54 指 南 中 国 肝 脏 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2010 年 第 2 卷 第 4 期 肝 纤 维 化 中 西 医 结 合 诊 疗 指 南 中 国 中 西 医 结 合 学 会 肝 病 专 业 委 员 会 肝 纤 维 化 在 国 际 疾 病 分 类 (international classification of disease,icd-10) 中 可 作 为 一 种 病 名 (K74.001), 但 主 要 是 一 种 组 织 病 理 学 概 念 肝 纤 维 化 指 肝 组 织 内 细 胞 外 基 质 (extracellular mat-rix,ecm) 成 分 过 度 增 生 与 异 常 沉 积, 导 致 肝 脏 结 构 和 ( 或 ) 功 能 异 常 的 病 理 变 化, 结 构 上 表 现 为 肝 窦 毛 细 血 管 化 与 肝 小 叶 内 以 及 汇 管 区 纤 维 化 ; 功 能 上 可 以 表 现 为 肝 功 能 减 退 门 静 脉 高 压 等 其 形 成 机 制 主 要 由 于 肝 炎 病 毒 酒 精 药 物 与 毒 物 血 吸 虫 代 谢 和 遗 传 胆 汁 淤 积 自 身 免 疫 性 肝 病 等 多 种 损 伤 因 素 长 期 慢 性 刺 激 肝 脏, 使 肝 窦 内 肝 星 状 细 胞 的 活 化, 胶 原 等 ECM 成 分 代 谢 失 衡, 生 成 大 于 降 解, 促 使 肝 脏 ECM 沉 积 与 组 织 结 构 重 构 肝 纤 维 化 见 于 大 多 数 不 同 病 因 的 慢 性 肝 脏 疾 病 中, 进 一 步 发 展 可 形 成 肝 硬 化, 严 重 影 响 患 者 健 康 与 生 命 前 瞻 性 研 究 表 明, 慢 性 乙 型 肝 炎 发 展 为 肝 硬 化 的 估 计 年 发 生 率 为 2.1%; 另 一 项 对 HBeAg 阴 性 慢 性 乙 型 肝 炎 患 者 进 行 平 均 9 年 (1~18.4 年 ) 的 随 访 研 究 表 明, 进 展 为 肝 硬 化 的 发 生 率 为 23% [1-3] 因 此 抗 肝 纤 维 化 是 慢 性 肝 病 的 重 要 治 疗 措 施 20 世 纪 60~80 年 代, 肝 纤 维 化 的 形 态 学 特 征 及 其 在 慢 性 肝 病 中 的 重 要 作 用 得 到 较 明 确 的 阐 述, 但 多 被 认 为 是 一 种 被 动 的 不 可 逆 过 程 近 20 年 来, 肝 纤 维 化 的 研 究 取 得 了 长 足 进 展, 主 要 体 现 在 :1 概 念 上, 明 确 肝 纤 维 化 是 机 体 对 慢 性 损 伤 的 修 复 反 应, 是 一 种 主 动 性 的 基 质 增 生 病 理 过 程 ;2 病 理 形 成 机 制 上, 明 确 肝 纤 维 化 形 成 的 细 胞 学 基 础 是 肝 星 状 细 胞 活 化, 基 本 了 解 调 控 肝 星 状 细 胞 激 活 的 分 子 机 制, 如 自 由 基 ECM 环 境 与 细 胞 因 子 尤 其 转 化 生 长 因 子 -β 1 等 刺 激 细 胞 活 化 的 信 号 转 导 机 制 ; 3 诊 断 方 面, 对 于 肝 纤 维 化 尤 其 是 丙 型 肝 炎 肝 纤 维 化 的 自 然 进 展 发 生 的 危 险 因 子 遗 传 与 环 境 影 响 因 素 等 基 本 了 解, 肝 纤 维 化 的 组 织 病 理 学 诊 断 标 准 基 本 建 立, 血 清 学 综 合 诊 断 取 得 显 著 进 展 ;4 治 疗 上, 证 实 肝 纤 维 化 与 一 定 程 度 的 肝 硬 化 都 是 可 逆 的, 部 分 药 物 可 促 进 肝 纤 维 化 逆 转, 尤 其 是 中 医 药 具 有 较 好 的 综 合 疗 效 传 统 中 医 学 并 无 肝 纤 维 化 概 念 中 西 医 结 合 抗 肝 纤 维 化 研 究 经 历 了 3 个 阶 段 :1 临 床 探 索 时 期 (20 世 纪 50~70 年 代 ) 对 肝 纤 维 化 的 认 识 往 往 与 其 病 变 结 果 肝 硬 化 相 联 系, 并 参 照 癥 积 胁 痛 等 中 医 病 证, 辨 证 论 治 ;2 实 验 研 究 时 期 (20 世 纪 70 年 代 末 至 90 年 代 初 ), 即 中 药 抗 肝 纤 维 化 作 用 的 实 验 验 证, 代 表 性 研 究 包 括 强 肝 软 坚 汤 丹 参 桃 仁 及 其 提 取 物 葫 芦 素 B 齐 墩 果 酸 甘 草 甜 素 粉 防 己 碱 等 ;3 新 药 临 床 试 验 与 作 用 机 制 研 究 时 期 (20 世 纪 90 年 代 以 后 ), 即 在 中 药 新 药 研 究 原 则 与 循 证 医 学 原 理 的 指 导 下, 采 用 多 中 心 随 机 对 照 肝 组 织 病 理 学 检 查 等 方 法 评 价 中 药 抗 肝 纤 维 化 临 床 疗 效, 并 采 用 现 代 生 命 科 学 方 法 研 究 有 效 中 药 的 作 用 机 制 与 配 伍 原 理 2001 年 9 月, 在 上 海 召 开 全 国 首 次 中 西 医 结 合 防 治 肝 纤 维 化 专 题 会 议, 交 流 总 结 了 我 国 中 西 医 结 合 肝 纤 维 化 的 研 究 成 果, 具 有 标 志 性 意 义 为 了 充 分 认 识 肝 纤 维 化 防 治 的 重 要 性, 对 中 西 医 结 合 诊 断 与 治 疗 肝 纤 维 化 的 研 究 成 果 进 行 总 结, 为 从 事 肝 脏 疾 病 防 治 的 中 医 中 西 医 结 合 临 床 医 师 提 供 指 导 性 意 见, 本 学 会 组 织 国 内 专 家, 自 2003 年 开 始, 经 多 次 讨 论 修 改, 编 写 成 本 指 南, 以 供 参 考 正 文 中 有 关 推 荐 意 见 所 依 据 的 证 据 共 分 3 个 级 别 5 个 等 次, 见 表 1
中 国 肝 脏 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2010 年 第 2 卷 第 4 期 指 南 55 1 诊 断 1.1 临 床 表 现 肝 纤 维 化 患 者 的 临 床 表 现 无 特 异 性, 差 异 较 大 常 见 的 临 床 表 现 有 : 疲 倦 乏 力 食 欲 不 振 大 便 异 常 肝 区 不 适 或 胀 或 痛 面 色 晦 暗 舌 质 暗 红 舌 下 静 脉 曲 张 脉 弦 细 等 部 分 患 者 可 无 明 显 症 状 与 体 征, 或 可 表 现 为 伴 同 于 原 发 病 的 其 他 临 床 表 现 1.2 病 理 学 实 验 室 和 影 像 学 检 查 1.2.1 组 织 病 理 学 检 查 肝 组 织 病 理 学 检 查 是 明 确 诊 断 衡 量 炎 症 与 纤 维 化 程 度 以 及 判 定 药 物 疗 效 的 最 重 要 依 据 肝 组 织 病 理 学 检 查 的 基 本 要 求 包 括 : 力 求 用 粗 针 穿 刺 ( 最 好 用 16G), 标 本 长 度 1cm 以 上, 至 少 在 镜 下 包 括 6 个 以 上 汇 管 区 肝 组 织 病 理 学 检 查 标 本 应 做 连 续 切 片, 常 规 做 苏 木 精 - 伊 红 Masson 三 色 染 色 和 ( 或 ) 网 状 纤 维 染 色 根 据 纤 维 增 生 程 度 与 部 位, 将 肝 纤 维 化 程 度 分 别 分 为 l~4 期 [4] (stage,s, 见 表 2) 也 可 参 照 [5-8] Knodell Ishak Scheuer Chevallier 等 评 分 系 统 了 解 肝 脏 纤 维 化 程 度 1.2.2 影 像 学 检 查 B 型 超 声 波 电 子 计 算 机 断 层 扫 描 (computed tomograph,ct) 和 ( 或 ) 核 磁 共 振 成 像 (magnetic resonance imaging,mri) 的 合 理 选 用 及 相 互 对 照 验 证, 有 助 于 动 态 观 察 纤 维 化 程 度 量 化 或 半 定 量 化 标 准 观 察 肝 脏 弹 性 肝 脏 体 积 肝 脏 表 面 的 形 态 肝 包 膜 厚 度 肝 实 质 肝 内 血 管 和 胆 管 脾 脏 和 脾 静 脉 以 及 胆 囊 等 指 标 的 改 变, 对 纤 维 化 的 诊 断 和 评 估 病 变 的 活 动 度 可 提 供 有 价 值 的 参 考 资 料 现 有 资 料 表 明, 门 静 脉 主 干 内 径 宽 度 门 静 脉 每 分 钟 血 流 量 脾 脏 厚 度 脾 静 脉 宽 度 及 肝 右 叶 最 大 斜 径 等 参 数 的 改 变 与 肝 纤 维 化 程 度 有 较 好 的 相 关 性 [4] CT 和 ( 或 ) MRI 检 查, 其 肝 左 叶 和 脾 脏 的 大 小 以 及 肝 表 面 形 态 门 静 脉 侧 支 血 管 等 的 影 像 学 改 变, 有 助 肝 纤 维 化 程 度 和 进 展 的 观 察 [9] (Ⅱ-3) 1.2.3 血 清 纤 维 化 标 志 物 检 查 有 助 于 反 映 肝 脏 炎 症 和 纤 维 化, 主 要 有 :1ECM 代 谢 成 分, 包 括 透 明 质 酸 (hyaluronic acid,ha) Ⅲ 型 前 胶 原 肽 或 其 代 谢 片 段 ( 包 括 P-Ⅲ-P 或 PCⅢ) Ⅳ 型 胶 原 或 其 代 谢 片 段 ( 包 括 Ⅳ-C Ⅳ-7S Ⅳ-NC1) 及 层 黏 蛋 白 (laminin,ln);2ecm 代 谢 相 关 酶 及 其 抑 制 物, 如 基 质 金 属 蛋 白 酶 组 织 抑 制 因 子 -1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,timp-1) 等 ;3 纤 维 化 形 成 的 细 胞 因 子, 如 转 化 生 长 因 子 - 1 等 上 述 指 标 的 综 合 应 用 对 判 定 有 无 肝 纤 维 化 及 区 分 肝 纤 维 化 与 肝 硬 化 有 指 导 意 义, 但 血 清 纤 维 化 标 志 物 仍 然 缺 乏 特 异 性 与 敏 感 性, 对 纤 维 化 具 体 分 期 无 直 接 指 导 意 义, 宜 联 合 检 测 与 动 态 观 察 [4] [10-12] 1.2.4 其 他 预 测 指 标 与 相 关 危 险 因 素 包 括 血 表 1 推 荐 意 见 的 证 据 质 量 分 级 证 据 等 级 定 义 Ⅰ 随 机 对 照 临 床 试 验 Ⅱ-l 对 照 但 非 随 机 的 临 床 试 验 Ⅱ-2 队 列 研 究 或 病 例 对 照 研 究 Ⅱ-3 多 时 间 点 病 例 系 列 分 析, 结 果 明 显 的 非 对 照 式 Ⅲ 专 家 的 观 点 及 描 述 性 流 行 病 学 研 究 表 2 肝 脏 炎 症 活 动 度 分 级 和 纤 维 化 程 度 分 期 标 准 级 (G) 汇 管 区 及 周 围 炎 症 活 动 度 小 叶 内 炎 症 活 动 度 期 (S) 纤 维 化 程 度 0 无 炎 症 无 炎 症 0 无 1 汇 管 区 炎 症 变 性 及 少 数 点 状 坏 死 1 汇 管 区 纤 维 化 扩 大, 局 限 窦 周 及 小 叶 内 纤 维 化 2 轻 度 PN 或 嗜 酸 小 体 变 性, 点, 灶 状 坏 死 2 汇 管 区 周 围 纤 维 化, 纤 维 间 隔 形 成, 小 叶 结 构 保 留 3 中 度 PN 融 合 坏 死 或 见 BN 3 纤 维 间 隔 伴 小 叶 结 构 紊 乱, 无 肝 硬 化 4 重 度 PN BN 广 泛, 累 及 多 个 小 时 ( 多 小 时 坏 死 ) 4 早 期 肝 硬 化
56 指 南 中 国 肝 脏 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2010 年 第 2 卷 第 4 期 清 AST 水 平 与 AST/ ALT 比 值, GGT 和 碱 性 磷 酸 酶 (alkaline phosphatase,alp) 水 平, 总 胆 红 素 (TBil) 含 量,AST/ 血 小 板 比 值 (AST to platelet ratio index,apri), 2- 巨 球 蛋 白 与 γ- 球 蛋 白 含 量 等 其 中 以 AST/ALT 比 值 GGT APRI 等 数 值 升 高 意 义 尤 为 重 要 相 关 危 险 因 素 有 患 者 病 程 较 长 与 年 龄 较 大, 长 期 大 量 饮 酒 BMI 增 加 胰 岛 素 抵 抗 与 肝 脂 肪 变 性 人 类 免 疫 缺 陷 病 毒 (human immunodeficiency virus,hiv) 感 染 与 使 用 免 疫 抑 制 剂 反 复 血 吸 虫 感 染 等 近 年 来, 以 肝 组 织 学 纤 维 化 分 期 为 基 础, 综 合 临 床 相 关 资 料 建 立 非 创 诊 断 模 型 已 有 较 多 的 探 索 和 报 道 [10-12], 我 国 针 对 慢 性 乙 型 肝 炎 肝 纤 维 化 的 无 创 伤 性 诊 断 模 型 研 究 也 取 得 了 重 要 进 展 [13-15], 可 参 照 进 行 验 证 性 应 用 以 积 累 更 多 的 临 床 证 据 1.3 诊 断 要 点 1.3.1 慢 性 肝 病 病 史 有 慢 性 乙 型 病 毒 性 肝 炎 慢 性 丙 型 病 毒 性 肝 炎, 血 吸 虫 感 染 酒 精 性 肝 病 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 药 物 性 或 中 毒 性 肝 病 胆 汁 淤 积 与 自 身 免 疫 性 肝 病 等 病 史 病 原 学 诊 断 参 考 中 华 医 学 会 肝 病 学 分 会 与 感 染 病 学 分 会 制 定 的 相 关 标 准 [16-20] 1.3.2 临 床 表 现 临 床 症 状 无 特 异 性, 可 无 症 状 除 原 发 疾 病 临 床 表 现 外 可 有 疲 倦 乏 力 肝 区 不 适 或 胀 或 痛 食 欲 不 振 大 便 异 常 舌 质 暗 红 或 暗 淡 脉 弦 细 等 1.3.3 实 验 室 检 查 血 清 肝 纤 维 化 标 志 物 (HA, P-Ⅲ-P 或 PCⅢ,Ⅳ-C Ⅳ-7S 或 Ⅳ-NC1, LN), 以 及 AST/ALT 比 值 GGT APRI 等 异 常 升 高 1.3.4 影 像 学 检 查 超 声 检 查 发 现 肝 包 膜 粗 糙, 回 声 增 密 增 粗 增 强 且 分 布 不 均 匀, 血 管 走 向 不 清 等, 或 见 门 脉 内 径 增 宽 脾 脏 增 厚 等 1.3.5 肝 组 织 病 理 学 检 查 肝 组 织 苏 木 精 - 伊 红 Masson 三 色 染 色 和 ( 或 ) 网 状 纤 维 染 色, 可 见 纤 维 组 织 不 同 程 度 的 增 生 (S1~S4) 1.3.6 危 险 因 素 长 期 大 量 饮 酒, 患 者 病 程 较 长 与 年 龄 较 大, BMI 增 加 胰 岛 素 抵 抗 肝 细 胞 脂 肪 变 性 HIV 感 染 与 使 用 免 疫 抑 制 剂 等 2 治 疗 目 标 与 策 略 抗 肝 纤 维 化 治 疗 的 近 期 目 标 在 于 抑 制 肝 纤 维 化 进 一 步 发 展 ; 远 期 目 标 在 于 逆 转 肝 纤 维 化, 改 善 患 者 的 肝 脏 功 能 与 结 构, 延 缓 肝 硬 化 及 其 失 代 偿 期 的 发 生, 改 善 生 活 质 量, 延 长 患 者 生 存 期 肝 纤 维 化 是 一 主 动 进 展 与 动 态 变 化 的 复 杂 病 理 过 程, 涉 及 多 个 环 节 与 因 素, 治 疗 策 略 上 应 顾 及 肝 纤 维 化 发 生 和 发 展 的 各 个 方 面, 包 括 治 疗 原 发 病 或 去 除 致 病 因 素 抗 肝 脏 炎 症 抑 制 胶 原 纤 维 形 成 与 促 进 胶 原 降 解 等, 这 实 际 上 是 一 种 广 义 的 抗 肝 纤 维 化 综 合 疗 法 其 中, 病 因 治 疗 是 抗 肝 纤 维 化 的 首 要 对 策, 如 有 效 抑 制 肝 炎 病 毒 复 制 杀 灭 血 吸 虫 戒 酒 等 可 减 轻 肝 脏 持 续 损 伤, 从 而 促 进 纤 维 化 肝 组 织 的 修 复 慢 性 炎 症 反 应 是 纤 维 化 形 成 的 前 提, 抗 肝 脏 炎 症 是 抗 肝 纤 维 化 的 重 要 措 施, 病 因 与 抗 炎 治 疗 的 具 体 方 案 与 药 物 见 慢 性 乙 型 肝 炎 防 治 指 南 丙 型 肝 炎 防 治 指 南 酒 精 性 肝 病 诊 疗 指 南 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 诊 疗 指 南 日 本 血 吸 虫 病 诊 断 标 准 和 处 理 标 准 ( 中 华 人 民 共 和 国 国 家 标 准 UDC-GB 15977-1995) [16-20] 等 相 关 指 南 和 标 准 但 是 病 因 与 抗 炎 治 疗 不 等 于 也 不 能 代 替 针 对 ECM 代 谢 与 肝 星 状 细 胞 活 化 的 狭 义 抗 肝 纤 维 化 治 疗, 抑 制 肝 脏 ECM 生 成 与 沉 积, 促 进 其 降 解 是 抗 肝 纤 维 化 治 疗 的 重 要 对 策 2.1 适 应 证 与 疗 程 各 种 病 因 引 起 符 合 肝 纤 维 化 诊 断 的 慢 性 肝 病 患 者, 且 应 早 期 治 疗 疗 程 6 个 月 以 上, 可 间 断 或 持 续 用 药, 根 据 具 体 病 情 个 体 化 设 定 疗 程, 须 定 期 检 测, 长 期 随 访 2.2 药 物 治 疗 2.2.1 中 成 药 ⑴ 扶 正 化 瘀 胶 囊 ( 片 ) [21] : 由 丹 参 虫 草 菌 粉 绞 股 蓝 桃 仁 松 花 粉 五 味 子 ( 制 ) 组 成 功 能 : 活 血 祛 瘀, 益 精 养 肝 适 应 证 : 乙 型 肝 炎 肝 纤 维 化 属 瘀 血 阻 络, 肝 肾 不 足 证 者, 症 见 胁 下 痞 块, 胁 肋 疼 痛, 面 色 晦 暗, 或 见 赤 缕 红 斑, 腰 膝 酸 软, 疲 倦 乏 力, 头 晕 目 涩, 舌 质 暗 红 或 有 瘀 斑, 苔 薄 或 微 黄, 脉 弦 细 用 法 : 口 服, 每 次 1.5 g, 每 日 3 次, 宜 饭 后 服, 早 期 湿 热 盛 者 慎 用 [21] ⑵ 复 方 鳖 甲 软 肝 片 [22] : 由 鳖 甲 冬 虫 夏 草
中 国 肝 脏 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2010 年 第 2 卷 第 4 期 指 南 57 黄 芪 党 参 等 11 种 中 药 组 成 功 能 : 软 坚 散 结, 化 瘀 解 毒, 益 气 养 血 适 应 证 : 慢 性 肝 炎 肝 纤 维 化 及 早 期 肝 硬 化 属 瘀 血 阻 络, 气 阴 亏 虚, 热 毒 未 尽 证 候 者 均 可 使 用 用 法 : 口 服, 每 次 4 片, 每 日 3 次 ( 儿 童 减 半 ) [22] (Ⅱ-1) ⑶ 大 黄 蛰 虫 丸 : 出 自 金 匮 要 略 功 能 活 血 破 瘀 通 经 消 痞 原 为 治 疗 五 劳 虚 极, 瘀 血 内 结 而 设 用 于 瘀 血 内 停, 腹 部 肿 块, 肌 肤 甲 错, 目 眶 黯 黑, 潮 热 羸 瘦, 经 闭 不 行 孕 妇 禁 用, 过 敏 者 停 服 对 实 验 性 肝 纤 维 化 有 效 [23,24], 临 床 [25] 观 察 发 现 有 一 定 的 改 善 血 清 纤 维 化 指 标 作 用 (Ⅲ) ⑷ 鳖 甲 煎 丸 : 出 自 金 匮 要 略 功 能 消 癥 化 积, 原 用 于 治 疗 疟 母, 症 见 疟 疾 日 久 不 愈, 胁 下 痞 硬 肿 块, 近 代 也 用 于 肝 脾 肿 大 属 血 瘀 气 滞 者 对 于 慢 性 乙 型 肝 炎 肝 纤 维 化 早 期 肝 硬 化 肝 硬 化 门 静 脉 高 压 等 均 有 治 疗 效 果 [26,27] (Ⅲ) ⑸ 小 柴 胡 汤 : 出 自 伤 寒 论 功 能 解 表 散 热, 疏 肝 和 胃 ; 用 于 寒 热 往 来, 胸 胁 苦 满, 心 烦 喜 呕, 口 苦 咽 干 原 方 主 治 少 阳 病, 近 代 常 用 于 治 疗 感 冒 慢 性 肝 炎 与 慢 性 胆 囊 炎, 为 国 家 基 本 药 物 (2005 中 国 药 典 一 部 357 页 ) 近 年 研 究 发 现 [28], 该 方 有 调 节 免 疫 保 护 肝 细 胞 抗 实 验 性 肝 纤 维 化 等 作 用, 日 本 将 小 柴 胡 汤 常 规 用 于 慢 性 肝 炎 的 治 疗 但 目 前 尚 缺 乏 临 床 对 照 的 肝 组 织 学 疗 效 证 据 另 有 强 肝 胶 囊 ( 丸 ) [29], 由 茵 陈 板 蓝 根 当 归 白 芍 丹 参 郁 金 黄 芪 党 参 泽 泻 黄 精 地 黄 山 药 山 楂 六 神 曲 秦 艽 甘 草 组 成 功 能 : 清 热 利 湿, 补 脾 养 血, 益 气 解 郁 适 应 证 : 用 于 慢 性 肝 炎 早 期 肝 硬 化 脂 肪 肝 中 毒 性 肝 炎 等 证 属 气 血 不 足 湿 热 蕴 结 者 妇 女 经 期 暂 停 服 用, 胃 十 二 指 肠 溃 疡 或 高 酸 性 慢 性 胃 炎 患 者 减 量 服 用 用 法 : 口 服, 每 次 5 粒 ( 胶 囊 ), 每 日 3 次 2.2.2 经 验 方 复 方 861 合 剂 ( 由 丹 参 黄 芪 陈 皮 香 附 鸡 血 藤 等 10 味 中 药 组 成 ), 临 床 肝 组 织 学 观 察 证 实 有 逆 转 慢 性 乙 型 肝 炎 肝 纤 维 化 与 早 期 肝 硬 化 作 用 [30] (Ⅰ) 汉 丹 必 妥 冲 剂 ( 由 汉 防 己 丹 参 赤 芍 败 酱 草 马 蹄 金 马 鞭 草 等 组 成 ), 临 床 肝 组 织 学 观 察 有 抗 肝 纤 维 化 作 用 [31] (Ⅱ-1) 2.2.3 其 他 重 组 人 干 扰 素 γ,1 MU/ 支, 肌 内 注 射,9 个 月 为 1 个 疗 程 前 3 个 月 每 日 1 次, 每 次 1 支 ; 后 6 个 月 隔 日 1 次, 每 次 1 支 (Ⅰ) 可 用 于 肝 纤 维 化 的 辅 助 治 疗 [32,33] 苦 参 素 胶 囊, 口 服, 每 次 300 mg, 每 日 3 次 适 应 证 : 慢 性 乙 型 肝 炎 病 毒 的 治 疗, 乙 型 肝 炎 肝 纤 维 化 的 辅 助 用 药 [34] (Ⅰ) 2.3 中 医 辨 证 治 疗 肝 纤 维 化 的 基 本 证 候 病 机 为 正 虚 血 瘀, 但 在 肝 纤 维 化 病 变 的 不 同 阶 段 不 同 患 者, 可 表 现 为 不 同 的 证 候 类 型, 常 见 有 肝 胆 湿 热 肝 郁 脾 虚 肝 肾 阴 虚 等 主 要 证 型 在 辨 证 治 疗 时, 应 病 证 结 合, 基 本 治 法 与 辨 证 论 治 结 合 灵 活 运 用 2.3.1 基 本 病 机 与 基 本 治 法 基 本 病 机 为 正 虚 血 瘀, 正 虚 主 要 表 现 为 气 阴 两 虚 ; 血 瘀 则 主 要 表 现 为 瘀 血 阻 络 其 基 本 证 型 为 气 阴 虚 损 瘀 血 阻 络, 因 此 基 本 治 法 为 益 气 养 阴 活 血 化 瘀 益 气 药 可 选 用 黄 芪 9~30 g 白 术 6~12 g 炙 甘 草 3~6 g 等 ; 养 阴 药 可 选 用 生 地 9~30 g 沙 参 6~12 g 麦 冬 6~12 g 白 芍 6~15 g 等 ; 活 血 化 瘀 药 可 选 用 丹 参 9~15 g 桃 仁 4.5~9 g 当 归 6~12 g 赤 芍 6~15 g 川 芎 3~9 g 等 2.3.2 主 要 证 型 与 治 法 方 药 在 上 述 基 本 证 型 和 基 本 治 法 基 础 上, 可 结 合 下 述 内 容 辨 证 用 药 ⑴ 肝 胆 湿 热 证 症 状 : 口 干 苦 或 口 臭 胁 胀 或 痛 纳 呆 胃 脘 胀 闷 倦 怠 乏 力 皮 肤 巩 膜 黄 染 大 便 黏 滞 秽 臭 或 干 结 舌 质 红 苔 黄 腻 脉 弦 数 或 弦 滑 数 治 法 : 清 热 化 湿 代 表 方 药 : 茵 陈 蒿 汤 加 味 茵 陈 9~30 g 栀 子 6~9 g 大 黄 3~9 g 黄 芩 3~9 g 泽 泻 6~9 g 车 前 子 ( 包 ) 9~15 g 等 ⑵ 肝 郁 脾 虚 证 症 状 : 胁 肋 胀 满 疼 痛, 胸 闷 善 太 息, 精 神 抑 郁 或 性 情 急 躁, 纳 食 减 少, 脘 腹 痞 闷, 神 疲 乏 力, 面 色 萎 黄, 大 便 不 实 或 溏 泻 舌 质 淡 有 齿 痕, 苔 白, 脉 沉 弦 治 法 : 疏 肝 健 脾 方 药 : 逍 遥 散 加 减 柴 胡 3~9 g 芍 药 6~15 g 当 归 6~12 g 薄 荷 3~6 g 甘 草 1.5~9 g 川 芎 3~9 g
58 指 南 中 国 肝 脏 病 杂 志 ( 电 子 版 ) 2010 年 第 2 卷 第 4 期 白 术 6~12 g 茯 苓 9~15 g 等 ⑶ 肝 肾 阴 虚 证 症 状 : 胁 肋 隐 痛, 遇 劳 加 重, 腰 膝 酸 软, 口 燥 咽 干, 心 中 烦 热, 头 晕 目 眩, 失 眠 多 梦, 两 目 干 涩 舌 质 红, 苔 薄 白 少 津, 脉 弦 细 数 治 法 : 滋 养 肝 肾 方 药 : 一 贯 煎 加 减 北 沙 参 6~12 g 麦 冬 6~12 g 当 归 6~12 g 生 地 黄 9~15 g 枸 杞 子 6~12 g 山 药 15~30 g 山 茱 萸 6~12 g 丹 皮 6~12 g 泽 泻 6~9 g 茯 苓 9~15 g 等 2.4 调 摄 与 护 理 禁 止 饮 酒 宜 进 清 淡 而 富 有 营 养 的 饮 食 规 律 作 息, 劳 逸 结 合, 根 据 体 力 适 当 安 排 工 作 与 生 活, 勿 过 劳 注 意 心 理 疏 导 以 及 原 发 病 与 并 发 症 的 调 摄 与 护 理 2.5 疗 效 评 估 肝 组 织 病 理 学 检 查 是 肝 纤 维 化 治 疗 的 疗 效 判 定 的 最 重 要 依 据, 应 积 极 提 倡 开 展 肝 活 组 织 的 病 理 学 检 查 以 判 定 疗 效 鉴 于 目 前 实 际, 可 结 合 参 考 肝 纤 维 化 血 清 学 标 志 物 血 清 肝 功 能 酶 学 指 标 证 候 等 变 化 进 行 综 合 评 价 显 效 : 经 肝 组 织 病 理 学 检 查 肝 纤 维 化 分 期 下 降 2 期 ; 肝 纤 维 化 血 清 学 标 志 物 (Ⅳ-C HA P-Ⅲ-P 及 LN 含 量 ) 两 项 以 上 测 定 值 较 治 疗 前 下 降 50% 或 恢 复 正 常 ; 血 清 肝 功 能 指 标 基 本 恢 复 正 常, 证 候 明 显 改 善 有 效 : 肝 纤 维 化 血 清 学 标 志 物 (Ⅳ-C HA LN 及 P-Ⅲ-P 含 量 ) 有 任 何 两 项 测 定 值 较 治 疗 前 下 降 25%; 血 清 肝 功 能 指 标 改 善 和 ( 或 ) 肝 组 织 病 理 学 检 查 肝 纤 维 化 分 期 较 治 疗 前 下 降 1 期, 证 候 改 善 无 效 : 未 达 到 有 效 标 准 者 参 考 文 献 [1] Liaw YF, Tai DI, Chu CM, et al. The development of cirrhosis in patients with chronic type B hepatitis: a prospective study[j]. Hepatology,1988,8:493-496. [2] Hsu YS, Chien RN, Yeh CT, et al. Long-term outcome after spontaneous HBeAg seroconversion in patients with chronic hepatitis B[J]. Hepatology,2002,35:1522-1527. [3] 巫 贵 成, 周 卫 平, 赵 有 蓉, 等. 慢 性 乙 型 肝 炎 自 然 史 的 研 究 [J]. 中 华 肝 脏 病 杂 志,2002,10:46-48. [4] 中 华 医 学 会 肝 病 学 分 会 肝 纤 维 化 学 组. 肝 纤 维 化 诊 断 及 疗 效 评 估 共 识 [J]. 中 华 肝 脏 病 杂 志,2002,10:327-328. [5] Knodell RG, Ishak KG, Black WC, et al. Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology,1981,1:431-435. [6] Ishak KG. Pathologic features of chronic hepatitis. A review and update[j]. Am J Clin Pathol,2000,113:40-55. [7] Scheuer PJ, Standish RA, Dhillon AP. Scoring of chronic hepatitis[j]. Clin Liver Dis,2002,6:335-347. [8] Chevallier M, Guerret S, Chossegros P, et al. A histological semiquantitative scoring system for evaluation of hepatic fibrosis in needle liver biopsy specimens: comparison with morphometric studies[j]. Hepatology,1994,20:349-355. [9] 上 海 市 肝 纤 维 化 课 题 协 作 组. 肝 纤 维 化 CT MR 诊 断 初 步 探 讨 [J]. 上 海 医 学,2002,25:210-213. [10] Bissell DM. Assessing fibrosis without a liver biopsy: are we there yet[j]? Gastroenterology,2004,127:1847-1849. [11] Rosenberg WM, Voelker M, Thiel R, et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study[j]. Gastroenterology,2004,127:1704-1713. [12] Kelleher TB, Mehta SH, Bhaskar R, et al. Prediction of hepatic fibrosis in HIV/HCV co-infected patients using serum fibrosis markers: the SHASTA index[j]. J Hepatol,2005,43:78-84. [13] Zeng MD, Lu LG, Mao YM, et al. Prediction of significant fibrosis in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B by a noninvasive model[j]. Hepatology,2005,42:1437-1445. [14] 曾 民 德, 陆 伦 根, 茅 益 民. 肝 纤 维 化 的 诊 断 方 法 及 其 评 估 ( 下 ) [J]. 肝 脏,2006,11:181-183. [15] 张 文 胜, 王 宝 恩, 王 泰 龄, 等. 慢 性 乙 型 肝 炎 肝 纤 维 化 无 创 性 诊 断 模 型 的 建 立 [J]. 中 华 肝 脏 病 杂 志,2006,14:169-173. [16] 中 华 医 学 会 肝 病 学 分 会 感 染 病 学 分 会. 慢 性 乙 型 肝 炎 防 治 指 南 [J]. 中 华 肝 脏 病 杂 志,2005,13:881-891. [17] 中 华 医 学 会 肝 病 学 分 会 中 华 医 学 会 传 染 病 与 寄 生 虫 病 学 分 会. 丙 型 肝 炎 防 治 指 南 [J]. 中 华 肝 脏 病 杂 志,2004,12:194-198. [18] 中 华 医 学 会 肝 病 学 分 会 脂 肪 肝 和 酒 精 性 肝 病 学 组. 酒 精 性 肝 病 诊 疗 指 南 [J]. 中 华 肝 脏 病 杂 志,2006,14:164-166. [19] 中 华 医 学 会 肝 病 学 分 会 脂 肪 肝 和 酒 精 性 肝 病 学 组. 非 酒 精 性 脂 肪 性 肝 病 诊 疗 指 南 [J]. 中 华 肝 脏 病 杂 志,2006,14:161-163. [20] 中 华 人 民 共 和 国 国 家 标 准. UDC-GB15977. 日 本 血 吸 虫 病 诊 断 标 准 和 处 理 标 准.1995. [21] Zeng MD, Lu LG, Mao YM, et al. Prediction of significant fibrosis in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B by a noninvasive model[j]. World J Gastroenterol,2005,11:2892-2899. [22] 周 光 德, 李 文 淑, 赵 景 民, 等. 复 方 鳖 甲 软 肝 片 抗 肝 纤 维 化 机 制 的 临 床 病 理 研 究 [J]. 解 放 军 医 学 杂 志,2004,29:563-564. [23] 胡 义 扬, 刘 平, 刘 成, 等. 大 黄 蛰 虫 丸 抗 慢 性 肝 损 伤 及 肝 纤 维 化 作 用 的 实 验 研 究 [J]. 中 西 医 结 合 肝 病 杂 志,1995,5:28-30. [24] 孙 克 伟, 陈 翔, 刘 伟 士, 等. 大 黄 蛰 虫 丸 抗 大 鼠 免 疫 性 肝 纤 维 化 研 究 [J]. 中 国 中 药 杂 志,1998,23:497-499. [25] 刘 平, 刘 成, 陈 高 潮, 等. 扶 正 化 瘀 319 方 治 疗 慢 性 乙 型 肝 炎 及 其 对 纤 维 化 血 清 学 指 标 的 影 响 [J]. 中 国 中 西 医 结 合 杂 志,1996,16:588-592. [26] 邝 卫 红, 李 建 华. 鳖 甲 煎 汤 抗 大 鼠 肝 纤 维 化 作 用 [J]. 中 药 新 药 与 临 床 药 理,2004,15:314-317. [27] 赵 治 友, 钟 庆 平, 朱 飞 燕, 等. 古 方 鳖 甲 煎 丸 抗 肝 纤 维 化 40 例 疗 效 观 察 [J]. 肝 脏,2001,6:105-106. [28] Shimizu I. Sho-saiko-to: Japanese herbal medicine for protection against hepatic fibrosis and carcinoma[j]. J Gastroenterol Hepatol,2000,15 Suppl:D84-90.
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