菌 已 被 证 明 具 有 一 个 ATP 结 合 转 运 蛋 白, 可 外 排 大 环 内 酯 类 抗 生 素. 新 型 大 环 内 酯 类 能 够 结 合 甲 基 化 的 核 糖 体, 虽 然 目 前 类 似 物 只 有 轻 微 的 抗 菌 活 性, 随 着 这 一 机 制 变 得 越 来 越 重 要, 这 些 药 物 如 果 被 广 泛 使 用, 可 能 会 出 现 革 兰 阳 性 菌 对 其 耐 药.