103 DOI:10.12025/j.issn.1008 6358.2017.20160560 短篇论著 2 型糖尿病患者脑白质病变相关危险因素分析 盛励 1, 曹文杰 2, 黄新梅 1, 徐炯 1, 刘军 1 1. 复旦大学附属上海市第五人民医院内分泌科, 上海 200240 2. 复旦大学附属华山医院神经内科, 上海 200040 [ 摘要 ] 目的 : 探讨 2 型糖尿病患者脑白质病变 (whitematerlesions,wmls) 与轻度认知功能障碍 (mildcognitive impairment,mci) 的关系及 WMLs 相关危险因素分析 方法 : 选择 124 例 2 型糖尿病患者, 根据头颅 MRI 结果分为 WMLs 组 及无 WMLs 组 124 例均接受认知功能测评 采集一般临床资料 ( 身高 体质量 糖尿病病程 高血压病史 ), 检测空腹血糖 糖 化血红蛋白 血脂 肝肾功能等生化指标并留取晨尿 分析 WMLs 与认知功能是否存在相关性及 WMLs 相关危险因素 结果 :WMLs 组 MCI 的发生率高于无 WMLs 组 ( 犘 =0.027) 两组年龄 收缩压 舒张压 体质指数 空腹血糖 肌酐 尿酸 肾 小球滤过率及高血压病史差异有统计学意义 ( 犘 <0.05) Logistic 回归分析提示, 年龄 肌酐 尿酸 肾小球滤过率是 2 型糖尿 病患者 WMLs 的独立危险因素 结论 :2 型糖尿病患者 WMLs 与 MCI 相关, 年龄增加 肾功能损害加重与 WMLs 独立相关 [ 关键词 ] 2 型糖尿病 ; 脑白质病变 ; 轻度认知功能障碍 [ 中图分类号 ] R587.1 [ 文献标志码 ] A 犃狀犪犾狔狊犻狊狅犳狉犲犾犲狏犪狀狋狉犻狊犽犳犪犮狋狅狉狊狅犳犮犲狉犲犫狉犪犾狑犺犻狋犲犿犪狋犲狉犾犲狊犻狅狀狊犻狀狆犪狋犻犲狀狋狊狑犻狋犺狋狔狆犲 2 犱犻犪犫犲狋犲狊 SHENGLi 1,CAO Wen jie 2,HUANGXin mei 1,XUJiong 1,LIUJun 1 1.Department of Endocrinology,the Fifth People s Hospitalof Shanghai Afiliated to Fudan University,Shanghai 200240,China 2.DepartmentofNeurology,HuashanHospitalAfiliatedtoFudanUniversity,Shanghai200040,China [ 犃犫狊狋狉犪犮狋 ] 犗犫犼犲犮狋犻狏犲 :Toinvestigatetherelationshipbetweencerebralwhitematerlesions (WMLs)and mild cognitiveimpairment(mci)inpatientswithtype2diabetesmelitusandanalyzetherelatedriskfactors. 犕犲狋犺狅犱狊 :Totaly124 casesofpatientswithtype2diabetesweredividedintowmlsgroupandnon WMLsgroupaccordingtotheresultsofbrain magneticresonanceimagingandacceptedthecognitivefunctionassessment.generalclinicaldata(height,weight,durationof diabetes,hypertensionhistory)werecolected.biochemicalindexsuchasfastingglucose,glycosylatedhemoglobin,blood lipids,andrenalfunctionweretestedandthefirstmorningurinewascolected.corelationanalysisofcerebralwhitemater lesionsandmciwasperformedandrelatedriskfactorswereclarified. 犚犲狊狌犾狋狊 :TheproportionofMCIingroupwithWMLs washigherthanthatofnon WMLsgroup( 犘 =0.027).Thestatisticalsignificancesofage,systolicpressure,diastolicblood pressure,body massindex,fastingbloodglucose,highdensitylipoproteincholesterol (HDL C),creatinine,uricacid, glomerularfiltrationrateandhypertensionhistorywerefoundbetweentwogroups( 犘 <0.05).Logisticregressionanalysis showedthatage,creatinine,uricacid,glomerularfiltrationrateweretheindependentriskfactorsofwmlsinpatientswith type2diabetes. 犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀狊 : WMLsisassociated with MCIinpatientswithtype2diabetes.Theincreaseofage,the deteriorationoftherenaldamageareindependentlyrelatedwithwmls. [ 犓犲狔犠狅狉犱狊 ] type2diabetes ;whitematerlesions;mildcognitiveimpairment 随着人口老龄化程度的不断加重, 年龄相关的 轻度认知功能障碍 (mildcognitiveimpairment, MCI) 的发病率也在上升 目前,MCI 已被公认为是痴呆的早期阶段, 与脑白质病变 (whitemater lesions,wmls) 密切相关 认知功能会随着 WMLs 的恶化而下降 [1 3] 2 型糖尿病可致大血管及小血管动脉粥样硬化 血管内皮功能障碍和慢性 大脑低灌注 研究显示中年期 2 型糖尿病的发生可 [ 收稿日期 ] 2016 05 09 [ 接受日期 ] 2016 11 12 [ 基金项目 ] 上海市闵行区自然科学研究基金 (2012MH077).SupportedbyNaturalScienceFoundationofMinhangDistrictofShanghai (2012MH077). [ 作者简介 ] 盛励, 主治医师.E mail:18917107091@163.com 通信作者 (Corespondingauthor).Tel:021 24289502,E mail:liujun@5thhhospital.com
104 ChineseJournalofClinicalMedicine,2017,Vol.24,No.1 中国临床医学 2017 年 2 月第 24 卷第 1 期 直接影响患者老年时的认知功能 [4] 本研究旨在探 讨 2 型糖尿病患者中,MIC 与 WMLs 的关系及其 他危险因素分析 1 资料与方法 1.1 一般资料选择 2012 年 12 月至 2014 年 3 月在复旦大学附属上海市第五人民医院内分泌科住 院的患者 124 例 其中, 男性 71 例, 女性 53 例 ; 平 均年龄 (58.34±10.10) 岁 所有入选患者符合世 界卫生组织 (WHO)1999 年关于 2 型糖尿病的分型 诊断 所有患者均能独立完成认知功能评估及配 合进行头颅 MRI 检查 除外入选前已明确诊断为 抑郁或痴呆者, 脑外伤 颅内感染 急性脑梗死 脑 出血及其他局灶性脑损伤者或精神科疾病者, 严重 心 肺功能衰竭者 1.2 观察指标及方法 1.2.1 基础资料的测定收集患者的年龄 糖尿病病程 高血压病史 ; 测量身高 体质量, 计算体质 指数 (BMI); 患者静坐 5min 后测量收缩压 (SBP) 舒张压 (DBP) 收集空腹血糖 (FBG) 餐后 2h 血糖 (2h BG) 总胆固醇 (TC) 三酰甘油 (TG) 高密度 脂蛋白 胆固醇 (HDL C) 低密度脂蛋白 胆固醇 (LDL C) 尿酸 (UA) 肌酐 (Cr) 估算肾小球滤过 率 (egfr) 血浆血糖采用葡萄糖氧化酶法,TC TG Cr 采 用酶法 (Roche 公司 ); 尿微量白蛋白 (MAU) 采用免 疫比浊法 (Roche 公司 ) 血糖 血脂采用日本日立 公司 7170s 型全自动生化仪检测 采用简化 MDRD 公式计算 egfr[ml/(min 1.73 m 2 ]= 186:eGFR( 男 )=175 血肌酐 (mg/dl) -1.154 年龄 ( 岁 ) -0.203 0.742( 女 ) [5] ; 留取清晨第 1 次尿液, 检测尿微量白蛋白 / 肌酐比值 (UACR) 1.2.2 WMLs 评分所有受试者接受头颅核磁共振检查 (GESignal1.5T) 由 1 名专业的神经影 像医师采用 年龄相关脑白质改变 (age related whitematerchanges,arwmc) 量表 [6] 根据图像对 WMLs 进行评分 : 每侧大脑半球均划分为 5 个区 域, 即额叶 顶枕叶 颞叶 幕下区域 ( 包括小脑和脑 干 ) 基底节区 ( 包括纹状体 苍白球 丘脑 内囊 外 囊 岛叶 ), 每一区域均单独评分, 分为 0~3 分, 共 4 级 前 4 个区域 :0 分, 无损害 ;1 分, 局限性损害 ;2 分, 初始融合损害 ;3 分, 弥漫性融合损害 基底节 区 :0 分, 无损害 ;1 分,1 个局限性损害 ;2 分, 局限 性损害病灶 >1 个 ;3 分, 融合性损害 最终评分为 双侧大脑半球各个脑区评分的总和 根据评分结 果, 将患者分为两组 :WMLs 组 (>0 分 ) 及无 WMLs 组 (0 分 ) 1.2.3 认知功能评估采用蒙特利尔认知量表 (MontrealCognitiveAssessment,MoCA) 北京版 该量表包括 11 项内容 : 交替连线测验 视空间 执行 功能 命名 记忆 注意 句子复述 词语流畅性 抽 象 延迟回忆 定向 其中纳入计分标准的分别为 视空间 (5) 命名 (3) 注意 (6) 语言 (3) 抽象 (2) 延迟回忆 (5) 定向 (6), 共计 30 分 MoCA 英文版 的测试结果显示正常值为 26 分, 如受教育年限 12 年则加 1 分 [7] 1.3 统计学处理采用 SPSS21.0 统计软件, 正态分布计量资料以珔狓 ± 狊表示, 非正态分布计量资料 采用中位数 (25% 分位数,75% 分位数 ) 表示 计数 资料采用卡方检验 组间比较采用单因素方差分 析 ; 多因素分析采用 Logistic 回归分析 检验水准 (α) 为 0.05 2 结果 2.1 两组患者认知功能评分比较 WMLs 组 MoCA 评分总分明显低于无 WMLs 组 ( 犘 = 0.027), 且两组总分均低于 26 分 WMLs 组注意 ( 犘 =0.028) 延迟回忆 ( 犘 =0.002) 得分低于无 WMLs 组, 差异有统计学意义 ( 表 1) 表 1 两组患者犕狅犆犃评分比较 ( 珔狓 ± 狊, 分 ) 指标 WMLs 组 ( 狀 =45) 无 WMLs 组 ( 狀 =79) MoCA 总分 22.12±0.60 23.52±0.49 视空间 3.61±0.16 3.76±0.13 命名 2.90±0.04 2.79±0.06 注意 4.71±0.18 5.15±0.12 语言 1.59±0.12 1.66±0.09 抽象 0.92±0.11 0.93±0.09 延迟回忆 2.18±0.16 2.89±0.14 定向 5.57±0.12 5.67±0.07 犘 <0.05 与无 WMLs 组相比 2.2 WMLs 相关危险因素分析 WMLs 组 MCI 发生率为 80.00%, 明显高于无 WMLs 组 60.75% ( 犘 =0.03);WMLs 组患者年龄 SBP DBP BMI Cr UA 高血压病史比例高于无 WMLs 组 ( 犘 < 0.05), 而 egfr FBG 及 HDL C 低于无 WMLs 组
105 ( 犘 <0.05, 表 2) Logistic 回归分析进一步提示 : MCI 与 WMLs 独立相关 ( 犘 <0.05); 年龄 Cr 及 UA 也是 2 型糖尿病患者 WMLs 的独立危险因素 ( 犘 <0.05, 表 3) 表 2 两组间的一般资料比较 指标 WMLs 组 ( 犖 =45) 无 WMLs 组 ( 犖 =79) MCI 发生率 (%) 80.00 60.75 性别 ( 男 / 女 ) 26/19 45/34 年龄 ( 岁 ) 62.89±7.98 55.75±10.30 SBPρB/mmHg 139.00±16.63 130.44±17.45 DBPρB/mmHg 82.56±9.45 78.72±9.96 BMI(kg/m 2 ) 25.56±3.60 24.83±2.91 HbA1c(%) 8.27±1.84 9.69±2.03 FBG 犮 B/(mmol L -1 ) 7.56±2.86 8.91±3.39 PBG 犮 B/(mmol L -1 ) 13.50±5.76 13.97±5.50 LDL C 犮 B/(mmol L -1 ) 2.87±0.99 2.95±0.96 HDL C 犮 B/(mmol L -1 ) 1.04±0.20 1.15±0.36 TG 犮 B/(mmol L -1 ) 1.89±1.11 2.15±1.99 TC 犮 B/(mmol L -1 ) 4.40±1.138 4.91±1.85 UA 犮 B/( μ mol L -1 ) 90.89±13.55 78.23±8.91 Cr 犮 B/( μ mol L -1 ) 74.00±28.05 58.14±15.90 egfr [ml/(min 1.73m 2 )] 96.41±28.55 121.03±26.79 UACR(mg/g) 20.00(9.00,177.50) 19.00(9.00,40.00) 24hUMA(mg) 22.00(12.75,250.25) 23.50(11.75,58.25) 糖尿病病程 ( 5 年,%) 73.33 56.96 高血压史 (%) 77.77 50.63 ( 珔狓 ± 狊, 分 ) 视网膜病变 (%) 47.50 37.14 WMLs: 脑白质病变 ;SBP: 收缩压 ;DBP: 舒张压 ;BMI: 体质指数 :HbA1c: 糖化血红蛋白 ;FBG: 空腹血糖 ;PBG: 餐后 2h 血糖 ;HDL C: 高密度脂蛋白胆固醇 ;TG: 三酰甘油 ;TC: 总胆固醇 ;Cr: 肌酐 ;UA: 尿酸 ;egfr: 估算肾小球滤过率 ;UACR: 尿微量白蛋白 / 肌酐比值 ;24h UMA:24h 尿清蛋白. 犘 <0.05 与无 WMLs 组相比.1mmHg=0.133kPa 表 3 2 型糖尿病患者犠犕犔狊的独立危险因素分析 变量 B 值 SE OR 犘值 年龄 0.100 0.037 1.365 0.007 MCI 1.905 0.651 1.106 0.003 Cr 0.039 0.017 1.040 0.022 UA 0.011 0.003 1.011 0.001 3 讨论 WMLs 是由加拿大神经病学家 Hachinski 等 [8] 于 1987 年首先提出的影像学概念, 为脑室旁和 ( 或 ) 半卵圆中心的斑片或弥散状改变, 在 CT 或 MRI 上 有特异性的低密度或高信号表现 WMLs 是脑小 血管病变最常见的表现之一, 被认为与认知功能 相关 [9] 一项纵向 Meta 分析 [10] 发现,2 型糖尿病患者 MCI 的发生率增加 21%; 但在 2 型糖尿病患者中, MCI 与 WMLs 的相关危险因素受诊断标准及测评方法的影响 最近 Alagiakrishnan 等 [11] 明确提出, 在中老年 2 型糖尿病患者中,MoCA 要优于传统的 标准化简易精神状态检查量表 (standardizedmini mentalstatusexamination,smmse) 本研究对象为确诊的中老年 2 型糖尿病患者, 以 MoCA 北京 版作为 MCI 筛查工具, 结果显示,WMLs 组的 MoCA 总分要低于无 WMLs 组, 且 MCI 的发生率明显高于无 WMLs 组 ( 犘 <0.05); 两组的平均得分 均小于 26 分 这提示,2 型糖尿病患者普遍存在 MCI, 其中有 WMLs 患者 MCI 的发生率更高 Hishikawa 等 [12] 发现, 在老年糖尿病患者中, 认知损害主要表现在注意 定向方面 Wang 等 [13] 则提出, 在糖尿病相关认知损害早期, 视空间 执行 力 注意 语言技巧的损害比记忆的损害更突出 本研究中,WMLs 组注意 延迟得分明显低于无 WMLs 组, 提示 WMLs 可能加重了糖尿病患者这两方面的认知损害 ; 同时提示, 当糖尿病患者出现 上述认知损害时, 应要尽早给予 MCI 筛查, 争取早 诊断早干预 最新的研究 [14] 结果显示, 高血压 年龄等被认
106 ChineseJournalofClinicalMedicine,2017,Vol.24,No.1 中国临床医学 2017 年 2 月第 24 卷第 1 期 为是 WMLs 发生的危险因素 本研究结果表明, 在 2 型糖尿病患者中, 年龄与 WMLs 独立相关, 而高血压病史与 WMLs 不相关, 原因可能有 :(1) 未将患 者血压进行细化分层统计, 而仅根据入组患者的既 往史进行了有或无的高血压病史分组 ;(2) 受试者 为住院接受治疗患者, 血压基本已得到控制, 很难 反映其入院前的血压水平 虽然多因素回归分析 未显示高血压病史是 2 型糖尿病 WMLs 的独立危 险因素, 但是 WMLs 组的高血压病患者比例明显升 高,WMLs 组的 SBP 及 DBP 均高于无 WMLs 组 关于 WMLs 与肾功能的相关性, 有研究 [15] 认 为, 血 UA 与 WMLs 相关 ;Ikramm 等 [16] 发现, 随着 GFR 下降, 脑深部白质减少, 且 WMLs 与腔隙性脑梗死病变 (LI) 增多, 推测 GFR 可以预测脑小血管 的病变情况 杨得奖 [17] 等发现, 血 UA 水平升高和 高尿酸血症是急性缺血性卒中患者伴发重度 WMLs 的独立危险因素 WMLs 与肾功能相关可能与脑及肾脏的血流动力学相似有关 其血管床 都具有很低的阻力, 对血压的波动敏感, 在某些危 险因素作用下, 小血管容易发生内皮功能障碍及脂 质透明样变性, 而这些病理改变是肾脏小血管损害 和脑小血管病变的共同病理基础 [18] 本研究中, WMLs 组肾功能减退 (UA Cr 升高 ) 较无 WMLs 组更明显 UACR 是肾功能早期受损的指标, 但本研 究未显示其与 WMLs 之间存在相关性, 可能与糖尿 病肾病早期肾功能波动较大, 且受运动 饮食 药物 等影响有关 糖尿病视网膜病变是糖尿病微血管病变之一 由于血 脑屏障和血 视网膜屏障相似, 因此推测糖 尿病视网膜病变 (diabeticretinopathy,dr) 与 WMLs 可能存在相关性 既往关于 DR 与 WMLs 的相关性研究较少 但有研究 [19] 发现, 视网膜微血 管病变可能与脑 MRI 图像中的白质高信号及局灶 性病变有关 也有研究 [20] 显示, 在中年人中, 有 WMLs 者较无 WMLs 者更有可能罹患视网膜病变及卒中 虽然本研究结果未得到差异有统计学意 义的结果, 但显示 WMLs 组 DR 发生率有高于无 WMLs 组的趋势 未得到有统计学意义的结果可能是因为本研究是依据眼底照相的结果判断有或 无 DR, 而没有进行量化分级 综上所述,2 型糖尿病患者普遍有 MCI 倾向, WMLs 组 MCI 发生率高于无 WMLs 组, 且损害更严重, 说明 WMLs 可能加重了糖尿病患者的认知功 能损害 此外, 年龄增大 肾功能减退与 2 型糖尿病患者 WMLs 相关 因此, 通过控制血压 血糖 血脂水平, 尽可能避免肾损害, 有助于减少 WMLs 的发生, 从而避免 MCI 的出现及进展 参考文献 [1] TE M,ZHAOE,ZHENGX,etal.Leukoaraiosiswithmild cognitiveimpairment[j].neurolres,2015,37(5):410 414. [2] 郑玲, 徐格林, 卢光明, 等. 脑白质疏松对轻度认知功能损害患者预后的影响 [J]. 中国临床医学,2007,14(3): 295 297. [3] 李星星, 李元海. 术后早期认知功能障碍患者外周血血管内皮生长因子水平的变化 [J]. 中国临床医学,2016,23(6): 794 797. [4] ROBERTSR O,KNOPMAN DS,PRZYBELSKISA,et al.associationoftype2diabetes withbrainatrophyand cognitive impairment [J]. Neurology,2014,82 (13): 1132 1141. [5] LEVEYAS,GREENET,KUSEKJW,eta1.Asimplified equationto predictglomerularfiltrationratefrom serum creatinine[j].jamsocnephrol,2000,11:a0828. [6] WAHLUNDL O,BARKHOFF,FAZEKASF,etal.A new rating scale for age related white mater changes applicableto MRI and CT [J].Stroke,2001,32 (6): 1318 1322. [7] NASREDDINEZS,PHILLIPS N A,BEDIRIAN V,etal. The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: A Brief ScreeningToolFor Mild CognitiveImpairment[J].J Am GeriatrSoc,2005,53:695 699. [8] HACHINSKIV C,POTTER P,MERSKEY H.Leuko araiosis[j].archneurol,1987,44(1):21 23. [9] BUNCED,ANSTEYKJ,CHERBUINN,eta1.Cognitive deficitsareassociatedwithfrontalandtemporallobewhite materlesionsinmiddle agedadultslivinginthecommunity [J].PLoSOne,2010,5(10):e13567. [10] CHENGG,HUANGC,DENGH,etal.Diabetesasarisk factorfordementiaandmildcognitiveimpairment:ameta analysisoflongitudinalstudies[j].intern MedJ,2012,42 (5):484 491. [11] ALAGIAKRISHNAN K,ZHAO N, MEREU L,etal. Montrealcognitiveassessmentissuperiortostandardized mini mental status exam in detecting mild cognitive impairmentinthemiddle agedandelderlypatientswithtype 2diabetesmelitus[J].BiomedResInt,2013,2013:186106. [12] HISHIKAWA N,YAMASHITA T,DEGUCHIK,etal. Cognitive and afective functions in diabetic patients associated with diabetes related factors, white mater abnormalityandaging[j].eurj Neurol,2015,22(2): 313 321. [13] WANGY,XUXY,FENGCH,etal.Patientswithtype2
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