儿 童 血 友 病 诊 疗 建 议 中 华 医 学 会 儿 科 学 分 会 血 液 学 组 中 华 医 学 会 血 液 学 分 会 止 血 血 栓 组 中 国 血 友 病 治 疗 协 作 组 儿 童 组 / 预 防 治 疗 组 中 华 儿 科 杂 志 编 辑 委 员 会 血 友 病 是 一 组 遗 传 性 出 血 性 疾 病, 为 X 性 联 隐 性 遗 传 临 床 上 分 为 血 友 病 A( 凝 血 因 子 Ⅷ 缺 陷 症 ) 和 血 友 病 B( 凝 血 因 子 Ⅸ 缺 陷 症 ) 两 型 : 临 床 特 征 为 关 节 肌 肉 内 脏 和 深 部 组 织 自 发 性 或 轻 微 外 伤 后 出 血 难 止, 常 在 儿 童 期 起 病 儿 科 对 血 友 病 的 识 别 诊 断, 积 极 合 理 治 疗 十 分 重 要 一 临 床 表 现 血 友 病 患 儿 绝 大 多 数 为 男 性, 女 性 患 者 罕 见 血 友 病 A 和 B 的 临 床 表 现 相 似, 很 难 依 靠 临 床 症 状 鉴 别 1. 临 床 特 点 : 延 迟 持 续 而 缓 慢 的 渗 血 血 友 病 的 出 血 在 各 个 部 位 都 可 能 发 生, 以 关 节 最 为 常 见, 肌 肉 出 血 次 之 ; 内 脏 出 血 少 见, 但 病 情 常 较 重 出 血 发 作 是 间 歇 性 的, 数 周 数 月 甚 至 多 年 未 发 生 严 重 出 血 并 不 少 见 除 颅 内 出 血 外, 出 血 引 起 的 突 然 死 亡 并 不 多 见, 但 年 幼 儿 可 因 失 血 性 休 克 致 死 2. 出 血 程 度 : 取 决 于 患 儿 体 内 的 凝 血 因 子 水 平 血 友 病 根 据 其 体 内 凝 血 因 子 水 平 分 为 轻 中 重 3 种 类 型 ( 表 1) 1 重 型 患 儿 常 在 无 明 显 创 伤 时 自 发 出 血 ;2 中 型 患 儿 出 血 常 有 某 些 诱 因 ;3 轻 型 极 少 出 血, 常 由 明 显 外 伤 引 起, 患 儿 常 在 外 科 手 术 前 常 规 检 查 或 创 伤 后 非 正 常 出 血 时 被 发 现 部 分 女 性 携 带 者 由 于 其 因 子 水 平 处 于 轻 度 血 友 病 的 水 平, 也 表 现 为 与 轻 度 男 性 血 友 病 患 儿 相 同 的 出 血 表 现 3. 出 血 时 间 顺 序 : 首 次 出 血 常 为 婴 幼 儿 学 步 前 皮 肤 软 组 织 青 斑 皮 下 血 肿 ; 走 路 后 关 节 肌 肉 出 血 开 始 发 生, 若 此 时 无 合 适 治 疗, 关 节 出 血 常 反 复 发 生 并 在 学 龄 期 后 逐 步 形 成 血 友 病 性 关 节 病, 不 仅 致 残 而 且 影 响 患 儿 就 学 参 与 活 动 心 理 发 育 二 实 验 室 检 查
由 于 血 友 病 无 特 异 性 临 床 表 现, 实 验 室 检 查 尤 为 重 要 1. 筛 选 试 验 : 内 源 途 径 凝 血 试 验 ( 部 分 凝 血 活 酶 时 间,APTT) 外 源 途 径 凝 血 试 验 ( 凝 血 酶 原 时 间,PT) 纤 维 蛋 白 原 (Fg) 或 凝 血 酶 时 间 (TT) 出 血 时 间 血 小 板 计 数 血 小 板 聚 集 试 验 等 以 上 试 验 除 APTT 外, 其 他 均 正 常 2. 确 诊 试 验 : 因 子 Ⅷ 活 性 (FⅧ:C) 测 定 和 因 子 Ⅸ 活 性 (FⅨ:C) 测 定 可 以 确 诊 血 友 病 A 和 血 友 病 B, 并 对 血 友 病 进 行 分 型 ; 同 时 应 行 vwf:ag 和 瑞 斯 托 霉 素 辅 因 子 活 性 测 定 ( 血 友 病 患 者 正 常 ) 与 血 管 性 血 友 病 鉴 别 抗 体 筛 选 试 验 和 抗 体 滴 度 测 定 诊 断 因 子 抑 制 物 是 否 存 在 3. 基 因 诊 断 试 验 : 主 要 用 于 携 带 者 检 测 和 产 前 诊 断 产 前 诊 断 可 在 妊 娠 8~10 周 进 行 绒 毛 膜 活 检 确 定 胎 儿 的 性 别, 以 及 通 过 胎 儿 的 DNA 检 测 致 病 基 因 ; 妊 娠 的 15 周 左 右 可 行 羊 水 穿 刺 进 行 基 因 诊 断 女 性 携 带 者 与 健 康 男 性 所 生 的 男 孩 中 50% 为 患 者, 女 孩 50% 为 携 带 者 ; 而 健 康 女 性 与 血 友 病 患 者 父 亲 所 生 男 孩 100% 健 康, 女 孩 100% 是 携 带 者 三 诊 断 和 鉴 别 诊 断 本 病 是 X 连 锁 隐 性 遗 传 性 出 血 性 疾 病, 绝 大 多 数 患 儿 是 男 性, 女 性 罕 见, 通 过 详 细 询 问 出 血 病 史 家 族 史 ( 如 果 无 家 族 史 也 不 能 除 外 ) 上 述 临 床 表 现 和 实 验 室 检 查 可 以 明 确 诊 断 ; 如 父 亲 是 血 友 病 患 者 或 兄 弟 中 有 血 友 病 患 者, 则 注 意 女 性 携 带 者 的 诊 断 在 血 友 病 的 诊 断 中 实 验 室 检 查 至 关 重 要 根 据 患 儿 血 浆 中 FⅧ 或 FⅣ 的 水 平 将 血 友 病 临 床 严 重 程 度 分 为 3 型 ( 表 1): 表 1 血 友 病 A/B 临 床 分 型 因 子 活 性 水 平 临 床 分 型 出 血 症 状 >5% 且 40% 轻 型 手 术 或 外 伤 可 致 非 正 常 出 血 1% 且 5% 中 型 小 手 术 / 外 伤 后 可 有 严 重 出 血, 偶 有 自 发 出 血 <1% 重 型 肌 肉 或 关 节 自 发 性 出 血, 血 肿 主 要 需 要 鉴 别 的 疾 病 为 以 下 几 种 :
1. 血 管 性 血 友 病 (vwd):vwd 是 常 染 色 体 显 性 遗 传 性 疾 病, 患 者 常 见 的 临 床 症 状 是 皮 肤 和 黏 膜 出 血, 如 鼻 出 血, 手 术 或 拔 牙 后 出 血 难 止 以 及 青 春 期 女 性 患 儿 月 经 过 多 等 根 据 不 同 的 类 型,vWD 患 者 出 血 的 严 重 程 度 差 异 很 大 由 于 vwd 患 者 的 出 血 病 史 和 临 床 症 状 无 特 异 性, 因 此 确 诊 vwd 必 须 依 赖 于 实 验 室 检 查, 主 要 通 过 VWF:Ag 瑞 斯 托 霉 素 辅 因 子 活 性 FⅧ:C 等 检 查 来 确 诊 2. 获 得 性 凝 血 因 子 缺 乏 : 比 较 常 见 的 有 维 生 素 K 依 赖 性 凝 血 因 子 缺 乏 肝 功 能 衰 竭 和 弥 散 性 血 管 内 凝 血 常 有 诱 因, 起 病 急, 病 程 短, 实 验 室 检 查 还 有 A PTT 以 外 的 异 常 患 儿 常 在 病 毒 感 染 后 出 现 一 过 性 凝 血 因 子 抑 制 物, 但 很 快 恢 复, 很 少 引 起 严 重 的 出 血 3. 获 得 性 血 友 病 : 抗 FⅧ 抗 体 属 自 身 免 疫 抗 体, 多 成 年 发 病, 很 少 关 节 畸 形, 往 往 表 现 为 软 组 织 血 肿 既 往 无 出 血 史, 无 阳 性 家 族 史, 男 女 均 可 发 病, 有 原 发 和 继 发 性 之 分 抗 体 筛 选 试 验 (APTT 延 长 的 纠 正 试 验 ) 和 抗 体 滴 度 测 定 (Bethesda 法 ) 以 诊 断 因 子 抑 制 物 阳 性 4. 遗 传 性 凝 血 因 子 Ⅺ 缺 乏 : 过 去 被 定 义 为 血 友 病 丙 ( 血 友 病 C), 但 由 于 遗 传 方 式 和 疾 病 特 点 与 血 友 病 不 同 而 从 血 友 病 中 分 出 本 病 系 常 染 色 体 隐 性 遗 传 性 疾 病, 男 女 均 可 发 病, 自 发 性 出 血 少 见 实 验 室 检 查 APTT 延 长,FⅪ:C 降 低 5. 其 他 遗 传 性 凝 血 因 子 缺 乏 性 疾 病 : 如 因 子 Ⅱ Ⅶ Ⅴ Ⅹ Ⅷ+Ⅴ 遗 传 性 维 生 素 K 依 赖 因 子 缺 乏 纤 维 蛋 白 原 缺 乏 等, 常 为 常 染 色 体 隐 性 遗 传, 有 一 定 ( 不 明 确 ) 的 出 血 表 现, 实 验 室 相 应 凝 血 因 子 检 测 可 以 明 确 诊 断 四 治 疗 替 代 治 疗 是 血 友 病 目 前 最 有 效 的 止 血 治 疗 方 法 ( 一 ) 按 需 治 疗 定 义 : 有 出 血 表 现 时 输 入 相 应 的 凝 血 因 子 制 品 1. 治 疗 原 则 : 早 期, 足 量, 足 疗 程
2. 制 剂 选 择 : 血 友 病 A 首 选 FⅧ 浓 缩 制 剂 或 基 因 重 组 FⅧ, 其 次 可 以 选 择 冷 沉 淀 ; 血 友 病 B 首 选 FⅨ 浓 缩 制 剂 或 基 因 重 组 FⅨ 或 凝 血 酶 原 复 合 物 ; 如 上 述 制 剂 均 无 法 获 得, 可 选 择 新 鲜 冰 冻 血 浆 [ 10ml/(kg 次 )] 伴 随 抑 制 物 患 者, 可 根 据 血 友 病 类 型 选 用 凝 血 酶 原 复 合 物 (PCC) 或 重 组 活 化 的 凝 血 因 子 Ⅶ(rhFⅦa) 制 剂 3. 治 疗 剂 量 : (1) 计 算 方 法 :FⅧ 首 次 需 要 量 =( 需 要 达 到 的 FⅧ 浓 度 - 患 者 基 础 FⅧ 浓 度 ) 体 重 (kg) 0.5; 在 首 剂 给 予 之 后 每 8~l2 小 时 输 注 首 剂 一 半 FIX 首 次 需 要 量 =( 需 要 达 到 的 FIX 浓 度 - 患 者 基 础 FⅨ 浓 度 ) 体 重 (kg); 在 首 剂 给 予 之 后 每 12~24 小 时 输 注 首 剂 一 半 (2) 欲 达 到 因 子 水 平 和 疗 程 : 国 内 多 使 用 下 列 治 疗 ( 表 2) 表 2 血 友 病 凝 血 因 子 制 品 治 疗 的 欲 达 到 因 子 水 平 和 疗 程 出 血 程 度 欲 达 因 子 水 平 (%) 疗 程 (d) 极 重 度 ( 颅 内 出 血 ) 及 大 手 术 60~80 10~1 4 重 度 ( 威 胁 生 命 出 血 : 包 括 消 化 道 腹 腔 咽 喉 髂 腰 肌 等 ) 40~50 7~10 中 度 ( 关 节 非 危 险 部 位 肌 肉 等 出 血 ) 30~40 5~7 轻 度 ( 皮 下 非 危 险 部 位 软 组 织 等 出 血 ) 20~30 3~4 ( 二 ) 急 救 处 理
1. 危 及 生 命 的 情 况 : 中 枢 神 经 系 统 / 头 部 出 血 颈 部 / 舌 或 喉 部 出 血 胃 肠 道 出 血 腹 腔 内 出 血 髂 腰 肌 出 血 严 重 创 伤 出 血 等 2. 处 理 原 则 : 维 持 生 命 体 征, 尽 早 足 量 替 代 治 疗 ( 三 ) 手 术 等 创 伤 性 操 作 血 友 病 患 儿 可 以 进 行 有 适 应 证 的 所 有 外 科 手 术 或 有 创 性 操 作, 但 应 注 意 : 1. 手 术 前 : 应 进 行 抑 制 物 检 测 确 定 没 有 抑 制 物 存 在, 之 后 制 定 因 子 使 用 方 案, 行 预 防 性 替 代 治 疗 以 保 证 手 术 或 操 作 的 安 全 1- 去 氨 基 -8-D- 精 氨 酸 加 压 素 (D DAVP) 试 验 有 效 的 轻 型 血 友 病 A 患 儿, 可 根 据 操 作 类 型 选 择 DDAVP 2. 手 术 中 和 围 手 术 期 : 密 切 观 察 患 儿 出 血 情 况, 如 有 意 外 出 血, 则 需 要 立 即 进 行 凝 血 状 态 评 估 ( 四 ) 辅 助 治 疗 1.RICE( 休 息 rest 冷 敷 ice 压 迫 compression 抬 高 elevation) 原 则 : 急 性 出 血 时 执 行, 在 没 有 因 子 的 情 况 下 也 可 部 分 缓 解 关 节 肌 肉 出 血 2. 抗 纤 溶 药 物 : 适 用 于 黏 膜 出 血, 但 禁 用 于 泌 尿 道 出 血 并 避 免 与 PCC 同 时 使 用 使 用 剂 量 : 静 脉 用 氨 甲 环 酸 10mg/(kg 次 )[ 口 服 25mg/(kg 次 )],6- 氨 基 己 酸 50~100mg/(kg 次 ), 每 8~12 小 时 1 次,>30kg 体 重 剂 量 同 成 人 也 可 漱 口 使 用, 尤 其 在 拔 牙 和 口 腔 出 血 时 该 药 的 使 用 时 间 不 宜 超 过 2 周 3.DDAVP 针 剂 : 世 界 血 友 病 联 盟 推 荐 轻 型 血 友 病 A 首 选, 适 用 于 >2 岁 患 儿, 重 型 患 儿 无 效 需 要 进 行 预 试 验 确 认 有 效, 使 用 后 因 子 浓 度 升 高 >30% 或 较 前 上 升 >3 倍 为 有 效 有 效 患 儿 才 可 以 在 某 些 治 疗 ( 因 子 浓 度 提 高 范 围 内 可 治 疗 的 出 血 ) 时 使 用, 或 在 因 子 短 缺 的 情 况 下 同 因 子 制 品 一 起 使 用, 减 少 因 子 制 品 的 使 用 量 试 验 有 效 的 患 儿 也 可 使 用 专 供 血 友 病 患 者 使 用 的 DDAVP 鼻 喷 剂 喷 鼻 来 控 制 轻 微 出 血 4. 止 痛 药 物 : 根 据 病 情 选 用 对 乙 酰 氨 基 酚 和 ( 弱 强 ) 阿 片 类 药 物, 禁 用 阿 司 匹 林 和 其 他 非 甾 体 类 抗 炎 药
5. 补 铁 治 疗 : 当 反 复 出 血 时, 患 儿 ( 尤 其 是 年 幼 儿 ) 常 出 现 失 血 性 缺 铁 性 贫 血, 此 时 需 要 补 充 铁 剂, 纠 正 贫 血 6. 物 理 治 疗 和 康 复 训 练 : 可 以 促 进 肌 肉 关 节 积 血 吸 收, 消 炎 消 肿, 维 持 正 常 肌 纤 维 长 度, 维 持 和 增 强 肌 肉 力 量, 维 持 和 改 善 关 节 活 动 范 围 在 非 出 血 期 积 极 适 当 的 运 动 对 维 持 身 体 肌 肉 的 强 壮 并 保 持 身 体 的 平 衡 以 预 防 出 血 非 常 重 要 ( 五 ) 预 防 治 疗 定 义 : 预 防 治 疗 是 有 规 律 地 输 入 凝 血 因 子, 保 证 血 浆 中 的 因 子 (FⅧ:C/FⅨ: C) 长 期 维 持 在 一 定 水 平, 从 而 减 少 反 复 出 血 致 残, 力 争 患 儿 能 够 健 康 成 长 初 级 预 防 : 婴 幼 儿 在 确 诊 后 第 1~2 次 出 血 时 或 2 岁 前 即 开 始 实 施 预 防 治 疗 次 级 预 防 : 患 儿 有 明 显 的 靶 关 节 出 血 / 关 节 损 害 后, 才 开 始 预 防 治 疗 重 型 患 儿 和 有 关 节 病 变 的 患 儿 应 根 据 病 情 及 早 开 始 1. 预 防 治 疗 方 式 : 1 临 时 预 防 ( 单 剂 预 防 ) 法 : 在 估 计 可 能 诱 发 出 血 的 事 件 前, 单 一 剂 量 保 护 性 注 射 凝 血 因 子 制 品 2 短 期 预 防 法 : 在 一 段 时 期 内 (1~3 个 月 ), 定 期 注 射 凝 血 因 子, 以 阻 止 靶 关 节 反 复 出 血 的 恶 性 循 环 或 严 重 出 血 事 件, 防 止 损 伤 加 重 或 延 缓 并 发 症 的 发 生 3 长 期 预 防 ( 持 续 预 防 ) 法 : 长 期 定 期 使 用 凝 血 因 子 制 品, 尽 可 能 减 少 出 血, 以 保 证 患 儿 维 持 接 近 正 常 同 龄 儿 的 健 康 生 活 2. 预 防 治 疗 方 案 : 1 血 友 病 A: 标 准 剂 量 为 浓 缩 凝 血 因 子 Ⅷ25~40U/(kg 次 ), 每 周 3 次 或 隔 日 一 次 根 据 我 国 目 前 经 济 现 状 和 治 疗 条 件, 可 考 虑 减 低 剂 量 的 方 案, 如 小 剂 量 方 案, 在 国 内 一 些 临 床 实 验 中 也 取 得 了 比 较 好 的 效 果, 即 : 浓 缩 凝 血 因 子 Ⅷ10U /(kg 次 ), 每 周 2 次
2 血 友 病 B: 标 准 剂 量 为 浓 缩 凝 血 因 子 Ⅸ25~40U/(kg 次 ), 每 周 两 次 同 上 述 原 因, 可 考 虑 小 剂 量 治 疗 方 法, 即 : 浓 缩 凝 血 因 子 Ⅸ 制 品 或 PCC20U/(kg 次 ), 每 周 1 次 五 抑 制 物 ( 一 ) 抑 制 物 的 诊 断 1. 临 床 表 现 : 血 友 病 患 儿 突 发 临 床 出 血 症 状 加 重 频 率 增 加, 或 对 以 往 替 代 治 疗 措 施 无 效 2. 实 验 诊 断 : 检 测 FⅧ/FⅨ 抑 制 物, 并 排 除 狼 疮 抗 凝 物 (LA) 和 抗 心 磷 脂 抗 体 (ACA) 存 在 低 滴 度 抑 制 物 : 抑 制 物 滴 度 <5BU/ml; 高 滴 度 抑 制 物 : 抑 制 物 滴 度 5BU/ml ( 二 ) 抑 制 物 的 治 疗 1. 急 性 出 血 治 疗 :1 血 友 病 A 患 儿 : 低 滴 度 者 可 以 加 大 剂 量 使 用 凝 血 因 子 制 品, 高 滴 度 者 使 用 猪 FⅧ rhfⅦa 或 凝 血 酶 原 复 合 物 ;2 血 友 病 B 患 儿 : 低 滴 度 者 可 以 加 大 剂 量 使 用 凝 血 因 子 制 品, 高 滴 度 者 使 用 rhfⅦa 控 制 出 血 2. 消 除 抑 制 物 治 疗 : 免 疫 耐 受 治 疗, 疗 效 肯 定 规 律 性 使 用 相 同 凝 血 因 子 制 品 25~200U/kg, 每 天 至 隔 日 1 次, 连 续 数 月 至 数 年, 减 少 抑 制 物 的 产 生 还 可 使 用 免 疫 抑 制 剂 ( 首 选 泼 尼 松 环 磷 酰 胺 6- 巯 基 嘌 呤 等 ), 对 获 得 性 血 友 病 疗 效 肯 定, 但 对 于 血 友 病 出 现 抑 制 物 的 疗 效 欠 肯 定 六 护 理 内 容 包 括 :1 血 友 病 患 儿 的 登 记 随 访 工 作 ;2 血 友 病 知 识 宣 教 ;3 培 训 家 长 及 患 儿 进 行 家 庭 自 我 护 理 ;4 血 友 病 护 士 作 为 协 调 员 协 调 联 络 各 项 医 疗 工 作 ; 5 免 疫 接 种 指 导, 血 友 病 患 儿 仍 应 按 规 定 进 行 预 防 接 种 为 避 免 出 血 风 险, 接 种 应 该 在 三 角 肌 进 行 皮 下 注 射, 适 用 较 小 针 头, 并 在 接 种 后 进 行 局 部 包 扎 按 压 勿 揉 摸, 观 察 24h 七 管 理
作 为 伴 随 终 生 的 疾 病, 血 友 病 影 响 着 患 儿 生 长 发 育 过 程 中 的 方 方 面 面, 患 儿 的 健 康 成 长 需 要 专 业 综 合 管 理 团 队 来 保 障 该 团 队 是 来 自 儿 科 血 液 理 疗 心 理 口 腔 放 射 感 染 外 科 等 多 学 科 的 协 作 组, 其 中 专 职 血 友 病 医 生 作 为 医 疗 核 心 专 职 血 友 病 协 调 护 士 作 为 管 理 核 心 他 们 不 仅 需 要 处 理 患 儿 的 急 性 出 血 ; 还 要 兼 顾 治 疗 血 友 病 出 血 后 以 及 其 他 伴 发 的 各 种 病 症 ; 更 需 要 进 行 长 期 随 诊, 在 不 同 时 期 为 患 儿 制 定 不 同 的 治 疗 护 理 计 划, 保 证 患 儿 的 健 康 成 长 ( 吴 润 晖 胡 群 执 笔 ) 参 加 本 建 议 审 定 的 专 家 : 吴 润 晖 胡 群 孙 竞 李 晓 静 冯 晓 勤 张 雪 芹 张 磊 苏 雁 吴 敏 媛