丙 型 肝 炎 诊 疗 进 展 实 验 室 检 查 是 临 床 诊 疗 的 基 石 南 月 敏 教 授 博 士 生 导 师 河 北 省 医 学 会 肝 病 学 分 会 河 北 医 科 大 学 第 三 医 院 中 西 医 结 合 肝 病 科
全 球 HCV 感 染 状 况 1.7 亿 人 感 染 HCV(3%) 美 洲 1310 万 (1.7%) 欧 洲 890 万 (1.03%) 非 洲 3190 万 (5.3%) 东 地 中 海 2130 万 (4.6%) 东 南 亚 3230 万 (2.15%) 西 太 平 洋 6220 万 (3.9%) World Health Organization. Wkly Epid Rec.1999;74:425-427. World Health Organization. Hepatitis C: Global Prealence: Update. 2003. 每 年 新 感 染 者 300~400 万 例, 死 亡 25 万 例, 占 所 有 传 染 病 死 因 的 第 10 位.
丙 型 肝 炎 病 毒 (hepatitis C irus, HCV) RNA 链 核 衣 壳 表 面 蛋 白 糖 蛋 白 囊 膜 有 包 膜 呈 球 形 的 RNA 病 毒 核 心 : 单 股 正 链 RNA 链, 核 衣 壳 ( 衣 壳 蛋 白 ) 包 被 糖 蛋 白 囊 膜, 表 面 蛋 白 嵌 插 主 要 在 肝 细 胞 内 复 制 可 在 外 周 单 核 细 胞 复 制 肝 外 复 制 及 储 存 : 干 扰 素 治 疗 后 复 发 肝 移 植 后 再 感 染
HCV 基 因 分 型 6 个 基 因 型 (1-6), 超 过 100 个 基 因 亚 型 ( 如 1a 1b 1c 2a 2b 等 ) HCV-G1 2 3 型 : 全 世 界 流 行 ; 美 洲 欧 洲 和 日 本 : 基 因 1 型 为 主 HCV-G4 型 : 地 中 海 区 域, 意 大 利 法 国 希 腊 和 西 班 牙 HCV-G5: 南 非 HCV-G6 型 : 东 南 亚 HCV-G7 8 9 型 : 越 南 HCV-G10 11 型 : 印 度 尼 西 亚 HCV-G10a 型 目 前 列 入 HCV-G3 型
HCV 基 因 分 型 的 世 界 性 分 布 1a 1b 2 3 4 5 6 7-8-9 Others Zein N. Clin Microbiol Re. 2000;13:223-235. Reproduced with permission. http://cmr.asm.org/cgi/content/full/13/2/223?iew=long&pmid=10755999.
HCV 基 因 型 在 中 国 基 因 1b 2a 型 为 主 南 方 基 本 为 1b 型, 从 南 向 北 2a 型 逐 渐 增 多, 至 北 方 部 分 地 区,1b 和 2a 比 例 基 本 接 近 1a 型 散 发 于 中 原 地 区,2b 型 仅 散 见 报 道 6 型 主 要 见 于 澳 门 地 区 3b 型 仅 见 于 静 脉 药 瘾 者, 感 染 率 高 达 40.3%
中 国 部 分 地 区 丙 肝 基 因 型 分 布 图 李 伟 琴 等. 世 界 华 人 消 化 杂 志,2009:589-93.
HCV 传 播 途 径 血 液 / 血 制 品 生 活 密 切 接 触 性 传 播 母 婴 传 播 移 植 物 传 播
感 染 后 的 特 点 潜 伏 期 14~160 天, 平 均 7 周 15%~25% 可 自 发 清 除 病 毒 免 疫 球 蛋 白 对 于 预 防 HCV 无 效, 没 有 真 正 有 效 的 被 动 或 主 动 免 疫 方 法 急 性 HCV 感 染 常 常 是 亚 临 床 型 缺 乏 有 效 的 T 淋 巴 细 胞 应 答 是 慢 性 化 率 高 的 主 要 原 因
感 染 后 的 特 点 暴 露 后 1~3 周 内 可 检 测 HCVRNA 4~12 周 后 出 现 肝 细 胞 损 伤,ALT 水 平 升 高 起 病 隐 匿, 多 数 急 性 和 慢 性 感 染 无 症 状, 如 出 现 症 状, 通 常 持 续 2~12 周 ; 慢 性 感 染 可 进 展 为 肝 硬 化 和 肝 癌 症 状 出 现 后 50~70% 病 例 可 用 酶 联 免 疫 法 (EIA) 检 出 抗 -HCV,3 个 月 后 可 达 90%; 抗 -HCV 不 具 保 护 性
暴 露 HCV 暴 露 时 间 ( 周 ) 诊 断 性 试 验 HCV RNA 定 性 试 验 抗 -HCV 抗 体 检 测 HCV RNA 检 测 结 果 阳 性 阴 性 最 低 检 测 值 HCV 病 毒 血 症 类 型 A. 持 续 型 B. 自 发 清 除 型 C. 波 动 型 抗 -HCV 抗 体 检 测 结 果 可 能 阳 性 阳 性 考 虑 治 疗 暴 露 HCV 暴 露 时 间 ( 周 )
急 性 感 染 后 病 毒 标 志 的 出 现 规 律 HCV RNA Anti-HCV ALT 感 染 急 性 肝 炎 HCV RNA Anti-HCV ALT 感 染 急 性 肝 炎 慢 性 肝 炎 Pawlotsky JM, et al. Hepatology. 2002;36:S65-S73.
HCV 感 染 自 然 史 急 性 HCV 感 染 u 20%~30% 症 状 u 暴 发 性 肝 炎 极 少 数 自 愈 15%~25% 病 情 稳 定 80% (68%) 慢 性 HCV 感 染 75%~85% 肝 硬 化 20% (17%) 10-30 年 缓 慢 进 展 75% (13%) HCC 肝 衰 竭 25% (4%) u 失 代 偿 期 肝 硬 化 5 年 生 存 率 50% u HCC 年 发 生 率 1%~4%
提 高 筛 查 率, 早 诊 断 早 规 范 治 疗 是 防 治 慢 性 丙 型 肝 炎 及 相 关 终 末 期 肝 病 的 关 键
HCV 筛 查 通 往 治 愈 道 路 的 第 一 步 评 估 治 愈 检 测 治 疗 咨 询 筛 查
HCV 感 染 诊 断 实 验 持 久 性 应 答 方 法 筛 选 确 诊 疗 程 疗 效 的 评 估 的 预 测 ALT/AST X 酶 免 疫 测 定 (EIA) X 重 组 免 疫 印 迹 测 定 (RIBA*) X HCV RNA 定 性 检 测 X X HCV RNA 定 量 检 测 X X HCV 基 因 分 型 X * 不 再 广 泛 使 用 CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39.
HCV 定 量 的 国 际 单 位 检 查 方 法 单 位 转 换 Amplicor HCV Monitor 2.0 1 IU/mL = 0.9 copies/ml Cobas Amplicor HCV Monitor 2.0 1 IU/mL = 2.7 copies/ml Versant HCV RNA 3.0 Quantitatie Assay 1 IU/mL = 5.2 copies/ml LCx HCV RNA Quantitatie Assay 1 IU/mL = 3.8 copies/ml SuperQuant 1 IU/mL = 3.4 copies/ml
几 种 HCV-RNA 定 量 检 测 的 比 较 检 查 方 法 最 低 检 出 值 罗 氏 Amplicor HCV Monitor 2.0 50 IU/mL 罗 氏 Cobas Amplicor HCV Monitor 2.0 600 IU/mL(>5,000,000 IU/mL 非 线 性 ) 拜 耳 Versant HCV RNA 3.0 615 IU/mL(>7,700,000 IU/mL 非 线 性 ) 雅 培 LCx HCV RNA Quantitatie Assay 25 IU/mL (>2,630,000 IU/mL 非 线 性 ) NGI SuperQuant 30 IU/mL (>1,470,000 IU/mL 非 线 性 )
HCV 检 测 适 宜 人 群 (AASLD&USPHS) 有 静 脉 吸 毒 史 者 HCV 高 危 人 群 HIV 感 染 者 使 用 1987 年 以 前 生 产 的 凝 血 因 子 浓 缩 剂 治 疗 的 血 友 病 患 者 不 明 原 因 转 氨 酶 异 常 患 者 1992 年 以 前 受 血 者 或 器 官 移 植 者 Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Centers for Disease Control and Preention. MMWR Recomm Rep. 1998;47:1-39.
HCV 检 测 适 宜 人 群 (AASLD) HCV 感 染 母 亲 所 产 婴 儿 被 HCV 阳 性 血 液 污 染 的 注 射 针 头 刺 伤 或 有 粘 膜 暴 露 史 的 卫 生 保 健 公 共 安 全 急 诊 科 医 护 人 员 ; 性 伴 侣 为 HCV 感 染 者 非 注 射 途 径 应 用 非 法 药 物 者 Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Centers for Disease Control and Preention. MMWR Recomm Rep. 1998;47:1-39.
HCV RNA 检 测 适 宜 人 群 (AASLD) 抗 -HCV 阳 性 者 考 虑 抗 病 毒 治 疗 的 患 者 不 明 原 因 肝 病 患 者 : 抗 -HCV 检 测 为 阴 性 的 免 疫 缺 陷 或 可 疑 HCV 急 性 感 染 者 Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374.
诊 断 抗 -HCV 的 血 清 学 测 定 及 病 原 学 检 测 HCV 核 心 抗 原 (HCVCAg) 及 HCV RNA: 区 别 既 往 感 染 还 是 现 症 感 染 HCVCAg:HCV 检 测 的 窗 口 期 缩 短 到 15 天, 降 低 HCV 经 血 传 播 的 风 险 HCVRNA: 评 估 抗 病 毒 反 应 的 关 键 参 数 HCV 基 因 型 : 判 断 持 续 病 毒 应 答 的 可 能 性
血 清 / 血 浆 HCV RNA 定 量 检 测 方 法 Assay Method IU/mL Con Factor (copies/ml) Dynamic Range (IU/mL) FDA Approed Amplicor HCV Monitor Manual RT-PCR 0.9 600-500,000 Y Cobas Amplicor HCV Monitor V2.0 Semiautomated RT-PCR 2.7 600-500,000 Y Versant HCV RNA 3.0 Assay LCx HCV-RNA Quantitatie Assay SuperQuant Cobas Taqman HCV Test RealTime Semiautomated bdna signal amplification Semiautomated RT-PCR Semiautomated RT-PCR Semiautomated real time PCR Semiautomated RT-PCR 5.2 615-7,700,000 Y 3.8 25-2,630,000 N 3.4 30-1,470,000 N NA 43-69,000,000 Y NA 12-100,000,000 N Diagnosis, management, and treatment of hepatitis C: an update, Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374. Copyright 2009. Reproduced with permission of John Wiley & Sons, Inc.
HCV RNA 检 测 指 南 : -- 可 疑 急 性 感 染 定 性 或 实 时 定 量 PCR 检 测 HCV RNA ; 暴 露 后 4-6 周, 检 测 抗 -HCV 和 HCV RNA 暴 露 后 8-12 周, 检 测 HCV RNA 阳 性, 考 虑 治 疗 暴 露 后 4-6 个 月, 检 测 抗 -HCV 和 HCV RNA Scott JD, et al. JAMA. 2007;297:724-732. Reproduced with permission
HCV RNA 检 测 指 南 : -- 可 疑 慢 性 感 染 抗 HCV 阳 性 临 床 情 况 HCV RNA 检 测 结 果 的 处 理 定 性 或 real-time PCR 阳 性 : 慢 性 感 染 阴 性 : 可 能 未 感 染,6-12 个 月 后 复 查 HCVRNA 抗 HCV 阴 性 的 不 明 原 因 的 肝 病 或 免 疫 缺 陷 患 者 定 性 或 real-time PCR 阳 性 : 慢 性 感 染 ( 除 非 结 合 临 床 支 持 急 性 感 染 诊 断 ) 阴 性 : 可 能 未 感 染,6-12 个 月 后 复 查 HCVRNA 抗 HCV HCV RNA 阳 性 适 合 治 疗 者 定 量 PCR bdna 或 real-time PCR >800,000IU/mL ( 高 病 毒 载 量, 难 治 性 ) 使 用 相 同 试 剂 于 治 疗 前 与 治 疗 后 第 4 12 周 复 查 确 定 患 者 的 应 答 情 况 HCV 阳 性 母 亲 所 产 婴 儿 出 生 后 18 个 月 抗 HCV 阳 性 者 定 性 或 real-time PCR 阳 性 : 慢 性 感 染 阴 性 : 可 能 未 感 染,6-12 个 月 后 复 查 HCVRNA Scott JD, et al. JAMA. 2007;297:724-732
HCV 实 验 室 检 查 结 果 分 析 抗 -HCV HCV RNA 阳 性 结 合 临 床 诊 断 为 急 性 或 慢 性 HCV 感 染 ; 抗 -HCV 阳 性 HCV RNA 阴 性 HCV 清 除 恢 复 阶 段 ; 低 病 毒 载 量 的 急 性 HCV 感 染 ; 抗 -HCV 阴 性 HCV RNA 阳 性 急 性 HCV 感 染 早 期 ; 慢 性 HCV 感 染 免 疫 抑 制 期 ; HCV RNA 假 阳 性 ; 抗 -HCV HCV RNA 均 阴 性 未 感 染 HCV Ghany MG, et al. Hepatology. 2009;49:1335-1374
实 验 室 检 查 与 临 床 不 符 原 因 分 析 病 情 因 素 1 不 典 型 临 床 表 现 2 病 程 不 同 时 期 表 现 3 疾 病 不 同 分 型 分 期 表 现 4 并 发 症 伴 发 症 5 治 疗 因 素
实 验 室 检 查 与 临 床 不 符 原 因 分 析 病 人 因 素 检 测 因 素 1 检 查 前 依 从 性 2 病 人 特 点 : 如 年 龄 性 别 职 业 妊 娠 月 经 不 良 情 绪 预 防 接 种 饮 食 和 用 药 情 况 1 标 本 质 量 2 操 作 失 误 检 验 操 作 不 规 范 往 往 是 产 生 检 测 结 果 误 差 的 主 要 因 素
慢 性 丙 性 肝 炎 治 疗 进 展
HCV 治 疗 目 标 首 要 目 标 总 体 目 标 抑 制 病 毒 复 制 减 缓 疾 病 进 展 降 低 HCC 发 生 的 危 险 性 改 善 肝 组 织 结 构 提 高 生 活 质 量 防 止 病 毒 传 播 减 少 肝 外 表 现 -- Lindsay KL. Hepatology. 2002;36(suppl 1):S114-S120.
慢 性 丙 型 肝 炎 治 疗 里 程 Empiric phase 经 验 治 疗 Refinement phase 精 致 治 疗 病 毒 动 力 学 合 理 剂 量 和 疗 程 特 殊 人 群 无 应 答 者 STAT-C phase 特 异 性 靶 向 抗 病 毒 治 疗
丙 型 肝 炎 治 疗 的 发 展 过 程 80 60 40 20 0 IFN SVR (%) = 治 愈 IFN 12m IFN+RBV PEG+RBV PEG+RBV+ 小 分 子 物 质 1987 1995 1998 2001 2008 普 通 干 扰 素 时 代 聚 乙 二 醇 干 扰 素 时 代 直 接 抗 病 毒 药 物
聚 乙 二 醇 化 (PEG) 干 扰 素 的 特 点 PEG = Polyethylene Glycol polymers 惰 性, 无 毒, 水 溶 性 Pegylation( 聚 乙 二 醇 化 ) 将 聚 乙 二 醇 与 干 扰 素 共 价 结 合 在 一 起, 改 善 其 生 物 活 性 PEG 与 水 分 子 结 合, 体 积 增 大, 形 成 保 护 屏 障 阻 止 蛋 白 酶 降 解 防 止 肾 小 球 滤 过 减 少 免 疫 原 性
不 同 干 扰 素 亚 型 的 药 物 动 力 学 曲 线 普 通 干 扰 素 Interferon-a (U/mL) 12 8 4 0 1.5 Mo Tu We Th Fr Sa Su 0 25 50 75 100 125 150 时 间 ( 小 时 ) 小 分 子 线 性 PEG 干 扰 素 Mo Tu We Th Fr Sa Su 40 kda PEG-IFN (ng/ml) 分 支 状 大 分 子 PEG 干 扰 素 (40KD) 派 罗 欣 20 15 10 5 0 0 25 50 75 100 125 150 168 12 kda PEG-IFN (ng/ml) 1.0 0.5 0 0 25 50 75 100 125 150 168 时 间 ( 小 时 ) 时 间 ( 小 时 )
慢 性 丙 肝 治 疗 标 准 方 案 基 因 1 4 型 : 疗 程 48 周 PegIFNα-2a 180μg + RBV 1000mg ( 体 重 75kg) 1200mg ( 体 重 75kg) PegIFNα-2b 1.5μg/kg + RBV 800mg ( 体 重 <65kg) 1000mg ( 体 重 65~85kg) 1200mg ( 体 重 85~105kg) 1400mg ( 体 重 >105kg) 基 因 2 或 3 型 : 疗 程 24 周 PegIFNα-2a/2b + RBV 800mg Ghany MG, et al. Hepatology;2009:1335-74
病 毒 学 应 答 类 型 快 速 病 毒 学 应 答 (RVR) 早 期 病 毒 学 应 答 (EVR) 治 疗 结 束 应 答 (ETR) 持 续 应 答 (SVR): 治 疗 结 束 和 治 疗 结 束 后 随 访 24 周 时 ALT 恢 复 正 常 和 HCV-RNA 转 阴 患 者 的 比 例
病 毒 学 应 答 类 型 HCV RNA (log 10 IU/mL) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 RVR cevr PegIFN/RBV EVR 缓 慢 应 答 / 延 迟 病 毒 学 应 答 周 数 下 降 2 log 10 检 测 限 SVR 0 4 8 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78
不 良 病 毒 学 应 答 的 类 型 HCV RNA (log 10 IU/mL) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 PegIFN/RBV 无 应 答 部 分 应 答 病 毒 学 突 破 病 毒 学 复 发 下 降 2 log 10 检 测 限 0 4 8 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 周
抗 HCV 治 疗 不 良 病 毒 学 应 答 的 类 型 1 应 答 - 复 发 型 (responder-relapser): 抗 病 毒 治 疗 时, 血 清 HCV RNA 阴 性, 停 药 后 很 快 转 为 阳 性 2 应 答 - 突 破 型 (responder with breakthrough): 抗 病 毒 治 疗 过 程 中 HCV RNA 一 度 转 为 阴 性, 但 尚 未 停 药 就 转 为 阳 性 3 部 分 应 答 型 (partial responder): 在 抗 病 毒 治 疗 过 程 中 HCVRNA 水 平 降 低 1 个 log10 以 上, 但 未 能 转 阴 4 无 应 答 型 (nonresponder): 在 抗 病 毒 治 疗 过 程 中 HCVRNA 水 平 始 终 无 明 显 变 化 5 病 毒 对 蛋 白 酶 和 聚 合 酶 抑 制 剂 的 耐 药 突 变 : V36 T54 R155 A156 和 V170
影 响 应 答 的 因 素 病 毒 因 素 基 因 型 病 毒 载 量 宿 主 因 素 u 年 龄 u 种 族 u 性 别 u 体 重 u 胰 岛 素 耐 受 /DM uhiv/hcv 重 叠 感 染 u 饮 酒 量 疾 病 相 关 因 素 桥 接 纤 维 化 或 肝 硬 化 脂 肪 变 性 炎 症 持 续 治 疗 相 关 因 素 应 答 模 式 依 从 性 Peg-IFN 剂 型
监 测 指 标 治 疗 前 监 测 项 目 : 肝 肾 功 能 血 常 规 甲 状 腺 功 能 血 糖 及 尿 常 规 开 始 治 疗 后 的 第 1 个 月 应 每 周 检 查 1 次 血 常 规, 以 后 每 个 月 检 查 1 次 直 至 6 个 月, 然 后 每 3 个 月 检 查 1 次 生 化 学 检 测 : 治 疗 期 间 每 个 月 检 查 ALT, 治 疗 结 束 后 6 个 月 内 每 2 个 月 检 测 1 次 即 使 患 者 HCV 未 能 清 除, 也 应 定 期 复 查 ALT 病 毒 学 检 查 : 治 疗 3 个 月 时 测 定 HCV RNA; 在 治 疗 结 束 时 及 结 束 后 6 个 月 也 应 检 测 HCVRNA
监 测 指 标 不 良 反 应 的 监 测 : 所 有 患 者 在 治 疗 过 程 中 每 6 个 月 治 疗 结 束 后 每 3~6 个 月 检 测 甲 状 腺 功 能, 如 治 疗 前 就 已 存 在 甲 状 腺 功 能 异 常, 则 应 每 月 检 查 甲 状 腺 功 能 心 电 图 检 查 和 心 功 能 判 断 : 老 年 患 者 精 神 状 态 定 期 评 估 : 尤 其 是 对 表 现 有 明 显 抑 郁 症 和 有 自 杀 倾 向 的 患 者, 应 停 药 并 密 切 防 护
治 疗 相 关 不 良 反 应 时 间 效 应 100 发 生 率 / 严 重 度 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 精 神 抑 郁 乏 力 流 感 样 症 状 月 Dan A, et al. J Hepatol. 2006;44:491-498. Constant A, et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:1050-1057.
治 疗 过 程 中 病 毒 动 力 学 促 进 第 一 时 期 病 毒 动 力 学 改 变 HCV RNA 第 一 时 期 第 二 时 期 HCV RNA 血 清 检 测 阴 性 0 4 12 24 36 48 周
治 疗 过 程 中 病 毒 动 力 学 促 进 第 二 时 期 病 毒 动 力 学 改 变 HCV RNA 第 一 时 期 HCV RNA 血 清 检 测 阴 性 第 二 时 期 0 4 12 24 36 48 周
治 疗 过 程 中 病 毒 动 力 学 促 进 第 一 二 时 期 病 毒 动 力 学 改 变 HCV RNA 第 一 时 期 第 二 时 期 HCV RNA 血 清 检 测 阴 性 0 4 12 24 36 48 周
治 疗 过 程 中 病 毒 动 力 学 STAT-C 药 物 可 能 促 进 第 一 二 时 期 病 毒 动 力 学 改 变 的 发 生 第 一 时 期 HCV RNA HCV RNA 血 清 检 测 阴 性 第 二 时 期 0 4 12 24 36 48 周
STAT-C( 特 异 靶 向 抗 丙 肝 治 疗 药 物 ) Telapreir 为 口 服 HCV 蛋 白 酶 抑 制 剂 Telapreir 如 果 获 批 上 市, 可 能 很 快 成 为 重 磅 炸 弹 药 品, 也 是 自 2001 年 以 来 最 有 效 的 HCV 治 疗 药 物
治 疗 早 期 应 答 预 测 SVR HCV RNA (log 10 IU/mL) 8 7 6 PegIFN/RBV 5 4 3 90% SVR 2 log decline 2 RVR 1 Limit of detection 0 SVR 048 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Weeks HCV RNA (log 10 IU/mL) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 RVR PegIFN/RBV 66% SVR EVR 2 log decline Limit of detection SVR 04 8 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Weeks HCV RNA (log 10 IU/mL) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 RVR PegIFN/RBV 45% SVR Slow response EVR 2 log decline Limit of detection SVR 048 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Weeks HCV RNA (log 10 IU/mL) 8 7 6 5 4 3 PegIFN/RBV Partial response 2 log decline 2 Slow response Limit of detection 1 RVR EVR 0 SVR 0 4 8 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Weeks
PegIFNα-2a/2b/RBV 治 疗 应 答 的 早 期 预 测 12 周 HCV RNA 下 降 2log/ 测 不 到 (N = 965) Yes 80.6% (n = 778) No 19.4% (n = 187) SVR 67.6% (n = 526) No SVR 32.4% (n = 252) SVR 1.6% (n = 3) No SVR 98.4% (n = 3) Manns MP, et al. Lancet. 2001;358:958-965. 965. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975. Dais GL. Hepatology. 2002;36:S145.
丙 型 肝 炎 个 体 化 治 疗 方 案 的 探 讨 难 治 性 丙 型 肝 炎 新 方 案 标 准 方 案 增 加 剂 量 标 准 方 案 加 其 他 抗 病 毒 药 物 RGT HCV RNA 测 不 到 +44 周 干 扰 素 / 利 巴 韦 林 不 耐 受 者 - 小 剂 量 维 持 治 疗? - 换 用 其 他 方 案? 如 中 药 +Tα1 难 治 性 丙 型 肝 炎 标 准 治 疗 结 束 后 不 能 获 得 SVR 的 患 者, 包 括 : 无 应 答 复 发 病 毒 学 突 破 等
Fried 研 究 : 大 剂 量 PEG-IFNα-2a 联 合 利 巴 韦 林 提 高 基 因 1 型 肥 胖 高 病 毒 载 量 患 者 的 SVR 减 少 复 发 率 SVR(%) SVR(% ) 50 40 30 20 10 28 32 36 47 复 发 率 ( % ) 50 40 30 20 10 40 46 42 19 0 派 罗 派 罗 欣 180ug RBV1200mg n=46 RBV1200mg n=46 派 罗 欣 180ug RBV1600mg n=47 派 罗 欣 180ug RBV1600mg 派 罗 欣 270ug RBV1200mg n=47 派 罗 欣 270ug RBV1200mg 派 罗 欣 270ug RBV1600mg n=47 派 罗 欣 270ug RBV1600mg n=47 n=47 n=47 0 派 罗 欣 180ug RBV1200mg n=46 n=46 派 罗 欣 180ug 派 罗 欣 270ug 派 罗 欣 270ug RBV1600mg RBV1600mg RBV1200mg RBV1200mg RBV1600mg n=47 n=47 n=47 n=47 n=47 派 罗 欣 270ug RBV1600mg n=47 SVR=HCVRNA<50IU/ML
PEG-IFNα-2a 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 缓 慢 应 答 者 72 周 显 著 提 高 SVR 降 低 复 发 率 70 69 50 48 SVR(%) 60 50 40 30 20 10 0 52 46 44 33 n=170 154 n=101 99 16 n=85 62 Berg 等 TerVic-4 Ferenci 等 利 巴 韦 林 利 巴 韦 林 利 巴 韦 林 800mg/d 800mg/d 1000/1200mg/d 48 周 72 周 复 发 率 ( %) 40 30 20 10 0 32 29 26 21 48 周 18 72 周 n=170 154 n=101 99 n=85 62 Berg 等 TerVic-4 Ferenci Ferenci 等 等 利 巴 韦 林 利 巴 韦 林 利 巴 韦 林 800mg/d 800mg/d 1000/1200mg/d 800mg/d 800mg/d 1000/1200mg/d
PEG-IFNα-2a 联 合 利 巴 韦 林 治 疗 72 周, 50% 的 复 发 者 获 得 SVR HCV RNA 转 阴 率 (%) 100 80 60 40 20 0 92 79 43 50 n=29/107 46/107 98/107 54/107 12 24 72 96 治 疗 时 间 ( 周 ) (EOT) (SVR)
个 体 化 疗 程 :HCV RNA 阴 性 持 续 44 周 --RGT 10 6 HCV RNA 阴 性 持 续 44 周 HCV RNA 10 5 10 4 10 3 10 2 HCV RNA 阴 性 持 续 44 周 HCV RNA 阴 性 持 续 44 周 10 1 0 最 低 检 测 限 4 8 12 20 24 48 周 RVR // 56 周 68 周
根 据 病 毒 学 应 答 和 耐 受 性 制 定 个 体 化 治 疗 方 案 第 4 周 HCV RNA(-) fi 基 因 1 型 低 载 量 耐 受 性 差 / 基 因 2/3 型, 24 周 疗 程 fi 基 因 1 型 低 载 量 耐 受 性 好 / 高 载 量, 48 周 疗 程 第 12 周 HCV RNA(-) fi 56 周 疗 程 第 12 周 HCV RNA(+) 但 下 降 2 log, 第 24 周 HCV RNA(-) fi 68~72 周 疗 程 第 24 周 HCV RNA(+) / 不 能 耐 受 标 准 方 案 者 fi 停 止 治 疗 或 尝 试 其 他 疗 法 ( 小 剂 量 干 扰 素 / 中 西 医 结 合 治 疗 等 )
治 疗 相 关 不 良 反 应 及 处 理 流 感 样 症 候 群 : 发 热 寒 战 头 痛 肌 肉 酸 痛 乏 力 等 可 在 睡 前 注 射 IFNα, 或 在 注 射 IFNα 同 时 服 用 非 甾 体 类 消 炎 镇 痛 药, 以 减 轻 症 状 骨 髓 抑 制 : 外 周 血 白 细 胞 和 血 小 板 减 少 1~2 周 后 复 查, 如 恢 复, 则 逐 渐 增 加 至 原 量 ; 对 于 中 性 粒 细 胞 明 显 降 低 者, 可 用 粒 细 胞 集 落 刺 激 因 子 或 粒 细 胞 巨 噬 细 胞 集 落 刺 激 因 子 治 疗
治 疗 相 关 不 良 反 应 及 处 理 溶 血 性 贫 血 : 口 服 利 巴 韦 林 治 疗 后 最 初 1~2 周 内 出 现 血 红 蛋 白 下 降 红 细 胞 下 降, 轻 者 可 逆, 停 药 后 可 恢 复, 如 出 现 急 性 溶 血 症 状, 需 立 即 停 药, 并 应 用 止 血 药 激 素 或 输 血 等 抢 救 措 施 IFNα 诱 导 自 身 抗 体 产 生 : 抗 甲 状 腺 抗 体 抗 核 抗 体 和 抗 胰 岛 素 抗 体 阳 性 部 分 患 者 可 出 现 甲 状 腺 疾 病 糖 尿 病 血 小 板 减 少 溶 血 性 贫 血 银 屑 病 白 斑 类 风 湿 性 关 节 炎 和 系 统 性 红 斑 狼 疮 样 综 合 征 等, 严 重 者 应 停 药
IDEAL: Hgb 降 低 与 HCV G1 感 染 患 者 SVR 有 关 持 续 病 毒 学 应 答 : 全 部 治 疗 患 者 (n=3023) Sustained Virologic Response: All Treated Patients (N = 3023) SVR 概 率 Probability of SVR 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 Moing Aerage (10 %) 移 动 平 均 数 (10%) 拟 合 值 :P=1/(1+exp(1.1594-0.1882*X)) Fitted: P = 1/(1+exp(1.1594-0.1882*x)) 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Maximum Drop in Hemoglobin (g/dl) From Baseline 血 红 蛋 白 (g/dl) 较 基 线 水 平 降 低 最 大 值 70 60 50 40 30 20 10 0 41.8 EOT 61.6 29.9 SVR 43.7 3 g/dl > 3 g/dl a EOT rates for >3 g/dl = 61.6% (1386/2250) and 3 g/dl = 41.8% (323/773); P < 0.0001. b SVR rates for >3 g/dl = 43.7% ( 984/2250) and 3 g/dl = 29.9% (231/773); P < 0.0001. IDEAL: Indiidualized Dosing Efficacy s. flat dosing to Assess optimal pegylated inter-feron therapy --Sulkowski MS, et al. EASL, April 25, 2009
治 疗 相 关 不 良 反 应 及 处 理 精 神 异 常 : 抑 郁 妄 想 症 重 度 焦 虑 和 精 神 病 IFNα 治 疗 前 应 评 估 患 者 精 神 状 况, 治 疗 中 密 切 观 察 ; 抗 抑 郁 药 可 缓 解 此 类 不 良 反 应 ; 症 状 严 重 者 应 及 时 停 药 其 他 少 见 不 良 反 应 : u 肾 脏 损 害 : 间 质 性 肾 炎 肾 病 综 合 征 和 急 性 肾 衰 竭 等 u u 心 血 管 并 发 症 : 心 律 失 常 缺 血 性 心 脏 病 和 心 肌 病 等 视 网 膜 病 变 听 力 下 降 和 间 质 性 肺 炎 等 发 生 上 述 反 应 时, 应 停 止 治 疗
慢 性 丙 型 肝 炎 抗 病 毒 治 疗 监 测 回 访 次 数 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 试 验 周 数 -8 到 0 B* 4 8 12 16 24 32 48 72 8 24 病 历 体 检 HCV 基 因 型 检 查 HCV-RNA 定 量 血 液 学 检 查 - 白 细 胞 /Hb/PLT 血 生 化 检 查 c c 甲 状 腺 功 能 试 验 RF/ESR 不 良 事 件 至 12 周
小 结 : 临 床 与 实 验 室 沟 通 的 重 要 性 u 实 验 室 检 查 对 临 床 诊 疗 的 指 导 意 义 : 对 高 危 人 群 筛 查 和 动 态 检 测 有 助 于 无 症 状 急 慢 性 丙 肝 患 者 的 早 期 发 现 确 诊 和 治 疗 规 范 化 个 体 化 治 疗 方 案 需 要 实 验 室 的 准 确 结 果 的 支 持 对 不 良 反 应 的 全 面 监 测 有 助 于 及 时 发 现 问 题, 指 导 下 一 步 治 疗 u 临 床 治 疗 策 略 及 规 范 的 标 本 留 取 亦 为 获 得 正 确 实 验 室 检 查 结 果 的 保 障
谢 谢