中国临床医学 2018 年 10 月第 25 卷第 5 期 ChineseJournalofClinicalMedicine,2018,Vol.25,No 代谢综合征 (MS) 包括肥胖 高血糖 ( 糖调节受 损或糖尿病 ) 高血压 血脂代谢紊乱等, 是多种心 血管危险因素的集合 2 型

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1 748 DOI: /j.issn 短篇论著 2 型糖尿病合并代谢综合征患者血清趋化素水平变化及其与白细胞介素 6 的相关性 马俊花, 陆建灿, 王 星, 朱鸿玲, 顾明君 海军军医大学附属公利医院内分泌科, 上海 [ 摘要 ] 目的 : 探讨 2 型糖尿病合并代谢综合征 (MS) 患者血清趋化素水平的变化及其与白细胞介素 6(IL6) 的相关性 方法 : 选择 108 例初诊 2 型糖尿病患者, 其中合并 MS 组 (MS 组 )58 例 不合并 MS 组 ( 非 MS 组 )50 例 另选取同期 40 例健康 体检者作为对照组 测定 3 组患者血清趋化素 IL6 水平及空腹血糖 (FBG) 糖化血红蛋白 (HbA1c) 空腹胰岛素 (FINS) 血 脂, 并计算稳态模型胰岛素抵抗指数 (HOMAIR) 体质指数 (BMI) 腰臀比 (WHR) 结果 :MS 组血清趋化素水平为 (77.2± 9.2)ng/mL, 显著高于非 MS 组 [(65.3±6.5)ng/mL, 犘 <0.05] 及对照组 [(56.5±6.2)ng/mL, 犘 <0.01];MS 组血清 IL6 水平为 (48.8±6.4)pg/mL, 显著高于非 MS 组 [(41.4±7.2)pg/mL, 犘 <0.01] 及对照组 [(32.7±4.9)pg/mL, 犘 <0.01] Pearson 相关分析显示,2 型糖尿病合并 MS 患者血清趋化素水平与收缩压 BMI 腰围 WHR HOMAIR 三酰甘油 (TG) IL6 均正相关 ( 犘 <0.05), 与高密度脂蛋白胆固醇 (HDLC) 负相关 ( 犘 <0.01) 结论 :2 型糖尿病合并 MS 患者血清趋化素水平升 高, 与 IL6 水平正相关 [ 关键词 ] 2 型糖尿病 ; 代谢综合征 ; 趋化素 ; 白细胞介素 6 [ 中图分类号 ] R587.1 [ 文献标志码 ] A 犚犲犾犪狋犻狅狀狊犺犻狆犫犲狋狑犲犲狀狊犲狉狌犿犮犺犲犿犲狉犻狀犪狀犱犻狀狋犲狉犾犲狌犽犻狀 6 犻狀狆犪狋犻犲狀狋狊狑犻狋犺狋狔狆犲 2 犱犻犪犫犲狋犲狊犮狅犿犫犻狀犲犱狑犻狋犺 犿犲狋犪犫狅犾犻犮狊狔狀犱狉狅犿犲 MAJunhua,LUJiancan,WANGXing,ZHU Hongling,GU Mingjun DepartmentofEndocrinology,GongliHospital,NavyMilitaryMedicalUniversity,Shanghai200135,China [ 犃犫狊狋狉犪犮狋 ] 犗犫犼犲犮狋犻狏犲 :Todetectthelevelsofserumchemerinintype2diabeticpatientscombinedwithmetabolic syndrome(ms)andinvestigatetherelationshipbetweenchemerinandinterleukin6(il6). 犕犲狋犺狅犱狊 :Theclinicaldataof108 newlydiagnosedtype2diabeticpatientswereanalyzed,amongwhich,58patientswereassignedtothe MSgroupand50 patientswereassignedtothenonmsgroup.fortyhealthypatientsduringthesameperiodwereselectedasthecontrolgroup. Thelevelsofserumchemerin,IL6,fastingbloodglucose (FBG),glycosylatedhemoglobinA1c (HbAlc),fastinginsulin (FINS),andserumlipidweredetectedinthreegroups.Homeostasismodelassessmentofinsulinresistance(HOMAIR), bodymassindex(bmi)andwaisttohipratio(whr)werecalculated. 犚犲狊狌犾狋狊 :Serumchemerinlevelwassignificantlyhigher inmsgroupthanthatinnonmsgroupandcontrolgroup([77.2±9.2]ng/ml 狏狊 [65.3±6.5]ng/mL,[77.2±9.2]ng/mL 狏狊 [56.5±6.2]ng/mL, 犘 <0.05and 犘 <0.01,respectively).ComparedwithnonMSgroupandcontrolgroup,theserum IL6levelwassignificantlyincreasedin MSgroup[48.8±6.4]pg/mL 狏狊 [41.4±7.2]pg/mL,[48.8±6.4]pg/mL 狏狊 [32.7±4.9]pg/mL, 犘 <0.01,respectively).Pearsoncorelationanalysisshowedthatserumchemerinlevelwaspositively corelatedwithdiastolicbloodpressure,bmi,waistcircumference,whr,homair,triglyceride(tg),andil6(al 犘 < 0.05),andwasnegativelycorelatedwithhighdensitylipoproteincholesterol(HDLC, 犘 <0.01). 犆狅狀犮犾狌狊犻狅狀狊 :Serum chemerinlevelis increased in type 2 diabetic patients with MS,and the level of serum chemerin is positively corelatedwithil6. [ 犓犲狔犠狅狉犱狊 ] type2diabetesmelitus ;metabolicsyndrome;chemerin;interleukin6 [ 收稿日期 ] [ 接受日期 ] [ 基金项目 ] 国家自然科学青年基金 ( ), 浦东新区公利医院博士后科研基金 (GLBH ), 上海市浦东新区卫生系统重点学科建设项目 (PWZxk201707).SupportedbyNationalNaturalYouthFoundationofChina( ),thePostdoctoralCultivationFundofGongli Hospital(GLBH ),andtheKeyDisciplineProgramofPudongNewAreaHealthSystemofShanghai(PWZxk201707). [ 作者简介 ] 马俊花, 博士, 主治医师. majunhua821120@126.com 通信作者 (Corespondingauthor).Tel: ; gumj1234@126.com

2 中国临床医学 2018 年 10 月第 25 卷第 5 期 ChineseJournalofClinicalMedicine,2018,Vol.25,No 代谢综合征 (MS) 包括肥胖 高血糖 ( 糖调节受 损或糖尿病 ) 高血压 血脂代谢紊乱等, 是多种心 血管危险因素的集合 2 型糖尿病患者代谢综合征 的发病率逐年升高 [1] 慢性低度亚临床炎症参与了 2 型糖尿病及 MS 的发生 [2] [23] 表明, 白细胞介素 6(IL6) 与 2 型糖尿病 MS 的关系密切 趋化 素是一种与炎症反应 糖代谢异常及 MS 发生相关 的脂肪因子 [46] 而在 2 型糖尿病合并 MS 患者中, 趋化素与 IL6 的关系鲜见报道 本研究拟通过检 测 2 型糖尿病合并 MS 患者血清趋化素水平的变 化, 并分析趋化素与 MS 组分及 IL6 的关系, 探讨 趋化素在 2 型糖尿病 MS 发生中的作用 1 资料与方法 1.1 一般资料选取 2015 年 12 月至 2017 年 6 月我科收治的 108 例初诊 2 型糖尿病患者, 其中合并 MS 者 58 例 未合并 MS 者 50 例 2 型糖尿病符合 1999 年世界卫生组织制定的糖尿病诊断标准 [7] ; MS 符合 2013 年中华医学会糖尿病分会制定的诊断标准 [8] 排除标准 :(1)1 型糖尿病及其他特殊类 型糖尿病患者 ;(2) 存在糖尿病急性并发症患者 ; (3) 有恶性肿瘤病史者 ;(4) 严重的肝肾功能不全 者 ;(5) 合并其他内分泌疾病者 ;(6) 合并自身免疫 性疾病者等 选取年龄 性别匹配的 40 例健康体检 者作为对照组 本研究获得医院伦理委员会批准, 所有受试对象均知情同意并签署知情同意书 1.2 标本采集及检测各组受试者均空腹 10h 后于第 2 天清晨抽取外周静脉血 5mL, 分离血清, 高 压液相分离法测定糖化血红蛋白 (HbAlc) 水平 ; 酶 化学法测定三酰甘油 (TG) 总胆固醇 (TC) 高密度 脂蛋白胆固醇 (HDLC) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDLC) 水平 ; 葡萄糖氧化酶法测定空腹血糖 (FBG) 水平 ; 化学发光法测定空腹胰岛素 (FINS) 水 平 ; 计算稳态模型胰岛素抵抗指数 (HOMAIR)= [FBG(mmol/L) FINS(mU/L)]/22.5 另留取 血清, 用酶联免疫吸附法检测趋化素及 IL6 水平 1.3 体格检查同时测量患者血压 身高 体质量 腰围及臀围 血压取安静状态下, 坐位右上臂 血压的 3 次测量值的平均值 ; 腰围为平静呼吸时最 低肋弓下缘与髂嵴最高点连线中点的水平周径 ; BMI= 体质量 / 身高 2, 腰臀比 = 腰围 / 臀围 1.4 统计学处理采用 SPSS22.0 软件进行统计 学分析 计量资料呈正态分布时以珔狓 ± 狊表示, 组间 比较采用单因素方差分析, 两两比较采用狇检验 ; 计 量资料呈非正态分布时以 M(P25,P75) 表示, 组间 比较采用 CruskalWalis 秩和检验 计数资料组间 比较采用 χ 2 检验 2 型糖尿病合并 MS 患者血清 趋化素与 MS 组分及 IL6 的相关性研究采用 Pearson 相关分析 检验水准 (α) 为 结果 2.1 各组一般临床资料和生化指标的比较 3 组间性别构成比 年龄和 LDLC 水平差异均无统计学 意义 与对照组相比,MS 组收缩压 舒张压 BMI 腰围 WHR FBG FINS HOMAIR HbA1c TG TC 水平均显著升高 ( 犘 <0.05),HDLC 水平降低 ( 犘 <0.05); 非 MS 组 FBG HOMAIR HbA1c 水 平均升高 ( 犘 <0.01) 与非 MS 组相比,MS 组收缩 压 舒张压 BMI 腰围 WHR FINS HOMAIR TG TC 水平均显著升高 ( 犘 <0.05),HDLC 水平降低 ( 犘 <0.05, 表 1) 2.2 各组间血清趋化素和 IL6 水平的比较 MS 组血清趋化素水平显著高于对照组 ( 犘 <0.01) 及非 MS 组 ( 犘 <0.05), 非 MS 组趋化素水平高于对照组 ( 犘 <0.05) MS 组血清 IL6 水平明显高于对照组 和非 MS 组 ( 均犘 <0.01); 非 MS 组 IL6 水平高于 对照组 ( 犘 <0.05, 表 1) 2.3 血清趋化素与各代谢指标及 IL6 的相关性分析以趋化素为因变量,Pearson 相关分析结果显 示 : 在 2 型糖尿病合并 MS 的患者中, 趋化素与收缩 压 BMI 腰围 WHR HOMAIR TG IL6 均正相 关 ( 狉值分别为 , 犘 <0.05), 与 HDLC 负相关 ( 狉 = , 犘 <0.01) 3 讨论 MS 是集肥胖 高血压 糖耐量异常或糖尿病 高 TG 血症 低高密度脂蛋白血症等心血管危险因 素于一体的病理状态 2 型糖尿病患者肥胖 高血 压 高血脂等代谢紊乱的发生率升高, 容易发生 MS 本研究发现,2 型糖尿病合并 MS 患者收缩压 舒张压 BMI 腰围 WHR FINS HOMAIR TG TC 水平均明显高于非 MS 组, 而 HDLC 明显低于非 MS 组, 与文献 [9] 结果相似

3 750 表 1 3 组患者临床指标及趋化素 犐犔 6 的比较 指标对照组 ( 犖 =40) 非 MS 组 ( 犖 =50) MS 组 ( 犖 =58) χ 2 / 犉 / 犣犘值 性别 ( 男 / 女 ) 23/17 22/28 31/ 年龄 / 岁 59.4± ± ± 收缩压狆 /mmhg 118± ± ± <0.01 舒张压狆 /mmhg 75.4± ± ± BMI/(kg m -2 ) 22.1± ± ± <0.01 腰围犾 /cm 80.2± ± ± <0.01 WHR 0.87± ± ± <0.01 FBG 犮 B/(mmol L -1 ) 4.6± ± ± <0.01 FINS 狕 B/(mU ml -1 ) 4.9± ± ± HOMAIR 1.4± ± ± <0.01 HbA1c/% 5.1± ± ± <0.01 TG 犮 B/(mmol L -1 ) 1.1(0.8,1.4) 1.3(0.7,1.6) 3.2(2.6,3.7) <0.01 TC 犮 B/(mmol L -1 ) 4.3(3.6,4.8) 4.5(4.0,4.7) 5.3(4.5,5.9) LDLC 犮 B/(mmol L -1 ) 3.0± ± ± HDLC 犮 B/(mmol L -1 ) 1.3(0.9,1.6) 1.2(0.8,1.7) 1.0(0.6,1.4) <0.01 趋化素 ρb/(ng ml -1 ) 56.5± ± ± <0.01 IL6ρB/(pg ml -1 ) 32.7± ± ± <0.01 犘 <0.05, 犘 <0.01 与对照组比 ; 犘 <0.05, 犘 <0.01 与非 MS 组比 趋化素是由 Goralski 等 [10] 首次报道的主要表 达于白色脂肪组织的脂肪因子, 在糖代谢 炎症反 应及脂肪分化等过程发挥重要作用 [45,10] [11] 发现,MS 患者血清趋化素水平升高 ; 趋化素水平与 MS 组分相关, 且是 MS 的独立标志物, 在 MS 发生过程中发挥重要作用 在 2 型糖尿病患者中, 趋化 素水平的变化尚存在争议 本研究发现,2 型糖尿 病患者血清趋化素水平升高, 与 ElMesalamy 等 [12] 的报道一致 ; 而 Bozaoglu 等 [6] 发现,2 型糖尿 病患者血清趋化素水平无明显变化 造成这种差 异的原因可能为入组患者不同 : 本研究入组患者均 为初诊的 2 型糖尿病患者, 未经过任何药物治疗, Bozaoglu 等 [6] 研究中未排除经药物治疗的 2 型糖尿病患者 而趋化素基因是过氧化物酶增殖体激 活受体 γ(pparγ) 的目的基因 [13], 噻唑烷二酮类 药物及二甲双胍可以使血清趋化素的浓度降低 [14] 与未合并 MS 的 2 型糖尿病患者相比, 合并 MS 的 2 型糖尿病患者发生心血管疾病的危险性增加, 且严重程度加重 本研究发现,2 型糖尿病合并 MS 患者血清趋化素的水平较未合并 MS 患者明显上升, 与袁国跃等 [9] 报道一致, 提示趋化素可能与 2 型糖尿病患者发生 MS 密切相关 ; 进一步发现, 趋化 素与收缩压 BMI 腰围 WHR HOMAIR TG 正 相关, 与 HDLC 负相关 高 TG 低高密度脂蛋白血症与 MS 的发生密 切相关 本研究提示, 趋化素与脂质代谢紊乱存在 相关性, 与 Cheon 等 [15] 的研究结果一致 趋化素与 其受体 ChemR23 结合后能诱导钙离子释放, 促进 细胞内钙离子的动员 [16] ; 趋化素还可以通过 MEK ERK1/2 通路增加血管对缩血管物质的敏感性 [17] [1617] 提示, 趋化素可能参与了血压调节过程 趋化素通过促进脂肪细胞分化 抑制脂解及参与炎 症免疫反应等过程, 在肥胖的发生中发挥重要 作用 [10,18] 胰岛素抵抗是 MS 发生的核心环节 目前对于 趋化素水平升高是促进胰岛素抵抗形成的原因还 是胰岛素抵抗的结局仍存在争议 Sel 等 [19] 发现, 在骨骼肌细胞中, 趋化素能呈剂量依赖性地降低胰 岛素刺激的 Akt 磷酸化水平, 从而导致胰岛素抵 抗 但也有研究 [20] 表明, 在 2 型糖尿病合并肥胖的 患者中, 血清趋化素水平与 HOMAIR 正相关 ; 使 用增加胰岛素敏感性的降糖药后, 血清趋化素水平 下降, 提示趋化素水平的升高可能继发于胰岛素抵 抗 本研究结果显示, 在 2 型糖尿病合并 MS 患者 趋化素与 HOMAIR 正相关 但由于本研究为横 断面研究, 无法阐明在 2 型糖尿病合并 MS 患者中,

4 中国临床医学 2018 年 10 月第 25 卷第 5 期 ChineseJournalofClinicalMedicine,2018,Vol.25,No 趋化素水平升高与胰岛素抵抗孰因孰果, 尚有待进 一步研究证实 MS 患者存在慢性系统性亚临床型炎症, 其发生通常伴随炎症因子水平的升高 [21] IL6 是一种 炎症因子, 其水平与胰岛素抵抗水平正相关 [22], 在 MS 患者中表达升高 [23] 本研究显示,2 型糖尿病合并 MS 患者血清 IL6 水平高于未合并 MS 组, 与 Weiss 等 [24] 报道的结果一致, 提示 2 型糖尿病合并 MS 患者体内存在更高程度的炎症反应 趋化素通过与其受体 CMKLR1 的结合促进巨 噬细胞和未成熟树突细胞的趋化, 发挥促炎作 用 [25] Lehrke 等 [26] 在稳定型心绞痛患者中发现, 趋化素水平与肿瘤坏死因子 α(tnfα) C 反应蛋 白 (CRP) IL6 等炎症因子的水平正相关 张晓雪 等 [27] 研究发现, 在高糖刺激下, 趋化素与其受体 ChemR23 结合后, 通过活化 p38 MAPK 通路促进肾小球内皮细胞 IL6 及 TNFα 的表达, 从而促进肾小 球内皮细胞的炎性反应 本研究结果显示血清趋 化素水平与 IL6 正相关, 提示炎症可能是趋化素 2 型糖尿病和 MS 间联系的桥梁, 趋化素可能通过作 用于 IL6 发挥促炎作用, 参与 2 型糖尿病 MS 的 发生 综上所述, 本研究发现 2 型糖尿病合并 MS 患者血清趋化素水平升高, 且其水平与 MS 组分及 IL 6 正相关, 提示趋化素可能在 2 型糖尿病 MS 的发生中发挥一定作用, 为深入阐明 2 型糖尿病 MS 的发病机制提供新的思路 但由于本研究存在一定的局限性, 如为横断面研究, 样本量较小, 尚须大样本的前瞻性研究进行进一步的验证 参考文献 [1] MOGRE V,SALIFU Z S,ABEDANDI R.Prevalence, componentsandassociateddemographicandlifestylefactors ofthemetabolicsyndromeintype2diabetesmelitus[j].j DiabetesMetabDisord,2014,13:80. [2] KERNP A,RANGANATHAN S,LIC,etal.Adipose tissuetumornecrosisfactorandintereukin6expressionin humanobesityandinsulinresistance[j].am J Physiol EndocrinolMetab,2001,280(5):E745E751. [3] FERN?NDEZSADA E, TORRESQUINTANILLA A, SILVAPLATASC,etal.Proinflammatorycytokinesare soluble mediatorslinked with ventriculararhythmiasand contractiledysfunctioninaratmodelofmetabolicsyndrome [J].OxidMedCelLongev,2017,2017: [4] REGANKOMITOD,VALARISS,KAPELLOSTS,etal. Absenceofthe nonsignaling chemerin receptor CCRL2 exacerbatesacuteinflammatoryresponses 犻狀狏犻狏狅 [J].Front Immunol,2017,21(8):1621. [5] AHABIB S S, EAHKI A, ALTASSAN B, et al. Relationshipofserum noveladipokinechemerinlevelswith body composition,insulin resistance, dyslipidemia and diabesityinsaudiwomen[j].eurrevmedpharmacolsci, 2017,21(6): [6] BOZAOGLU K,BOLTON K, MCMILLAN J,et a1. Chemerinisanoveladipokineassociated withobesityand metabolicsyndrome[j].endocrinology,2007,148(10): [7] Word Health Organization. Definition, diagnosis and classificationofdiabetesmelitusanditscomplication:report ofawhoconsultation[r].geneva:who,1999. [8] 中华医学会糖尿病学分会. 中国 2 型糖尿病防治指南 (2013 年版 )[J]. 中华内分泌代谢杂志,2014,10: [9] 袁国跃, 董嗣婧, 朱天一, 等.2 型糖尿病合并代谢综合征患者血清 chemerin 水平与超敏 C 反应蛋白的相关性 [J]. 江苏大学学报 ( 医学版 ),2013,23(4): [10] GORALSKIKB,MCCARTHYTC,HANNIMANEA,et al.chemerin,anoveladipokinethatregulatesadipogenesis andadipocytemetabolism[j].jbiolchem,2007,282(38): [11] LIY,SHIB,LIS.Associationbetweenserumchemerin concentrationsandclinicalindicesin obesity or metabolic syndrome:a metaanalysis [J]. PLoS One,2014,9 (12):e [12] ELMESALLAMY H O,ELDERANY M O,HAMDY N M.Serumomentin1andchemerinlevelsareinterelatedin patients with type 2 diabetes melitus with or without ischaemicheartdisease[j].diabet Med,2011,28(10): [13] MURUGANANDANS,PARLEESD,ROURKEJL,et al. Chemerin,a novel peroxisome proliferatoractivated receptorgamma (PPARgamma)targetgenethatpromotes mesenchymalstemceladipogenesis[j].jbiolchem,2011, 286(27): [14] ESTEGHAMATI A, GHASEMIESFE M, MOUSAVIZADEH M,etal.Pioglitazoneandmetforminare equalyefectiveinreductionofchemerininpatientswithtype 2diabetes[J].JDiabetesInvestig,2014,5(3): [15] CHEONDY,KANGJG,LEESJ,etal.Serumchemerin levelsareassociatedwithvisceraladiposity,independentof waistcircumference,in newly diagnosed type 2 diabetic subjects[j].yonseimedj,2017,58(2): [16] YAMAGUCHIY,DU X Y,ZHAO L,etal.Proteolytic cleavageofchemerinproteinisnecessaryforactivationtothe activeform,chem157s, which functions as a signaling moleculeinglioblastoma[j].jbiolchem,201l,286(45):

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