第 三 讲 NSAIDs 的 临 床 应 用 评 价 非 甾 体 类 抗 炎 药 (NSAIDs) 是 临 床 应 用 最 为 广 泛, 具 有 抗 炎 镇 痛 和 退 热 功 效 的 一 大 类 药 物, 这 样 命 名 是 为 了 把 它 们 与 具 有 抗 炎 作 用 的 糖 皮 质 激 素 和 非 麻 醉 性 阿 片 类 镇 痛 剂 区 别 开 来 NSAIDs 广 泛 应 用 于 风 湿 性 疾 病 如 骨 性 关 节 炎 (OA) 类 风 湿 关 节 炎 (RA) 等 慢 性 关 节 炎 牙 痛 妇 女 痛 经 及 术 后 镇 痛, 小 剂 量 阿 司 匹 林 还 用 于 预 防 心 脑 血 管 病, 近 年 的 一 些 研 究 发 现 环 氧 化 酶 一 2 (COX 一 2) 抑 制 剂 塞 来 昔 布 对 肿 瘤 还 有 潜 在 的 预 防 和 治 疗 作 用 1.NSAIDs 的 分 类 及 代 表 药 物 自 1899 年 阿 司 匹 林 问 世 以 来, 已 有 100 余 种 NSAIDs 用 于 临 床, 其 中 不 少 已 成 为 非 处 方 药 根 据 不 同 方 法,NSAIDs 有 多 种 分 类 : 1.1 按 照 化 学 结 构 分 类 (1) 水 杨 酸 类 ( 代 表 药 物 是 阿 司 匹 林 ); (2) 芳 基 丙 酸 类 ( 代 表 药 物 是 布 洛 芬 ); (3) 芳 基 乙 酸 类 ( 代 表 药 物 是 双 氯 芬 酸 ); (4) 吲 哚 乙 酸 类 ( 代 表 药 物 是 吲 哚 美 辛, 依 托 度 酸 ); (5) 吡 咯 乙 酸 类 ( 代 表 药 物 是 托 美 丁 ); (6) 苯 胺 类 ( 代 表 药 物 是 对 乙 酰 氨 基 酚 ); (7) 昔 康 或 烯 醇 酸 类 ( 代 表 药 物 是 吡 罗 昔 康, 美 洛 惜 康 ); (8) 昔 布 类 ( 代 表 药 物 是 塞 来 昔 布 ); (9) 烷 酮 类 ( 代 表 药 物 是 萘 丁 美 酮 ) (10) 磺 酰 苯 胺 类 ( 代 表 药 物 是 尼 美 舒 利 ) (11) 吡 唑 酮 类 ( 保 泰 松 ) 1.2 按 照 其 半 衰 期 长 短 的 分 类 (1) 长 效 药 物 ( 代 表 药 物 是 吡 罗 昔 康 萘 丁 美 酮 等 ) (2) 短 效 药 物 ( 代 表 药 物 是 布 洛 芬 双 氯 芬 酸 钠 等 ) 1.3 按 照 对 COX 选 择 性 分 类 (1)COX-1 选 择 性 抑 制 剂 : 代 表 药 物 是 小 剂 量 阿 司 匹 林 ;
(2)COX 非 特 异 性 抑 制 剂 : 代 表 药 物 包 括 大 剂 量 阿 司 匹 林 布 洛 芬 萘 普 生 吲 哚 美 辛, 以 及 吡 罗 昔 康 (Piroxicam), 伊 索 昔 康 (Isoxicam}, 美 洛 昔 康 (Meloxicam), 替 洛 昔 康 (Tenoxicam} 异 丁 昔 康 (Ibupoxicam) 安 吡 昔 康 (Ampiroxicam), 屈 昔 康 (Droxicam), 舒 多 昔 康 (Sudoxicam), 替 昔 康 (Tesicam), 氯 诺 昔 康 (Lornoxicam), 依 托 度 酸 (Etodolac) 等 ; (3)COX 一 2 选 择 性 抑 制 剂 : 代 表 药 物 包 括 塞 来 昔 布 (Celecoxib, Celebrex, 西 乐 葆 ) 鲁 米 昔 布 (Lumiracoxib, Prexige) 伐 地 昔 布 (Valdecoxib, Bextra) 帕 瑞 昔 布 (Parecoxib,Dynastat) 依 托 昔 布 (Etoricoxib,Arcoxia), 以 及 尼 美 舒 利 (Nimesulide) 2.NSAIDs 的 作 用 机 制 2.1 前 列 腺 素 (PGs) 白 三 烯 (LTs) 大 多 数 组 织 中 的 磷 脂 都 含 有 花 生 四 烯 酸 磷 脂 经 磷 脂 酶 A 2 作 用, 产 生 游 离 花 生 四 烯 酸 花 生 四 烯 酸 经 过 脂 氧 酶 (LOX) 作 用, 产 生 白 三 烯 同 时 花 生 四 烯 酸 经 过 环 氧 化 酶 (COXs) 作 用 催 化 形 成 PG S, 其 中 PGE 2 进 一 步 在 血 栓 素 合 成 酶 作 用 下 生 成 血 栓 素 TXA 2 和 血 栓 素 TXB 2 前 列 腺 素 和 白 三 烯 是 重 要 的 炎 症 因 子, 它 们 均 可 促 进 白 细 胞 趋 化, 增 加 血 管 通 透 性, 促 进 组 织 红 肿 此 外, 前 列 腺 素 还 可 以 使 痛 觉 神 经 末 梢 增 敏, 产 生 疼 痛 2.2 环 氧 化 酶 (COX) 对 于 环 氧 化 酶 (COX) 认 识 的 不 断 更 新 和 深 入, 对 NSAIDs 的 作 用 机 制 与 不 良 反 应 关 系 的 阐 明 作 出 了 重 要 贡 献 首 先 发 现 COX 是 合 成 PG S 的 限 速 酶, 也 是 NSAIDs 的 靶 酶, 进 一 步 研 究 发 现 COX 有 两 种 同 工 酶 ; 即 COX-1 为 结 构 酶 ( 生 理 酶 ),COX-2 为 诱 导 酶 ( 病 理 酶 ); 既 往 认 为 COX-1 在 体 内 各 种 组 织 中 广 泛 表 达 ( 结 构 酶 ), 主 要 起 维 持 正 常 生 理 功 能 的 作 用 COX-1 诱 导 产 生 的 前 列 腺 素 PGE 2 和 PGI 2 的 平 衡 起 着 维 持 胃 肠 道 粘 膜 的 完 整 性, 调 节 肾 血 流 量 的 功 能, 通 过 诱 导 产 生 TXA 2 维 持 血 小 板 凝 聚 功 能, 通 过 诱 导 PGI 2 产 生 维 持 血 管 内 皮 细 胞 功 能 而 COX-2 在 大 多 数 正 常 组 织 中 无 表 达, 其 主 要 表 达 在 炎 症 部 位 巨 噬 细 胞 成 纤 维 细 胞 上 皮 细 胞 内 皮 细 胞 等 部 位 但 是, 越 来 越 多 的 证 据 表 明 两 种 COX 生 理 和 病 理 功 能 上 有 很 大 重 叠 :COX-1 不 仅 是 结 构 酶, 也 是 诱 导 酶 ; 而 COX-2 不 仅 是 诱 导 酶, 也 是 结 构 酶 不 断 有 研 究 表 明 COX-2 选 择 性 抑 制 剂 会 造 成 尿 钠 和 尿 量 减 少 急 性 尿 潴 留, 可 能 影 响 骨 骼 修 复 等 2.3 非 甾 体 类 抗 炎 药 (NSAIDs)
而 起 到 抗 炎 镇 痛 退 热 抗 血 小 板 聚 集 等 作 用 一 般 认 为 NSAIDs 通 过 抑 制 COX-2 产 生, 阻 断 前 列 腺 素 和 血 栓 素 TXA 2 的 生 成, 产 生 抗 炎 镇 痛 和 退 热 等 治 疗 作 用, 但 对 COX- 1 的 抑 制 可 导 致 胃 肠 道 和 肾 脏 等 部 位 的 不 良 反 应 ; 而 选 择 性 COX-2 抑 制 剂 在 保 证 相 应 治 疗 作 用 下, 减 少 了 胃 肠 道 方 而 的 不 良 反 应 除 此 之 外,NSAIDs 的 作 用 机 制 还 包 括 : 解 除 氧 化 磷 酸 化 耦 联, 从 血 浆 蛋 自 里 置 换 出 内 源 性 抗 炎 多 肽, 抑 制 溶 酶 体 酶 释 放, 抑 制 补 体 活 化, 拮 抗 激 酶 活 性 及 其 产 生, 抑 制 氧 自 由 基 产 生, 抑 制 白 细 胞 聚 集 和 粘 附 等 3.NSAIDs 的 药 理 作 用 ( 略 ) 4.NSAIDs 的 不 良 反 应 使 用 NSAIDs 的 患 者, 约 1/3 发 生 持 续 的 药 物 相 关 不 良 反 应,10% 患 者 需 停 药 ;NSAIDs 的 使 用 也 增 加 了 患 者 住 院 和 死 亡 风 险 尤 其 是 传 统 NSAIDs 对 胃 肠 道 的 损 伤 最 多 见, 这 也 是 为 什 么 要 开 发 COX-2 抑 制 剂 的 原 因 4.1 NSAIDs 消 化 道 损 伤 流 行 病 学 调 查 显 示, 服 用 传 统 NSAIDs 的 患 者 中, 约 2%~4% 可 有 明 显 的 胃 肠 道 并 发 症,1%~ 8% 在 开 始 用 药 后 1 年 内, 因 NSAIDs 相 关 溃 疡 和 穿 孔 (PU) 住 院, 约 20% 的 长 期 用 药 者 可 出 现 PU,NSAIDs 可 使 PU 并 发 症 发 生 率 增 加 4~6 倍 在 2004 年 上 海 的 一 项 回 顾 性 流 行 病 学 调 查 研 究 表 明 : 服 用 传 统 NSAIDs 超 过 6 个 月 患 者 所 发 生 的 不 良 反 应 中, 有 66% 的 不 良 反 应 集 中 在 胃 肠 道, 仅 1.8% 为 高 血 压,1. 2%~1. 7% 浮 肿 近 年 来 随 着 诊 断 新 技 术 的 出 现, 传 统 NSAIDs 造 成 的 小 肠 损 伤 也 逐 渐 被 重 视 英 国 消 化 病 学 专 家 Bjarnason 研 究 发 现 : 使 用 传 统 NSAIDs 一 周 时,50%~ 70% 患 者 会 发 生 相 关 小 肠 炎 症, 小 肠 每 天 失 血 4~9 ml 很 常 见, 相 关 肠 病 导 致 贫 血 低 白 蛋 白 血 症, 甚 至 会 因 发 生 穿 孔 肠 道 狭 窄 而 不 得 不 手 术 治 疗 发 表 在 2005 年 5 月 Gastroenterology 上 的 一 项 研 究 使 用 无 线 胶 囊 内 镜, 评 估 短 期 服 用 传 统 NSAIDs 对 下 消 化 道 造 成 的 损 伤, 结 果 显 示 服 用 双 氯 芬 酸 2 周 即 可 引 起 小 肠 损 伤 概 括 起 来, 传 统 NSAIDs 造 成 的 胃 肠 损 伤 可 概 括 为 一 早 一 高 三 危 害 : 一 早, 即 更 早 期 发 生, 服 用 双 氯 芬 酸 仅 2 周, 即 造 成 68%~75% 的 健 康 人 小 肠 损 伤 ; 一 高, 即 发 生 率 高, 胃 肠 道 不 耐 受 发 生 率 高 达 50%, 镜 下 溃 疡 发 生 率 为 15%~25%;
三 危 害, 危 害 之 一 为 不 了 解 : 服 用 传 统 NSAIDs 一 周 以 上 的 患 者 中, 约 75% 不 知 道 / 不 关 心 与 传 统 NSAIDs 有 关 的 消 化 道 并 发 症 危 害 之 二 为 症 状 隐 匿 : 消 化 道 并 发 症 症 状 隐 匿, 但 后 果 严 重,81% 传 统 NSAIDs 引 起 的 严 重 消 化 道 并 发 症 没 有 预 兆, 如 抢 救 不 及 时, 可 能 导 致 死 亡 危 害 之 三 为 后 果 严 重 :1997 年 美 国 的 一 项 统 计 数 据 显 示, 传 统 NSAIDs 消 化 道 并 发 症 的 死 亡 人 数 与 HIV 死 亡 人 数 相 似 同 时, 治 疗 传 统 NSAIDs 的 胃 肠 道 不 良 反 应, 也 给 社 会 造 成 了 比 较 重 的 经 济 负 担 据 估 计, 美 国 每 年 花 费 在 NSAIDs 上 的 费 用 有 25 亿 美 元, 但 另 外 还 有 40 亿 花 费 在 与 NSAIDs 相 关 的 胃 肠 病 的 治 疗 和 预 防 上 自 阿 司 匹 林 诞 生 后 近 100 年, 陆 续 研 制 了 很 多 种 NSAIDs, 但 都 没 有 能 显 著 解 决 消 化 道 的 损 伤 问 题 这 已 成 为 传 统 NSAIDs 的 百 年 难 题 直 至 1999 年 第 一 个 COX-2 选 择 性 抑 制 剂 塞 来 昔 布 的 问 世, 经 大 量 临 床 数 据 证 明, 胃 肠 道 损 伤 显 著 减 少 一 项 消 化 道 安 全 性 研 究 表 明 : 塞 来 昔 布 的 患 者 镜 下 溃 疡 发 生 率 较 传 统 NSAIDs 者 降 低 71% 塞 来 昔 布 组 严 重 上 消 化 道 事 件 ( 治 疗 24 周 内 穿 孔 出 血 和 梗 阻 ) 发 生 率 较 传 统 NSAIDs: 组 降 低 45% 塞 来 昔 布 对 下 消 化 道 的 安 全 性 得 到 了 胶 囊 内 镜 研 究 的 证 实 356 名 胶 囊 内 镜 检 查 正 常 的 健 康 者 分 别 服 塞 来 昔 布 萘 普 生 联 合 奥 美 拉 唑 和 安 慰 剂 共 2 周, 再 次 胶 囊 内 镜 检 查 显 示, 三 组 小 肠 粘 膜 损 伤 分 别 为 0.32% 2.99% 和 0.11%, 此 外 还 有 研 究 表 明, 服 用 塞 来 昔 布 的 患 者 消 化 不 良 腹 痛 和 恶 心 的 累 积 发 生 率 比 服 用 双 氯 芬 酸 者 低 37% 以 上 研 究 结 果 显 示 COX-2 选 择 性 抑 制 剂 的 消 化 道 安 全 性, 提 高 了 患 者 用 药 的 依 从 性, 减 轻 了 社 会 经 济 的 负 担 4.2 NSAIDs 的 心 血 管 风 险 NSAIDs 造 成 的 心 血 管 损 伤 是 最 近 比 较 关 注 的 问 题 随 着 2005 年 9 月 默 克 公 司 的 COX-2 抑 制 剂 罗 非 昔 布 ( 万 络 ) 因 在 临 床 试 验 中 发 现 心 血 管 风 险 增 加 而 在 全 球 被 召 回 事 件 发 生 后,NSAIDs 对 心 血 管 的 安 全 性 引 起 了 人 们 极 大 的 关 注 由 此 引 发 了 一 场 关 于 其 它 COX-2 抑 制 剂 是 否 均 有 增 加 心 血 管 风 险 以 及 传 统 NAIDs 是 否 也 有 心 血 管 危 险 的 争 论 主 要 风 险 是 : ⑴ 可 以 造 成 血 压 的 轻 度 升 高,Johnson 和 Pope 等 的 荟 萃 分 析 发 现, 使 用 NSAIDs 的 患 者 平 均 血 压 升 高 5 mmhg; 萘 普 生 和 吲 哚 美 辛 升 高 血 压 的 作 用 最 显 著, 而 阿 司 匹 林 萘 丁 美 酮 或 塞 来 昔 布 则 无 此 作 用, 部 分 COX-2 选 择 性 制 剂 亦 存 在 类 似 副 作 用 研 究 者 指 出, 尽 管 血 压 的 升 高 幅 度 与 个 体 敏 感 性 有 关, 但 根 据 以 上 研 究 结 果 可 以 认 为, 高 血 压 患 者 接 受 NSAIDs 治 疗 时, 选 择 阿 司
匹 林 萘 丁 美 酮 或 塞 来 昔 布, 可 以 使 血 压 升 高 幅 度 降 到 最 低 ⑵NSAIDs 与 慢 性 充 血 性 心 力 衰 竭 的 复 发 高 度 相 关 ( 危 险 性 增 加 10 倍 ) 因 此 服 用 NSAIDs 的 患 者 必 须 严 密 监 测 血 压 和 心 功 能 情 况 ⑶ 目 前 很 多 证 据 表 明 小 剂 量 阿 司 匹 林 在 预 防 和 处 理 急 性 冠 脉 综 合 征 和 卒 中 的 重 要 性, 但 一 个 值 得 关 注 的 问 题 是 选 择 性 COX-2 抑 制 剂 可 能 和 心 肌 梗 死 的 危 险 性 增 加 相 关 对 罗 非 昔 布 ( 万 络 ) 的 胃 肠 道 安 全 性 研 究 的 一 项 随 机 双 盲 对 照 临 床 实 验 发 现 万 络 组 的 心 肌 梗 死 发 生 率 为 0.4%, 而 萘 普 生 作 为 对 照 组 仅 为 0.1%; 历 时 3 年 的 罗 非 昔 布 预 防 腺 癌 性 息 肉 研 究 显 示 罗 非 昔 布 组 患 者 18 个 月 后 发 生 心 脑 血 管 事 件 的 危 险 为 安 慰 剂 组 的 两 倍 但 是, 并 非 所 有 的 COX-2 选 择 性 抑 制 剂 均 增 加 急 性 冠 脉 综 合 征 的 风 险 2003 年 White 等 发 表 于 American Journal of Cardiology 的 荟 萃 分 析, 涉 及 30 000 患 者 治 疗 时 间 最 长 达 一 年 (4 到 52 周 ) 结 果 显 示 与 传 统 NSAIDs 或 安 慰 剂 相 比, 塞 来 昔 布 不 增 加 严 重 心 血 管 事 件 的 总 发 生 风 险 2005 年 2 月 16~18 日,FDA 专 家 委 员 会 经 过 3 天 的 听 证, 听 取 了 塞 来 昔 布 的 一 项 囊 括 更 多 项 随 机 对 照 试 验 的 荟 萃 分 析 该 分 析 包 括 了 41 项 塞 来 昔 布 的 随 机 对 照 试 验, 共 44307 患 者, 其 中 24932 人 使 用 塞 来 昔 布 (50~800 mg/d ), 4057 使 用 安 慰 剂,15318 使 用 其 它 传 统 NSAIDs( 萘 普 生 布 洛 芬 双 氯 芬 酸 ) 治 疗, 研 究 时 间 从 2 周 至 1 年 再 次 显 示 在 使 用 一 年 内, 塞 来 昔 布 与 传 统 NSAIDs 相 比, 心 血 管 事 件 风 险 相 似, 不 随 剂 量 改 变 专 家 委 员 会 最 终 对 COX-2 抑 制 剂 的 利 益 风 险 比 进 行 了 评 估, 以 31:1 投 票 结 果 支 持 继 续 使 用 塞 来 昔 布 目 前 有 学 者 提 出 COX 平 衡 抑 制 理 论 试 图 解 释 COX-2 抑 制 剂 的 心 血 管 风 险, 而 认 为 传 统 NSAIDs 是 安 全 的 但 是 由 于 该 理 论 仅 考 虑 了 的 TXA 2 ;PGI 2 ( 分 别 由 COX-1, COX-2 介 导 产 生 ) 的 影 响, 并 且 无 法 解 释 现 有 的 研 究 事 实 而 更 多 的 证 据 表 明 血 管 内 皮 功 能 取 决 于 诸 多 因 素 影 响 的 综 合 结 果,COX-2 抑 制 剂 塞 来 昔 布 在 其 它 很 多 途 径 上 对 血 管 内 皮 功 能 是 有 益 的 对 冠 心 病 患 者, 塞 来 昔 布 200 mg, 2 次 / 日 治 疗 14 天 后, 能 促 进 一 氧 化 氮 释 放, 显 著 增 加 血 管 介 导 的 舒 张 明 显 降 低 高 敏 感 性 C 反 应 蛋 自 显 著 降 低 血 浆 中 氧 化 低 密 度 脂 蛋 白 水 平, 减 少 氧 化 应 激 这 些 影 响 与 COX-1,COX-2 的 途 径 可 能 是 无 关 的 4.3 NSAIDs 其 它 不 良 反 应 ⑴ NSAIDs 的 肝 毒 性 最 常 见 的 是 转 氨 酶 升 高, 也 可 以 见 到 淤 胆 型 肝 损 伤 或 者 淤 胆 肝 细 胞 混
合 型 肝 损 伤, 甚 至 出 现 致 命 性 肝 衰 竭 如 果 及 时 停 药, 通 常 在 几 天 到 几 周 内 好 转 ⑵ 肾 毒 性 可 高 达 50%, 最 常 见 的 表 现 是 外 周 水 肿, 其 它 毒 性 表 现 包 括 急 性 肾 功 能 下 降 高 钾 血 症 间 质 性 肾 炎 和 肾 乳 头 坏 死 其 中 慢 性 肾 乳 头 坏 死 是 止 痛 剂 肾 病 (NSAIDs 肾 病 ) 的 病 理 表 现, 长 期 每 日 使 用 两 种 或 者 更 多 NSAIDs 加 上 咖 啡 因 或 者 可 待 因 与 止 痛 剂 肾 病 有 关 最 常 见 的 是 阿 司 匹 林 和 乙 酰 氨 基 酚 联 用 如 果 早 期 发 现, 肾 损 害 通 常 是 可 逆 的 而 非 选 择 性 和 选 择 性 COX-2 抑 制 剂 似 乎 对 肝 肾 的 影 响 是 相 似 的 ⑶ NSAIDs 对 血 液 系 统 毒 性 主 要 表 现 为 颗 粒 细 胞 和 血 小 板 的 减 少, 以 芳 基 乙 酸 类 吲 哚 乙 酸 类 对 乙 酰 氨 基 酚 和 保 泰 松 等 传 统 NSAIDs 多 见 5.NSAIDs 在 临 床 的 应 用 5.1 可 显 著 缓 解 与 炎 症 有 关 的 各 种 疼 痛 我 国 的 调 查 结 果 显 示 : 一 方 面, 慢 性 疼 痛 影 响 了 将 近 10% 成 年 人 的 生 活 ; 有 34% 的 患 者 曾 经 因 为 疼 痛 或 者 镇 痛 药 物 的 不 良 反 应 而 不 能 上 班 或 参 加 社 交 活 动 ; 另 一 方 面, 患 者 对 镇 痛 药 物 胃 肠 道 不 良 反 应 认 识 的 缺 乏 不 与 医 生 主 动 沟 通 的 倾 向 是 传 统 NSAIDs 的 胃 肠 道 不 良 反 应 高 发 的 重 要 因 素 尽 管 镇 痛 药 物 的 胃 肠 道 不 良 反 应 很 普 遍 ( 超 过 1/3 的 患 者 出 现 各 种 胃 肠 道 症 状 ); 而 61% 的 患 者 不 知 道 或 不 担 心 镇 痛 药 物 的 各 种 胃 肠 道 反 应 ; 很 少 与 医 生 讨 论 疼 痛 的 治 疗 选 择 和 药 物 可 能 引 起 的 不 良 反 应, 倾 向 于 自 行 处 理 镇 痛 药 物 的 胃 肠 道 不 良 反 应 ( 因 胃 肠 道 不 良 反 应 而 自 行 停 药 减 量 减 少 服 药 次 数 及 改 变 饮 食 习 惯 的 各 有 1/3) 对 NSAIDs 的 选 择 和 应 用 可 参 考 以 下 一 些 原 则 : ⑴ 针 对 不 同 疾 病 合 理 选 用 药 物 : 每 种 NSAIDs 作 用 各 有 偏 重, 应 依 据 病 情 及 药 物 的 作 用 强 度 起 效 时 间 及 安 全 性 进 行 选 择 如 RA 患 者 炎 性 表 现 突 出, 多 需 长 期 用 药, 应 选 安 全 性 高 的 药 物, 如 尼 美 舒 利 美 洛 昔 康 以 及 COX-2 选 择 性 抑 制 剂 如 塞 来 昔 布, 或 应 用 对 胃 肠 道 刺 激 小 的 前 体 型 药 物 如 非 酸 类 药 物 萘 丁 美 酮 等 而 OA 患 者 一 般 中 等 度 骨 骼 肌 损 伤 及 其 它 炎 性 疼 痛 一 般 可 选 择 作 用 快 的 药 物, 如 对 乙 酰 氨 基 酚 或 外 用 剂 型, 注 意 避 免 长 时 间 使 用 (2) 个 体 化 用 药 原 则 :NSAIDs 的 疗 效 和 耐 受 性 在 患 者 中 的 个 体 差 异 性 很 大, 对 于 不 同 的 患 者 应 该 试 用 不 同 的 药 物 ( 但 应 特 别 注 意 避 免 两 种 药 物 合 用 ), 摸 索 不 同 的 有 效 剂 量 (3) 判 断 有 无 使 用 禁 忌 证 : 需 详 细 了 解 病 史, 如 有 活 动 性 溃 疡 胃 肠 道 出 血 _ 肝 肾 疾 病 全
血 细 胞 减 少 或 心 功 能 不 全 则 慎 用 应 在 治 疗 前 及 治 疗 期 间 定 期 检 查 血 _ 尿 常 规 大 便 潜 血 和 肝 肾 功 能, 一 旦 出 现 异 常 应 立 即 停 药, 同 时 应 避 免 其 它 因 素 对 胃 肠 道 的 刺 激 5.2 其 他 应 用 : 退 热, 血 栓 性 疾 病 的 预 防, 某 些 肿 瘤 的 治 疗, 早 产 儿 动 脉 导 管 未 闭 等 附 :NSAIDs 历 史 与 展 望 以 阿 司 匹 林 为 代 表 的 NSAIDs 具 有 神 奇 的 源 远 流 长 的 历 史 追 溯 到 公 元 前 约 460 年 至 377 年 希 波 克 拉 底 曾 经 使 用 柳 树 皮 来 治 疗 骨 骼 肌 肉 疼 痛 ; 1763 年 的 英 国 传 教 士 爱 德 蒙 特 斯 通 ((Edmand Stone) 第 一 次 比 较 科 学 的 描 述 将 柳 树 叶 煎 液 作 为 一 种 抗 炎 药 ;1828 年 德 国 慕 尼 黑 药 学 教 授 约 翰 布 赫 勒 (Johann Buchncr) 提 取 出 柳 树 皮 的 有 效 成 分 水 杨 苷, 次 年 汉 立 里 劳 西 (Henri Leroux) 获 得 其 结 晶 ; 水 杨 酸 则 是 意 大 利 化 学 家 雷 非 皮 立 亚 (Raffaele Pieia) 首 次 从 水 杨 苷 获 得, 1859 年 德 国 化 学 家 赫 尔 曼 柯 比 (Hermann Kolbe) 完 成 了 鉴 定 及 合 成 其 化 学 结 构 的 工 作,1874 年 水 杨 酸 开 始 生 产 ; 鉴 于 水 杨 酸 的 胃 肠 道 刺 激 性 和 不 适 的 口 感,1897 年 德 国 拜 耳 公 司 的 化 学 家 霍 夫 曼 (Hoffmann) 成 功 合 成 了 乙 酰 水 杨 酸 ; 随 后 拜 耳 公 司 的 首 席 药 理 学 家 海 里 希 狄 里 舍 (Heinrich Dresser) 通 过 自 身 实 验 和 随 后 的 动 物 实 验 证 明 乙 酰 水 杨 酸 具 有 良 好 的 抗 炎 和 镇 痛 作 用, 并 于 1899 年 注 册 了 商 品 名 为 阿 司 匹 林 (Aspirin) 此 后 的 100 多 年 来, 阿 司 匹 林 深 受 医 生 和 患 者 的 青 睐, 作 为 NSAIDs 的 原 形 药 并 成 为 药 物 史 上 的 一 颗 常 青 树 1949 年 美 国 药 品 和 食 品 署 (FDA) 批 准 了 第 一 个 开 始 使 用 NSAIDs 名 称 的 保 泰 松, 但 由 于 其 有 严 重 的 骨 髓 抑 制 等 不 良 反 应 而 被 弃 用 1950 年 英 国 布 茨 药 厂 (Boots Company) 从 数 百 个 化 合 物 中 筛 选 出 一 个 NSAIDs 布 洛 芬, 从 而 开 创 了 NSAIDs 的 发 展 新 纪 元, 形 成 了 洛 芬 类 芬 酸 类 等 一 大 批 药 物 1971 年 John Vanej 发 现 NSAIDs 是 通 过 抑 制 COX 进 而 减 少 前 列 腺 素 的 合 成 而 达 到 抗 炎 镇 痛 的 作 用 ; 进 一 步 研 究 发 现 COX 有 两 种 同 工 酶 ; 即 COX-1 为 构 建 酶 ( 生 理 酶 ),COX- 2 为 诱 导 酶 ( 病 理 酶 ); 进 一 步 阐 明 了 NSAIDs 的 作 用 机 制 与 不 良 反 应 的 原 因 随 之,1980 年 出 现 了 COX-2 选 择 性 抑 制 剂 美 洛 昔 康,20 世 纪 90 年 代 以 来 则 涌 现 出 COX-2 选 择 性 抑 制 剂, 如 罗 非 昔 布 ( 万 络 ) 塞 来 昔 布 ( 西 乐 葆 ) 和 伐 地 考 昔 罗 非 昔 布 的 教 训 非 常 深 刻 时 至 今 日,NSAIDs 的 有 效 性 和 安 全 性 受 到 了 严 峻 的 考 验, 首 先 是 PGI 2 / TXA 2 平 衡 学 说 受 到 挑 战, 特 异 性 选 择 性 COX-2 抑 制 剂 是 否 优 于 非 特 异 COX 抑 制 剂? 其 次, 目 前 有 人 提 出 除 COX-1 和 COX-2 外 还 存 在 COX-3, 但 COX-3 的 生 理 病 理 学 意 义 如 何?
再 次, 有 人 认 为 开 发 脂 氧 化 酶 (LOX) /COX 双 效 抑 制 剂 是 今 后 发 展 方 向, 其 理 论 依 据 是 在 花 生 四 烯 酸 代 谢 过 程 中, 除 COX 外, 另 一 重 要 酶 系 是 5-LOX, 只 有 同 时 抑 制 这 两 种 酶 才 能 既 减 少 炎 症 介 质 PG 又 能 减 少 白 三 烯, 从 而 避 免 产 生 心 血 管 事 件 目 前 已 研 发 出 第 一 个 双 效 抑 制 剂 利 克 屹 龙 (Licofelone), 初 步 试 验 认 为 治 疗 骨 关 节 炎 的 疗 效 与 萘 普 生 塞 来 昔 布 相 当, 但 耐 受 性 很 好 总 之, 上 述 问 题 均 有 待 更 多 的 循 证 资 料 加 以 解 决,NSAIDs 的 前 景 依 然 光 明 AA 是 一 种 广 泛 存 在 于 哺 乳 动 物 体 内 的 不 饱 和 脂 肪 酸. 通 常 情 况 下,AA 与 细 胞 膜 上 磷 脂 呈 结 合 状 态, 当 组 织 受 到 刺 激 时, 在 磷 脂 酶 (PLA2) 作 用 下 被 释 放. 游 离 的 AA 在 环 氧 酶 (COX) 和 5- 脂 氧 酶 (5-LOX) 的 催 化 作 用 下 分 别 生 成 前 列 腺 素 (PGs) 和 白 三 稀 (LTs) 两 种 炎 性 介 质. 而 这 两 种 炎 性 介 质 与 炎 症 反 应 中 出 现 的 红, 肿, 热, 痛 及 功 能 障 碍 有 密 切 关 系. 例 如 :PGI2 及 PGE2 对 红 斑, 水 肿, 疼 痛 及 发 热 起 主 要 作 用 ;LTB4 是 目 前 已 知 的 最 强 的 白 细 胞 趋 化 因 子, 可 促 进 白 细 胞 向 炎 症 部 位 游 走.NSAIDs 则 是 通 过 抑 制 花 生 四 烯 酸 代 谢 途 径 而 发 挥 抗 炎 作 用 的