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化 学 药 物 申 报 资 料 撰 写 的 格 式 和 内 容 的 技 术 指 导 原 则 临 床 试 验 资 料 综 述

目 录 一 概 述... 3 二 资 料 格 式 与 内 容... 4 ( 一 ) 临 床 试 验 与 文 献 总 结... 4 1 临 床 试 验 总 结... 5 1.1 生 物 药 剂 学 研 究 总 结... 5 1.2 临 床 药 理 学 研 究 总 结... 5 1.3 临 床 有 效 性 总 结... 6 1.3.1 受 试 人 群... 7 1.3.2 有 效 性 研 究 结 果 及 比 较... 7 1.3.3 不 同 受 试 人 群 间 结 果 比 较... 7 1.3.4 与 推 荐 剂 量 和 给 药 方 法 相 关 的 临 床 信 息... 8 1.3.5 长 期 疗 效 与 耐 受 性 问 题... 8 1.4 临 床 安 全 性 总 结... 8 1.4.1 用 药 / 暴 露 情 况... 8 1.4.2 不 良 事 件... 9 1.4.3 实 验 室 检 查 指 标 评 价... 11 1.4.4 与 安 全 性 相 关 的 症 状 体 征 和 其 他 发 现... 12 1

1.4.5 特 殊 人 群 的 安 全 性... 12 1.4.6 上 市 后 数 据... 13 2 临 床 试 验 文 献 总 结... 13 ( 二 ) 临 床 试 验 总 体 评 价... 13 1 立 题 分 析... 14 2 生 物 药 剂 学 总 体 评 价... 14 3 临 床 药 理 学 总 体 评 价... 14 4 有 效 性 总 体 评 价... 15 5. 安 全 性 总 体 评 价... 16 6 获 益 与 风 险 评 估... 17 三 名 词 解 释... 17 四 参 考 文 献... 18 五 著 者... 18 2

化 学 药 物 申 报 资 料 撰 写 的 格 式 和 内 容 的 技 术 指 导 原 则 临 床 试 验 资 料 综 述 一 概 述 按 照 药 品 注 册 管 理 办 法 附 件 二 的 要 求, 化 学 药 品 注 册 申 报 时 应 提 供 的 第 28 项 申 报 资 料 为 国 内 外 相 关 的 临 床 试 验 资 料 综 述 目 前 国 内 尚 无 该 综 述 撰 写 的 指 导 性 文 件 现 参 考 人 用 药 品 注 册 技 术 要 求 国 际 协 调 会 议 ( 简 称 ICH) 申 报 资 料 中 通 用 技 术 文 件 (The Common Technical Document) 临 床 部 分 的 相 关 技 术 要 求, 在 充 分 考 虑 国 内 药 品 注 册 现 状 的 基 础 上, 制 定 临 床 试 验 资 料 综 述 撰 写 的 技 术 指 导 原 则 ( 以 下 简 称 本 指 导 原 则 ), 其 格 式 和 内 容 与 化 学 药 物 申 报 资 料 撰 写 的 格 式 和 内 容 的 技 术 指 导 原 则 系 列 指 导 原 则 中 主 要 研 究 结 果 的 总 结 及 评 价 和 临 床 试 验 报 告 撰 写 的 格 式 与 内 容 技 术 指 导 原 则 相 衔 接 临 床 试 验 资 料 综 述, 是 药 品 注 册 所 必 需 的 临 床 信 息 的 总 结 与 评 价, 包 括 临 床 试 验 与 文 献 总 结 和 临 床 试 验 总 体 评 价 两 部 分 在 不 同 注 册 类 别 和 不 同 注 册 阶 段, 临 床 试 验 资 料 综 述 内 容 的 侧 重 不 同 ( 一 ) 临 床 试 验 与 文 献 总 结 是 指 与 研 究 药 物 有 关 的 临 床 试 验 与 文 献 信 息 的 详 尽 的 事 实 性 总 结 根 据 国 内 注 册 实 际, 将 临 床 试 验 与 文 献 总 结 分 为 两 部 分 : (1) 研 究 药 物 的 临 床 试 验 总 结 ; (2) 临 床 试 验 文 献 总 结 不 同 注 册 分 类 药 物, 其 临 床 试 验 文 献 总 结 可 有 所 不 同 : 3

(1) 国 内 外 均 未 上 市 的 药 物, 如 果 有 相 关 的 临 床 文 献 资 料, 应 提 供 尽 可 能 完 善 的 临 床 试 验 文 献 总 结 ; 如 果 确 系 没 有 相 关 的 临 床 试 验 文 献 资 料, 应 进 行 说 明, 但 应 提 供 与 临 床 试 验 密 切 相 关 的 生 物 药 剂 学 研 究 或 文 献 总 结 (2) 国 外 上 市 国 内 尚 未 上 市 药 物, 应 提 供 尽 可 能 详 细 的 国 内 外 临 床 试 验 文 献 总 结, 同 时 该 总 结 应 尽 可 能 包 括 上 市 后 临 床 应 用 信 息 (3) 已 有 国 家 标 准 品 种, 应 提 供 简 要 的 临 床 试 验 文 献 总 结, 同 时, 该 总 结 应 尽 可 能 包 括 上 市 后 临 床 应 用 信 息 ( 二 ) 临 床 试 验 总 体 评 价 系 根 据 临 床 试 验 总 结 临 床 试 验 文 献 总 结 临 床 试 验 报 告 的 信 息, 结 合 非 临 床 试 验 的 相 关 信 息 进 行 综 合 评 价, 在 分 析 与 评 价 的 基 础 上 权 衡 利 弊, 得 出 相 应 结 论 ( 三 ) 在 不 同 注 册 阶 段, 所 提 供 的 临 床 试 验 资 料 综 述 的 内 容 有 所 不 同 申 报 临 床 时, 应 提 供 临 床 试 验 文 献 总 结 和 临 床 试 验 总 体 评 价 ; 申 报 生 产 上 市 时, 除 提 供 临 床 试 验 文 献 总 结 和 临 床 试 验 总 体 评 价 外, 还 应 提 供 研 究 药 物 的 临 床 试 验 总 结 围 绕 立 题, 申 请 人 应 提 供 完 善 的 临 床 信 息 总 结 和 评 价, 充 分 体 现 出 药 物 研 发 系 统 性 的 特 征, 内 容 衔 接 应 有 逻 辑 性, 思 路 应 清 晰 二 临 床 试 验 资 料 综 述 撰 写 的 格 式 与 内 容 ( 一 ) 临 床 试 验 与 文 献 总 结 临 床 试 验 总 结 和 临 床 试 验 文 献 总 结, 均 采 用 下 述 框 架 和 逻 辑 顺 序 撰 写 : 生 物 药 剂 学 研 究 总 结 4

临 床 药 理 学 研 究 总 结 临 床 有 效 性 总 结 临 床 安 全 性 总 结 研 究 报 告 列 表 与 文 献 另 外, 本 资 料 的 撰 写 应 为 临 床 试 验 方 案 及 说 明 书 内 容 提 供 相 应 的 依 据 1 临 床 试 验 总 结 1.1 生 物 药 剂 学 研 究 总 结 目 的 是 为 剂 型 设 计 提 供 依 据 首 先 列 出 试 验 结 果 或 文 献, 包 括 :(1) 体 外 溶 出 度 研 究 ;(2) 生 物 利 用 度 (BA) 或 生 物 等 效 性 (BE) 研 究 或 文 献 然 后 依 据 上 述 试 验 及 文 献 进 行 总 结, 重 点 为 : 处 方 和 工 艺 改 变 对 体 外 溶 出 度 BA 和 BE 影 响 的 证 据 ; 食 物 对 BA 与 BE 影 响 的 证 据 ; 体 外 溶 出 与 BA 相 关 的 证 据 ; 不 同 剂 型 BA BE 比 较 最 后, 根 据 对 药 物 体 外 溶 出 度 研 究 与 文 献 BA 或 BE 研 究 或 文 献 的 分 析, 提 供 剂 型 确 定 的 思 路 和 依 据 1.2 临 床 药 理 学 研 究 总 结 临 床 药 理 学 研 究 ( 或 文 献 ) 的 目 的 是 为 临 床 试 验 提 供 指 导 根 据 以 下 撰 写 内 容, 首 先 列 出 试 验 结 果 及 文 献 结 果, 然 后 进 行 总 结 (1) 人 体 生 物 材 料 研 究 ( 或 文 献 ), 重 点 为 通 透 性 研 究 ( 如 肠 道 吸 收 血 脑 屏 障 通 过 情 况 ) 蛋 白 结 合 情 况 肝 脏 代 谢 情 况 与 代 谢 有 关 的 药 物 相 互 5

作 用 情 况 等 (2) 人 体 药 代 动 力 学 (PK) 研 究 药 效 学 (PD ) 研 究 总 结 不 同 受 试 人 群 内 在 因 素 (Intrinsic Factors) 和 外 在 因 素 (Extrinsic Factors) 对 PK 和 PD 的 影 响, 为 不 同 目 标 适 应 症 人 群 ( 如 儿 童 老 年 患 者 肝 肾 功 能 不 全 患 者 ) 用 药 剂 量 及 剂 量 调 整 提 供 依 据 (3) 桥 接 研 究 总 结 和 分 析 地 区 或 种 族 间 有 效 性 信 息, 提 供 国 外 桥 接 研 究 的 证 据 1.3 临 床 有 效 性 总 结 分 别 叙 述 研 究 药 物 对 每 个 申 报 适 应 症 的 有 效 性 列 出 与 有 效 性 评 价 有 关 的 临 床 试 验, 包 括 量 效 关 系 研 究 有 效 性 比 较 研 究 远 期 有 效 性 研 究 不 同 人 群 的 有 效 性 研 究 等 结 果 对 试 验 设 计 的 重 点 与 特 殊 点 进 行 分 析, 如 随 机 化 双 盲 对 照 药 选 择 及 依 据 受 试 者 选 择 试 验 设 计 的 特 殊 点 主 要 及 次 要 研 究 终 点 用 药 及 观 察 周 期 以 及 既 定 研 究 结 果 的 分 析 方 法 等 必 要 时 可 引 用 非 临 床 试 验 数 据 和 临 床 药 理 学 数 据, 如 支 持 用 法 用 量 的 依 据 等 具 体 撰 写 过 程 中, 宜 采 用 文 字 图 表 等 适 宜 的 方 式 有 多 个 临 床 试 验 的 药 物, 应 总 结 所 有 有 效 性 的 数 据, 包 括 支 持 结 论 和 不 支 持 结 论 的 数 据 通 常 采 用 两 种 分 析 方 法 : 一 为 临 床 试 验 结 果 汇 总 分 析, 一 为 临 床 试 验 结 果 间 的 比 较 只 有 单 个 临 床 试 验 的 药 物, 仅 就 单 个 临 床 试 验 的 有 效 性 数 据 进 行 总 结 总 结 的 具 体 内 容 包 括 : 6

1.3.1 受 试 人 群 简 要 描 述 基 线 水 平 人 口 学 和 其 他 特 征, 包 括 疾 病 特 征 ( 严 重 程 度 持 续 时 间 ) 治 疗 情 况 入 选 与 排 除 标 准 ; 不 同 受 试 人 群 基 线 水 平 的 差 异 ; 受 试 人 群 与 上 市 后 拟 用 人 群 的 不 同 ; 对 脱 落 病 人 数 时 间 原 因 进 行 评 估 1.3.2 有 效 性 研 究 结 果 及 比 较 撰 写 重 点 如 下 : (1) 对 所 有 的 用 于 有 效 性 评 价 的 临 床 试 验 结 果 ( 包 括 不 支 持 该 研 究 结 论 的 结 果 和 阴 性 结 果 ) 进 行 分 析 和 比 较 分 析 的 重 点 为 : 研 究 终 点 对 照 组 用 药 及 观 察 周 期 统 计 方 法 受 试 人 群 剂 量 等 (2) 临 床 试 验 之 间 比 较 的 重 点 为 主 要 研 究 终 点 如 主 要 研 究 终 点 涉 及 不 同 的 变 量 或 时 间 点 时, 应 对 从 所 有 临 床 试 验 中 获 取 的 重 要 信 息 进 行 综 合 比 较 (3) 提 供 疗 效 的 置 信 区 间 (4) 设 计 相 同 的 临 床 试 验 结 果 间 有 重 要 的 不 同 时, 应 该 描 述 和 讨 论 (5) 如 果 进 行 临 床 试 验 荟 萃 分 析, 应 该 说 明 其 设 计 和 分 析 方 案 (6) 桥 接 研 究 总 结 和 分 析 地 区 或 种 族 间 有 效 性 信 息, 提 供 桥 接 研 究 的 证 据 1.3.3 不 同 受 试 人 群 间 结 果 比 较 目 的 是 了 解 不 同 人 群 间 治 疗 结 果 是 否 一 致 进 行 多 个 临 床 试 验 间 的 横 向 比 较 分 析, 评 价 人 口 学 因 素 ( 年 龄 性 别 和 种 族 ) 和 其 他 既 定 的 或 相 关 的 内 在 因 素 或 外 在 因 素 对 疗 效 的 影 响 受 试 者 为 儿 童 的 临 床 试 验, 应 常 规 分 析 儿 童 人 群 的 有 效 性 7

1.3.4 与 推 荐 剂 量 和 给 药 方 法 相 关 的 临 床 信 息 参 考 非 临 床 试 验 结 果, 总 结 药 代 动 力 学 药 理 毒 理 学 研 究 对 照 临 床 试 验 与 非 对 照 临 床 试 验 数 据, 提 供 支 持 推 荐 剂 量 ( 首 剂 剂 量 最 大 剂 量 个 体 化 用 药 指 导 等 ) 和 给 药 方 法 的 依 据 1.3.5 长 期 疗 效 与 耐 受 性 问 题 目 的 是 为 了 解 研 究 药 物 长 期 疗 效 情 况, 是 否 存 在 耐 受 性 问 题 提 供 有 长 期 疗 效 数 据 的 病 人 数 量 以 及 药 物 暴 露 时 间 的 临 床 资 料, 分 析 随 着 用 药 时 间 的 延 长 其 疗 效 持 续 或 减 弱 的 数 据 此 类 分 析 应 主 要 针 对 有 对 照 的 临 床 试 验, 尤 其 是 那 些 收 集 长 期 疗 效 的 数 据 的 研 究 在 长 期 疗 效 观 察 的 临 床 试 验 中, 应 考 虑 早 期 治 疗 中 断 或 改 用 其 他 治 疗 方 法 对 有 效 性 结 果 的 影 响 1.4 临 床 安 全 性 总 结 总 结 所 有 与 安 全 性 相 关 的 临 床 试 验 数 据 与 文 献 数 据 只 要 使 用 过 至 少 一 次 受 试 药 物 的 受 试 者 均 应 列 入 安 全 性 分 析 从 以 下 四 个 方 面, 整 理 与 安 全 性 有 关 的 数 据 : 用 药 / 暴 露 情 况 ( 用 药 剂 量 用 药 时 间 用 药 病 例 数 ) 一 般 不 良 事 件 和 实 验 室 检 查 异 常 严 重 不 良 事 件 和 重 要 不 良 事 件 不 良 反 应 1.4.1 用 药 / 暴 露 情 况 首 先 列 出 分 析 数 据, 包 括 非 临 床 试 验 与 文 献 与 临 床 安 全 性 相 关 的 临 床 结 果 特 殊 安 全 性 问 题 1.4.1.1 用 药 / 暴 露 程 度 8

对 各 期 临 床 试 验 中 的 药 物 暴 露 程 度 进 行 总 结 在 撰 写 过 程 中 应 对 下 述 几 点 进 行 考 虑 : (1) 如 果 存 在 多 种 用 药 剂 量 或 用 药 周 期, 应 按 特 定 的 剂 量 和 周 期 对 受 试 者 数 量 进 行 归 纳 (2) 不 良 事 件 与 药 物 剂 量 相 关 时, 列 出 所 有 受 试 者 中 单 次 最 大 用 药 剂 量 最 长 持 续 用 药 时 间 的 剂 量 累 计 最 大 用 药 剂 量 必 要 时 列 出 受 试 者 平 均 每 日 用 药 量 (3) 按 公 斤 体 重 或 体 表 面 积 计 算 剂 量 的 药 物, 应 列 出 单 位 公 斤 体 重 或 单 位 体 表 面 积 的 剂 量, 因 为 可 以 更 好 提 示 药 物 与 不 良 事 件 和 实 验 室 异 常 的 相 关 性 1.4.1.2 受 试 人 群 例 数 及 特 征 简 单 描 述 总 用 药 例 数 及 受 试 人 群 的 有 关 特 征, 包 括 疾 病 的 严 重 程 度, 是 否 住 院 治 疗, 是 否 有 肝 肾 功 能 损 害, 是 否 有 合 并 症, 合 并 用 药 情 况, 受 试 者 所 在 地 区 提 供 不 同 适 应 症 的 人 口 学 特 征 1.4.2 不 良 事 件 1.4.2.1 一 般 不 良 事 件 总 结 与 比 较 试 验 药 与 对 照 药 不 良 事 件 情 况 :(1) 不 良 事 件 种 类 ;(2) 严 重 程 度 ;(3) 持 续 的 时 间 ;(4) 处 理 情 况 ;(5) 转 归 不 良 事 件 应 包 括 与 治 疗 相 关 和 不 相 关 者 常 见 的 与 用 药 相 关 的 不 良 事 件 相 关 因 素 包 括 剂 量, 按 公 斤 体 重 或 体 表 面 积 剂 量, 用 药 方 法, 治 疗 周 期, 总 剂 量, 年 龄 性 别 种 族 等 人 口 学 特 征, 合 并 用 药, 肝 肾 功 能 等 基 线 特 征, 有 效 性 结 果, 药 物 浓 度 9

1.4.2.2 死 亡 所 有 死 亡 病 例 均 应 列 出, 包 括 治 疗 结 束 后 短 期 内 死 亡 病 例, 或 之 后 发 生 的 与 临 床 试 验 可 能 相 关 的 死 亡 根 据 各 个 临 床 试 验 和 汇 总 临 床 试 验 中 的 死 亡 率 情 况, 对 死 亡 病 例 应 该 逐 个 审 查 和 分 析, 考 虑 总 体 死 亡 率 和 特 殊 原 因 致 死 情 况, 分 析 死 亡 与 用 药 相 关 的 不 良 事 件 相 关 因 素 的 关 系 如 将 死 亡 原 因 归 于 合 并 症 应 非 常 慎 重 1.4.2.3 严 重 不 良 事 件 列 出 所 有 严 重 不 良 事 件 及 发 生 率 并 分 析 与 相 关 因 素 的 关 系, 尤 其 是 长 期 用 药 情 况 1.4.2.4 重 要 不 良 事 件 导 致 停 药 的 不 良 事 件 首 先 假 定 与 药 物 治 疗 有 关, 然 后 对 停 药 原 因 进 行 分 析, 应 该 进 行 不 同 研 究 组 间 停 药 率 的 比 较 分 析 重 要 不 良 事 件 与 相 关 因 素 的 关 系 1.4.2.5 不 良 事 件 分 析 按 器 官 系 统 分 类 严 重 不 良 事 件 重 要 不 良 事 件 的 因 果 关 系 和 危 险 因 素 评 价, 通 常 非 常 复 杂 按 有 关 的 事 件 进 行 分 组, 对 于 理 解 安 全 性 全 貌 有 较 为 重 要 的 价 值 ; 按 器 官 系 统 总 结 和 分 析 不 良 事 件 便 于 理 解 药 物 与 事 件 的 相 关 性, 不 良 事 件 按 器 官 系 统 总 结 并 冠 以 器 官 系 统 名 称, 按 不 良 事 件 发 生 率 的 降 序 排 列 如 果 不 良 事 件 以 综 合 征 的 形 式 出 现, 应 另 栏 总 结 1.4.2.6 不 良 事 件 分 析 分 析 不 良 事 件 与 药 物 的 相 关 性 受 试 药 和 对 照 药 的 所 有 不 良 事 件 均 应 进 行 分 析, 比 较 受 试 组 和 对 照 组 不 良 事 件 的 发 生 率, 最 好 结 合 事 件 的 严 重 程 度 及 因 10

果 判 断 分 类 进 行 必 要 时, 还 应 分 析 其 与 给 药 剂 量 给 药 时 间 基 线 特 征 及 人 口 学 特 征 的 相 关 性 描 述 不 良 事 件 应 采 用 标 准 化 术 语 合 并 安 全 性 分 析 (Pooled Safety Analyses) 是 常 用 的 一 种 分 析 方 法, 在 人 群 试 验 设 计 剂 量 用 药 周 期 不 良 事 件 检 查 方 法 相 同 情 况 下 采 用 可 以 采 用 合 并 安 全 性 分 析 的 临 床 试 验 包 括 : 对 照 研 究 合 并 是 大 多 数 常 见 不 良 事 件 信 息 的 最 佳 来 源, 并 且 能 区 别 药 物 相 关 的 不 良 事 件 与 自 发 事 件 所 有 研 究 合 并 有 利 于 罕 见 不 良 事 件 的 评 价 特 定 的 用 药 途 径 或 用 药 方 案 或 特 定 的 伴 随 用 药 的 所 有 研 究 通 过 自 愿 问 卷 调 查 或 直 接 提 问 得 出 不 良 事 件 的 临 床 试 验 地 区 相 同 的 临 床 试 验 上 述 情 况 中 前 两 种 情 况 最 为 常 用 在 一 些 情 况 下, 使 用 合 并 安 全 性 分 析 并 不 能 提 供 有 价 值 的 信 息, 如 不 良 事 件 发 生 率 在 不 同 临 床 试 验 间 差 别 很 大, 或 一 些 情 况 非 常 难 以 解 释, 合 并 有 可 能 掩 盖 真 实 的 差 异 不 适 宜 采 用 合 并 安 全 性 分 析 者, 可 以 采 用 个 别 研 究 分 析 方 法 (individual study report) 1.4.3 实 验 室 检 查 指 标 评 价 简 述 临 床 试 验 中 实 验 室 检 查 参 数 的 主 要 变 化, 包 括 血 细 胞 检 查 血 液 生 化 尿 液 分 析 和 其 他 适 宜 的 数 据, 重 点 从 下 述 三 个 层 面 进 行 描 述 : 出 现 实 验 室 指 标 异 常 数 值 的 受 试 者 人 数 ; 重 要 的 ( 包 括 导 致 停 药 ) 实 验 室 指 标 异 常 ; 11

实 验 室 指 标 数 值 的 集 中 趋 势 ( 如 组 均 值 或 中 位 值 ) 上 述 情 况 中 对 前 两 者 的 评 价 可 能 更 有 临 床 意 义 评 价 实 验 室 指 标 时, 应 注 意 各 实 验 室 检 查 值 的 一 致 性, 并 对 合 并 情 况 进 行 说 明 分 析 实 验 室 指 标 变 化 的 意 义 和 可 能 与 研 究 药 物 的 关 系, 如 分 析 与 用 药 剂 量 药 物 浓 度 的 关 系, 继 续 用 药 是 否 转 为 正 常 以 及 是 否 需 要 合 并 用 药 ; 分 析 实 验 室 指 标 异 常 与 上 述 不 良 事 件 相 关 因 素 的 关 系 1.4.4 与 安 全 性 相 关 的 症 状 体 征 和 其 他 发 现 提 供 与 安 全 性 相 关 的 症 状 体 征 心 电 图 影 像 检 查 结 果 等 的 总 结, 其 分 析 方 法 同 实 验 室 指 标 分 析 方 法 1.4.5 特 殊 人 群 的 安 全 性 1.4.5.1 内 在 因 素 总 结 内 在 因 素 与 个 体 化 治 疗 或 病 人 管 理 有 关 的 安 全 性 数 据 用 儿 童 作 为 受 试 人 群 时, 应 分 析 儿 童 用 药 的 安 全 性 1.4.5.2 外 在 因 素 总 结 外 在 因 素 与 个 体 化 治 疗 或 病 人 管 理 有 关 的 安 全 性 数 据 1.4.5.3 药 物 相 互 作 用 药 物 与 药 物, 或 药 物 与 食 物 的 相 互 作 用 在 临 床 药 理 学 部 分 总 结 但 是 与 安 全 性 相 关 部 分 应 在 此 总 结 1.4.5.4 孕 妇 及 哺 乳 期 妇 女 总 结 所 有 的 孕 妇 和 哺 乳 期 妇 女 用 药 的 安 全 性 信 息 1.4.5.5 药 物 过 量 12

总 结 并 讨 论 与 药 物 过 量 相 关 的 信 息, 包 括 症 状 / 体 征 实 验 室 发 现 治 疗 措 施 解 毒 剂 等 如 有 可 能, 应 提 供 解 毒 剂 和 透 析 的 疗 效 信 息 1.4.5.6 药 物 滥 用 总 结 动 物 和 人 体 发 生 依 赖 可 能 性 的 信 息 提 供 易 感 人 群 相 关 信 息 1.4.5.7 停 药 与 反 跳 总 结 与 停 药 和 反 跳 作 用 相 关 的 临 床 试 验 结 果, 如 病 情 加 重 等, 应 分 析 是 否 与 停 药 有 关 提 供 用 于 评 价 疗 效 减 退 或 反 跳 作 用 的 试 验 数 据 与 分 析 结 果 1.4.5.8 对 操 作 控 制 能 力 的 影 响 或 对 认 知 能 力 的 损 害 1.4.6 上 市 后 数 据 如 果 药 物 已 经 上 市, 申 请 人 应 提 供 上 市 后 临 床 数 据 的 总 结 2 临 床 试 验 文 献 总 结 本 部 分 为 依 据 文 献 资 料 ( 国 外 国 内 ) 撰 写, 其 格 式 与 内 容 要 求 同 临 床 试 验 总 结 部 分 ( 二 ) 临 床 试 验 总 体 评 价 撰 写 时 应 注 重 以 下 几 方 面 的 内 容 : 描 述 和 解 释 研 究 药 物 的 全 部 临 床 试 验 进 展 情 况 ; 评 价 临 床 设 计 与 实 施 的 质 量, 包 括 临 床 试 验 管 理 规 范 的 执 行 情 况 ; 简 述 临 床 阳 性 发 现 ; 依 据 相 关 的 临 床 试 验 结 论, 提 供 获 益 与 风 险 评 估 ; 提 供 与 有 效 性 或 安 全 性 有 关 的 问 题, 并 说 明 这 些 问 题 是 如 何 评 价 和 解 决 的 ; 探 索 尚 未 解 决 的 问 题, 说 明 其 不 影 响 审 评 的 理 由, 并 提 供 解 决 这 些 问 13

题 的 计 划 ; 解 释 一 些 重 要 的 或 不 常 见 的 处 方 信 息 1 立 题 分 析 目 的 是 提 供 支 持 立 题 假 设 的 依 据 重 点 分 析 与 讨 论 下 述 问 题, 并 提 供 对 研 究 药 物 立 题 的 结 论 性 评 价 (1) 研 究 药 物 药 学 分 类 确 证 ; (2) 研 究 药 物 拟 治 疗 预 防 或 诊 断 的 目 标 适 应 症 ; (3) 研 究 药 物 的 科 学 背 景 ; (4) 简 述 临 床 试 验 项 目 ( 包 括 进 行 中 或 将 要 进 行 的 临 床 试 验, 以 及 提 交 申 请 的 基 础 ) 及 计 划 使 用 的 国 外 临 床 试 验 数 据 ; (5) 对 研 究 设 计 和 实 施 过 程 进 行 分 析 时, 注 意 与 现 行 理 论 及 试 验 研 究 进 展 是 否 一 致 如 不 一 致, 应 做 出 相 应 分 析 说 明 是 否 考 虑 到 法 规 的 要 求 和 注 册 部 门 的 建 议 2 生 物 药 剂 学 总 体 评 价 目 的 是 为 剂 型 确 定 提 供 依 据 由 于 剂 型 设 计 与 有 效 性 和 安 全 性 直 接 相 关, 因 此, 应 分 析 拟 上 市 剂 型 与 生 物 利 用 度 相 关 的 重 要 问 题, 如 剂 型 剂 量 拟 上 市 剂 型 与 临 床 试 验 用 剂 型 的 异 同 食 物 对 用 药 的 影 响 等, 并 提 供 相 应 的 结 论 3 临 床 药 理 学 总 体 评 价 通 过 对 研 究 药 物 的 药 代 动 力 学 药 效 学 和 体 外 试 验 相 关 数 据 的 分 析 与 评 价, 为 临 床 试 验 提 供 依 据 在 分 析 过 程 中 应 考 虑 所 有 相 关 的 数 据, 说 明 其 对 结 论 的 支 持 程 度 14

4 有 效 性 总 体 评 价 提 供 研 究 药 物 目 标 适 应 症 人 群 的 临 床 有 效 性 数 据 分 析, 说 明 这 些 数 据 对 目 标 适 应 症 和 处 方 信 息 的 支 持 程 度 有 效 性 评 价 应 该 综 合 考 虑 下 述 因 素 : (1) 受 试 人 群 特 征 包 括 人 口 学 特 征 疾 病 分 级 其 他 潜 在 的 重 要 变 异 从 研 究 中 排 除 的 重 要 的 人 群, 以 及 儿 童 人 群 或 老 年 人 的 入 选 情 况 讨 论 受 试 人 群 和 上 市 后 拟 用 人 群 的 区 别 (2) 试 验 设 计 包 括 病 人 入 选 情 况, 给 药 时 间 及 观 察 周 期, 对 照 组 与 终 点 的 选 择, 在 使 用 不 常 用 的 临 床 试 验 终 点 时, 应 慎 重 在 使 用 替 代 研 究 终 点 时, 应 有 证 据 表 明 所 应 用 的 替 代 终 点 是 适 当 的 (3) 采 用 等 效 性 或 非 劣 效 性 检 验 来 证 明 有 效 性 的 试 验, 应 提 供 检 验 界 值 设 置 合 理 的 证 据 (4) 统 计 分 析 方 法 和 任 何 对 结 果 产 生 影 响 而 需 要 解 释 的 问 题 (5) 试 验 结 果 与 文 献 有 明 显 的 差 异 时, 应 分 析 和 说 明 产 生 差 异 的 原 因 (6) 在 所 有 受 试 者 人 群 和 不 同 亚 群, 每 个 适 应 症 的 疗 效 与 剂 量 用 药 方 法 的 关 系 (7) 来 自 其 他 地 区 临 床 数 据 的 支 持 程 度 ; (8) 长 期 用 药 的 药 物, 应 考 虑 长 期 疗 效 和 耐 药 产 生 的 情 况 ; (9) 疗 效 与 血 药 浓 度 相 关 的 证 据 ; (10) 试 验 结 果 的 临 床 意 义 ; (11) 如 果 采 用 替 代 终 点, 说 明 临 床 获 益 程 度 ; (12) 如 果 特 殊 人 群 的 有 效 性 所 依 据 的 临 床 试 验 依 据 不 充 分, 其 有 效 性 应 15

该 根 据 总 人 群 的 效 果 外 推 来 判 断 5. 安 全 性 总 体 评 价 重 要 的 安 全 性 分 析 应 考 虑 : (1) 与 研 究 药 物 的 药 理 学 分 类 相 关 的 不 良 反 应 ; (2) 特 殊 的 不 良 反 应 ( 如 QT 间 期 延 长 ); (3) 与 动 物 毒 理 和 产 品 质 量 相 关 的 不 良 反 应 信 息 ; (4) 试 验 组 与 对 照 组 的 受 试 人 群 特 征 和 药 物 的 暴 露 程 度 由 于 安 全 性 数 据 的 局 限 性, 以 其 预 测 产 品 上 市 后 的 安 全 性, 应 做 出 适 当 的 评 价 ; (5) 常 见 的 不 良 反 应, 仅 对 高 发 不 良 反 应 进 行 简 要 讨 论 严 重 不 良 反 应 重 要 不 良 反 应 和 具 有 重 要 临 床 意 义 的 实 验 室 指 标 异 常, 应 对 其 发 生 的 绝 对 人 数 和 发 生 率 进 行 分 析 与 评 价 ; (6) 试 验 结 果 与 文 献 有 明 显 的 差 异 时, 应 做 出 相 应 的 解 释 ; (7) 分 析 受 试 者 亚 群 中 ( 人 口 学 因 素 体 重 合 并 症 合 并 用 药 遗 传 基 因 多 态 性 等 ) 任 何 不 良 事 件 发 生 率 的 差 异 ; (8) 不 良 反 应 与 用 药 剂 量 用 药 间 隔 用 药 周 期 及 给 药 方 法 的 关 系 ; (9) 长 期 用 药 的 安 全 性 ; (10) 预 防 减 轻 或 处 理 不 良 反 应 的 方 法 ; (11) 过 量 反 应 反 跳 现 象 药 物 依 赖 性 滥 用 情 况 ; (12) 上 市 后 世 界 范 围 内 临 床 应 用 的 情 况 ; 任 何 已 经 证 实 的 新 的, 或 不 同 的 安 全 性 问 题 ; 管 理 部 门 对 安 全 性 问 题 的 反 应 ; (13) 其 他 地 区 的 试 验 数 据 对 本 试 验 的 支 持 程 度 16

6 获 益 与 风 险 评 估 将 前 述 的 生 物 药 剂 学 临 床 药 理 学 有 效 性 和 安 全 性 结 论 综 合, 进 行 研 究 药 物 总 体 的 获 益 与 风 险 评 估 在 分 析 时 关 注 如 下 问 题 : (1) 每 个 目 标 适 应 症 的 有 效 性 (2) 明 显 的 安 全 性 问 题 以 及 所 能 采 取 的 防 范 措 施 (3) 量 效 关 系, 剂 量 与 毒 性 的 关 系, 适 宜 的 剂 量 范 围, 以 及 用 药 方 法 (4) 不 同 人 群 ( 年 龄 性 别 种 族 器 官 功 能 状 态 疾 病 的 严 重 程 度, 遗 传 多 态 性 ) 的 安 全 有 效 性 (5) 不 同 年 龄 组 儿 童 的 安 全 性 数 据 (6) 任 何 已 知 和 潜 在 的 食 物 - 药 物 药 物 - 药 物 相 互 作 用 的 危 险 因 素, 并 提 供 研 究 药 物 的 推 荐 用 法 (7) 对 操 作 控 制 能 力 的 影 响 三 名 词 解 释 1 种 族 因 素 (Ethnic Factors): 是 指 与 种 族 或 按 相 同 的 特 征 和 生 活 习 惯 群 聚 的 大 量 人 群 相 关 的 因 素 2 内 在 因 素 (Intrinsic Factors): 是 有 助 于 限 定 和 确 证 某 一 亚 群 的 因 素, 它 可 能 对 临 床 数 据 能 否 从 一 个 地 区 外 推 到 另 一 地 区 产 生 影 响 内 在 因 素 包 括 : 遗 传 多 态 性 年 龄 性 别 身 高 体 重 瘦 体 重 ( 又 名 去 脂 体 重 ) 器 官 功 能 不 全 3 外 在 因 素 (Extrinsic Factors): 是 指 与 居 住 的 环 境 文 化 和 行 为 特 征 有 关 的 因 素 包 括 地 区 的 社 会 和 文 化 特 点 ( 如 医 疗 现 状 ) 饮 食 吸 烟 嗜 酒 污 染 情 况 光 照 情 况 社 会 经 济 状 况 用 药 的 依 从 性, 更 为 重 要 的 是 不 同 地 区 17

进 行 临 床 试 验 的 可 信 度 以 及 临 床 试 验 设 计 和 实 施 的 实 际 情 况 4 严 重 不 良 事 件 (Serious Adverse Event): 指 在 任 何 剂 量 时 发 生 的 非 预 期 的 以 下 临 床 事 件 : 死 亡 ; 危 及 生 命 ; 需 要 住 院 治 疗 或 延 长 目 前 的 住 院 治 疗 时 间 ; 导 致 持 续 的 或 显 著 的 功 能 丧 失, 或 导 致 先 天 性 畸 形 或 出 生 缺 陷 5 重 要 不 良 事 件 (Significant Adverse Event): 指 的 是 除 严 重 不 良 事 件 外, 任 何 导 致 采 用 针 对 性 医 疗 措 施 ( 如 停 药 降 低 剂 量 和 加 用 其 他 重 要 治 疗 ) 的 不 良 事 件 和 血 液 学 或 其 他 实 验 室 检 查 明 显 异 常 四 参 考 文 献 1 The Common Technical Document For The Registration Of Pharmaceuticals For Human Use Efficacy M4e :Clinical Overview And Clinical Summary Of Module 2. 五 著 者 化 学 药 物 申 报 资 料 的 撰 写 格 式 和 内 容 的 技 术 指 导 原 则 课 题 研 究 组 18