512 第三军医大学学报,2016,38(5) htp://aammt.tmmu.edu.cn 30 88;D WMLs:OR=7.01,95%CI:1.69~29.11),age(P WMLs:OR=5.18,95%CI:2.81~9.55; D WMLs:OR=4.32,95%CI:2.05~9

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罕霏祖
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1 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2016,38(5) 511 DOI: /j 血清胱抑素 C 与脑白质病变的相关性研究孙梦姣, 张莉莉, 黎炳护, 龙春燕, 皮燕, 郭露, 李敬诚 ( 重庆, 第三军医大学大坪医院野战外科研究所神经内科 ) [ 摘要 ] 目的探讨血清胱抑素 C(CystatinC,CysC) 水平和脑白质病变 (whitematerlesions, WMLs) 的相关性方法收集 2014 年 7 月至 2015 年 3 月本科住院患者资料, 胶体金免疫增强法检测血清 CysC 水平, 颅脑 MRI 检查评估脑白质病变, 采用 Fazekas 标准分别对患者脑室旁脑白质病变 (P WMLs) 和深部脑白质病变 (D WMLs) 的严重程度进行评价, 危险因素的分析采用有序多分类 Logistic 回归分析结果共 473 例患者纳入研究, 男性 190 例, 年龄 (65.7±9.1) 岁重度 (0.82± 0 18) 和中度 P WMLs 患者 (0.78±0.15) 血清 CysC 水平均高于轻度 P WMLs 患者 (0.73±0.14), 重度 (0.82±0.18) 和中度 D WMLs 患者 (0.79±0.16) 血清 CysC 水平同样高于轻度 D WMLs 患者 (0.74± 0.14), 差异均有统计学意义 (P<0.05), 二者均提示随着 WMLs 病变程度的增加 CysC 水平也越高多因素有序多分类 Logistic 回归分析结果显示, 高水平的 CysC(P WMLs:OR=8.21,95%CI=2.18~ 30 88;D WMLs:OR=7.01,95%CI=1.69~29.11) 年龄 (P WMLs:OR=5.18,95%CI=2.81~9.55;D WMLs:OR=4.32,95%CI=2.05~9.08) 和高血压 (P WMLs:OR=3.46,95%CI=2.30~5.21;D WMLs: OR=3.52,95%CI=2.21~5.62) 均为 WMLs 严重程度增加的危险因素结论血清 CysC 水平与 WMLs 病变程度呈正相关 ; 高水平 CysC 高龄及高血压是 WMLs 病变严重程度增加的危险因素 [ 关键词 ] 胱抑素 C; 脑白质病变 ; 脑小血管病 [ 中图法分类号 ] R341;R741.02;R742 [ 文献标志码 ] A AsociationofcystatinClevelwithcerebralwhitematerlesions:clinicalreportof 473cases SunMengjiao,ZhangLili,LiBinghu,LongChunyan,PiYan,GuoLu,LiJingcheng(DepartmentofNeurology, InstituteofSurgeryResearch,DapingHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing,400042,China) [Abstract] Objective TodeterminetherelationshipbetweenserumlevelofCystatinC(CysC)and cerebralwhitematerlesions(wmls).methods The50 year oldandolderpatientsadmitedinour departmentfrom July2014 to March 2015 were prospectively recruited in thisstudy. Coloidalgold immunoasaywasusedtodeterminetheirserum CysClevel.MRIscanningwasemployedtoidentifyWMLs, andfazekasscalewasusedtogradethepatientsintoperiventricularwmls(p WMLs)anddeepWMLs(D WMLs)groups.MultivariatelogisticregresionanalyseswereperformedtoexaminetheasociationofCysC withwmls.results Therewere190malesand283males,atameanageof65.7±9.1inthecohort.In P WMLsgroup,theCysClevelwassignificantlyhigherinthesevereandmoderategroupsthanthemildgroup (0.82±0.18and0.78±0.15vs0.73±0.14mg/L,P<0.05).AndinD WMLsgroup,thelevelwasalso obviouslyhigherinsevereandmoderategroupsthanthemildgroup(0.82±0.18and0.79±0.16vs0.74± 0.14,P<0.05).TheresultsindicatedthatthesevererMMLswas,thehighertheCysC levelwas. MultivariatelogisticregresionanalysesshowedthatCysClevel(P WMLs:OR=8.21,95% CI:2.18~ [ 基金项目 ] 国家自然科学基金面上项目 ( , , ) [ 通信作者 ] 李敬诚,E mail:lijingcheng11@aliyun.com [ 优先出版 ] htp:// )

2 512 第三军医大学学报,2016,38(5) htp://aammt.tmmu.edu.cn 30 88;D WMLs:OR=7.01,95%CI:1.69~29.11),age(P WMLs:OR=5.18,95%CI:2.81~9.55; D WMLs:OR=4.32,95%CI:2.05~9.08)andhypertension(P WMLs:OR=3.46,95%CI:2.30~ 5 21;D WMLs:OR=3.52,95%CI:2.21~5.62)wereriskfactorsfortheincreasedseverityofWMLs. Conclusion CysClevelispositivelycorelatedwiththeseverityofWMLs.ElevatedCysClevel,olderage andhypertensionareindependentriskfactorsforincreasedseverityofwmls. [Keywords] cystatinc;whitematerlesions;cerebralsmalveseldisease SupportedbytheGeneralProgram ofthenationalnaturalsciencefoundationofchina( , , ).corespondingauthor: LiJingcheng,E mail:lijingcheng11@aliyun.com 近年来随着中国人口老龄化的日益加剧, 高血压动脉粥样硬化等一系列年龄相关疾病的防治越来越多地引起人们普遍关注脑白质病变 (whitemater lesions,wmls) 是一种与高龄高血压动脉粥样硬化病等相关的疾病, 可加重卒中认知损害和痴呆, 被认为是脑小血管病 (cerebralsmalveseldisease,csvd) 的一种病变类型 [1-3] 早期判断及预测 WMLs 的病变具有十分重要的意义胱抑素 C(CystatinC,CysC) 是一种低分子量碱性非糖蛋白质, 是半胱氨酸蛋白酶的抑制剂, 由 120 个氨基酸组成其相对分子质量为 , 由机体所有有核细胞产生, 产生率恒定 [4] 因其分子量低, 能自由通过肾小球滤过膜, 由近曲小管完全重吸收和分解 ; 肾小管不分泌 CysC, 而且不受肌肉年龄性别饮食和炎症等影响, 被认为是理想的肾小球滤过功能的内源性指标 [5] 新近研究显示,CysC 可能是一个功能性分子, 在多个疾病的发生发展中起重要作用, 如关于心血管疾病的研究证明血清 CysC 水平与心血管疾病的发生发展密切相关 [6-8] 深入研究 [9] 发现血清 CysC 水平和腔隙性脑梗死及认知功能的 [10] 损害密切相关但关于 CysC 水平与 WMLs 的关系 [11] 目前鲜有报道 Wada 等研究发现, 随着 WMLs 病变程度的增加, 血清 CysC 水平也升高然而该项研究仅探讨了 WMLs 与 CysC 的关系, 未分别研究脑室旁脑白质病变 (periventricularwmls,p WMLs) 和深部脑白质病变 (deepwmls,d WMLs) 与 CysC 的关系鉴于两者在病理临床病因学上的不同 :P WMLs 型病变与执行功能有关, 而 D WMLs 型病变与情绪异常有关等, 探讨它们的关系对于制定治疗方案可能有意义本研究回顾性分析血清 CysC 水平和 P WMLs D WMLs 的关系, 以期为 WMLs 的防治提供依据 1 资料与方法 1.1 研究对象选取 2014 年 7 月至 2015 年 3 月本科住院患者纳入标准 :1 年龄 50 岁 ;2 接受头颅 MRI 检查 ;3 接受血清 CysC 测定 ;4 患者本人及其家属知情同意, 并签署知情同意书排除标准 :1 非血管源性的 WMLs 患者 ( 免疫脱髓鞘中毒感染等 );2 急性缺血脑卒中帕金森痴呆严重外伤性脑损伤颅内肿瘤等患者收集患者的人口学既往病史临床及实验室检查资料, 记录每例患者的年龄性别高血压史糖尿病史血脂吸烟史饮酒史等资料 1.2 方法血清 CysC 和血脂的测定被检查者晨起空腹抽取静脉血 2~4mL 置于干燥的 EDTA 抗凝生化试管中, 立即送检我院检验科血清 CysC 检测采用胶体金免疫增强法, 血脂采用酶法检测, 均在贝克曼 (Beck mandxc800) 全自动生化分析仪上进行估算肾小球滤过率 (estimatedglomerularfiltra tionrate,egfr) 运用简化 MDRD [12] 公式 [egfr= 186 ( 血肌酐 ) ( 年龄 ) ( 女性 ) 1.233] 对所有入选患者评估 egfr WMLs 的评定头颅 MRI 检查采用美国 1 5T(SignaEXCITEHD1.5T,GeneralElectric,USA) 成像系统, 扫描序列包括 T 1 (TR/TE:450/8.9ms) T 2 (TR/TE:5000/87ms) 及液体衰减反转回复序列 (fluidatenuationinversionrecovery,flair,tr/te: 8500/88ms,inversiontime:2000ms) 采用 Fazekas [13] 等的标准对 WMLs 严重程度进行评价, 由两名受过神经影像学培训的神经内科医师盲法单独做出诊断根据脑白质病变部位和程度将 WMLs 分 P WMLs 和 D WMLs P WMLs:FLAIR 和 T 2 WI 显示脑室周围白质呈高信号影 T 1 WI 为等或低信号 0 分为正常 ;1 分为戴帽或铅笔线样薄层病变 ;2 分为光滑或粗糙晕环 ; 3 分为脑室旁不规则高信号, 延伸到深部白质 D WMLs: 呈现皮质下白质深部分水岭区域的两侧基本对称边缘不规则的 T 2 WI 和 FLAIR 高信号影 T 1 WI 等或低信号病灶 0 分为正常 ;1 分为局灶病变 ;2 分为开始融合的病变 ;3 分为大片融合的病变, 累及大部分白质区域分别按 P WMLs 及 D WMLs 病变严重程度分为轻度 (0 分或 1 分 ) 中度 (2 分 ) 重度 (3 分 ) 1.3 统计学分析采用 SPSS19.0 统计软件, 计量数据以珋 x±s 表示,

3 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2016,38(5) 513 使用方差齐性检验, 若方差齐则使用单因素方差分析, 若方差不齐则使用秩和检验 ; 计数资料比较用 χ 2 检验采用有序多分类 Logistic 回归分析对 WMLs 的严重程度进行相关危险因素的分析以 P<0.05 为差异有统计学意义 2 结果 2.1 基线资料比较共纳入 473 例患者, 年龄 (65.7±9.1) 岁, 其中男性 190 例, 女性 283 例 P WMLs 病变组 : 轻度 314 例, 中度 83 例, 重度 76 例 D WMLs 病变组 : 轻度 368 例, 中度 43 例, 重度 62 例随着 WMLs 病变严重程度的增加, 男性患者的比例及患者的年龄也在增加见表各组患者血清 CysC 水平比较 473 例患者血清 CysC 水平为 (0.75±0.15)mg/L, 对不同 WMLs 病变程度之间 Cys 水平进行单因素方差分析, 结果显示, 重度 P WMLs(0.82±0.18) 和中度 P WMLs 患者 (0.78±0.15) 血清 CysC 水平均高于轻度 P WMLs 患者 (0.73±0.14), 差异均有统计学意义 (P<0.01) 重度(0.82±0.18) 和中度 D WMLs 患者 (0.79±0.16) 血清 CysC 水平均高于轻度 D WMLs 患者 (0.74±0.14), 差异均有统计学意义 (P<0.05) 见表 WMLs 严重程度的 Logistic 回归分析单因素有序多分类 Logistic 回归结果显示, 高水平 CysC 男性年龄和高血压史均为 P WMLs 及 D WMLs 严重程度增加的危险因素, 差异有统计学意义 (P< 0 01, 表 3 4) 进一步对以上因素进行多因素有序多分类 Logistic 回归分析, 结果显示, 无论 P WMLs 组还是 D WMLs 组, 高水平的 CysC 年龄和高血压病史同样均为 WMLs 严重程度增加的危险因素, 差异有统计学意义 (P<0.01, 表 5 6) 表 1 不同 P WMLs 病变程度的患者基线资料比较病例男性高血压史糖尿病史吸烟史饮酒史年龄肌酐 ( 例 ) [ 例 (%)] [ 例 (%)] [ 例 (%)] [ 例 (%)] [ 例 (%)] ( x±s, 珋岁 ) (μmol/l) 轻度 P WMLs (35.67) 79(25.16) 81(25.80) 43(13.70) 25(7.96) 62.99± ±15.20 中度 P WMLs 83 36(43.37) 44(53.01) a 22(26.51) 12(14.46) 6(7.23) 68.76±7.7 a 81.21±17.5 a 重度 P WMLs 76 42(55.26) a 47(61.84) a 19(25.00) 11(14.47) 7(9.21) 73.30±8.7 ab 86.27±19.1 a 合计 (40.12) 170(35.94) 122(25.79) 66(13.95) 38(8.03) 65.6± ±16.83 病例甘油三酯血清总胆固醇高密度脂蛋白低密度脂蛋白 egfr 胱抑素 C ( 例 ) (mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) [ml/(min 1.73m 2 )] (mg/l) 轻度 P WMLs ± ± ± ± ± ±0.14 中度 P WMLs ± ± ± ± ± ±0.15 a 重度 P WMLs ± ± ± ± ± ±0.18 a 合计 ± ± ± ± ± ±0.15 a:p<0.01, 与轻度 P WMLs 比较 ;b:p<0.01, 与中度 P WMLs 比较表 2 不同 D WMLs 病变程度的患者基线资料比较病例男性高血压史糖尿病史吸烟史饮酒史年龄肌酐 ( 例 ) [ 例 (%)] [ 例 (%)] [ 例 (%)] [ 例 (%)] [ 例 (%)] ( x±s, 珋岁 ) (μmol/l) 轻度 D WMLs (35.87) 104(28.26) 93(25.27) 52(14.13) 29(7.88) 63.66± ±15.65 中度 D WMLs 43 26(60.47) a 29(67.44) a 13(30.23) 4(9.30) 4(9.30) 72.51±9.20 a 86.74±17.84 a 重度 D WMLs 62 32(51.61) a 37(59.68) a 16(25.81) 10(16.13) 5(8.06) 72.77±8.43 a 84.50±19.35 a 合计 (40.12) 170(35.94) 122(25.79) 66(13.95) 38(8.03) 65.66± ±16.83 病例甘油三酯血清总胆固醇高密度脂蛋白低密度脂蛋白 egfr 胱抑素 C ( 例 ) (mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) (mmol/l) [ml/(min 1.73m 2 )] (mg/l) 轻度 D WMLs ± ± ± ± ± ±0.14 中度 D WMLs ± ± ± ± ± ±0.16 a 重度 D WMLs ± ± ± ± ± ±0.18 a 合计 ± ± ± ± ± ±0.15 a:p<0.05, 与轻度 D WMLs 比较

4 514 第三军医大学学报,2016,38(5) htp://aammt.tmmu.edu.cn 表例患者 P WMLs 病变程度的单因素有序多分类 Logistic 回归分析结果因素参数估计标准误 Wald 值 P 值 OR 95%CI 性别 ( 男性 ) ~2.63 高龄 ( 60 岁 ) < ~11.32 高血压史 < ~5.76 糖尿病史 ~1.52 吸烟史 ~1.81 饮酒史 ~2.10 egfr 降低 [<80mL/(min 1.73m 2 )] ~1.17 胱抑素 C < ~73.04 表例患者 D WMLs 病变程度的单因素有序多分类 Logistic 回归分析结果因素参数估计标准误 Wald 值 P 值 OR 95%CI 性别 ( 男性 ) ~3.28 高龄 ( 60 岁 ) < ~11.08 高血压史 < ~6.40 糖尿病史 ~1.80 吸烟史 ~1.81 饮酒史 ~2.35 egfr 降低 [<80mL/(min 1.73m 2 )] ~1.54 胱抑素 C < ~66.49 表例患者 P WMLs 病变程度的多因素有序多分类 Logistic 回归分析结果因素参数估计标准误 Wald 值 P 值 OR 值 95%CI 性别 ( 男性 ) ~2.21 高龄 ( 60 岁 ) < ~9.55 高血压史 < ~5.21 胱抑素 C ~30.88 表例患者 D WMLs 病变程度的多因素有序多分类 Logistic 回归分析结果因素参数估计标准误 Wald 值 P 值 OR 值 95%CI 性别 ( 男性 ) ~2.67 高龄 ( 60 岁 ) < ~9.08 高血压史 < ~5.62 胱抑素 C ~ 讨论 WMLs 是 1987 年由 Hachinski 首先提出的一个神经影像学诊断术语, 描述了脑室周围白质区域或半卵圆中心弥漫性或对称性点状或者片状改变, 在 MRI 上主要表现为在脑室旁或深部白质的 T 1 序列上等信号或偏低信号,FLAIR 和 T 2 序列高信号的病灶 [14-15] 文献 [16] 报道其与卒中步态异常认知损害抑郁障碍等疾病的发生相关因此寻找一种有效的生物学指标来预测 WMLs 的发生发展, 对于该病及其相关的临床症状的预防有重要意义本研究探索了 WMLs 与 CysC 之间的相关性, 研究结果显示 : 不同分级标准脑白质病变患者 CysC 水平间有明显差异, 随着病变程度的增加, 血清 CysC 水平升高多因素 Logistic 回归分析结果显示,CysC 水平升高高龄高血压是 WMLs 严重程度增加的危险因素

5 htp://aammt.tmmu.edu.cn 第三军医大学学报,2016,38(5) 515 目前,WMLs 的发病机制尚未完全阐明既往研究认为与脑白质缺血和血脑脊液屏障破坏有关 [17] 也有研究表明, 年龄高血压脑动脉粥样硬化高脂血症及卒中等均可影响 WMLs 的严重程度, 其中年龄和高血压病是两项重要的危险因素 [18-19] 本研究结果同样支持年龄与高血压和 P WMLs 及 D WMLs 严重度均有密切关系, 高龄可分别增加 P WMLs 及 D WMLs 风险 4 18 倍和 3.32 倍, 同样高血压也是 WMLs 病变程度增加的危险因素, 其可分别增加 P WMLs 及 D WMLs 风险 2.46 倍和 2.52 倍 [11] 至于 CysC 和 WMLs 的关系,Wada 等的研究显示, 随着 WMLs 病变程度的增加, 血清 CysC 水平也在升高但是他们的研究没有针对发病部位展开, 且其研究针对的是日本人群而中国人口同日本人群在居住环境和饮食结构等方面有着较大的差异, 因此 CysC 和 WMLs 的关系是否存在种族差异仍不明确本研究显示高水平的 CysC 是 WMLs 严重程度增加的危险因素, 高水平的 CysC 均可分别增加 P WMLs 及 D WMLs 风险 7.21 倍和 6.01 倍以上结果提示高水平 CysC 与 WMLs 病变程度正相关但 CysC 在 WMLs 发生发展中的具体作用如何目前仍不明确我们推测,CysC 在 WMLs 的发生发展中的作用机制可能与血管动脉粥样硬化有关研究表明动脉粥样硬化是 WMLs 发展的危险因素 [20-22] 一方面 CysC 通过影响中性粒细胞的迁移参与炎症过程 [23], 而后者是动脉粥样硬化发生和进展的重要因素 ; 另一方面 CysC 对血管壁有直接的毒性损伤作用 [24], 加上各种损伤性刺激促使血管平滑肌细胞分泌半胱氨酸蛋白酶等组织蛋白酶离解弹性组织, 导致具有抗衡组织蛋白酶作用的 CysC 表达失调, 加剧了动脉粥样硬化的发展综上所述, 血清高水平 CysC 与 WMLs 病变程度呈正相关, 可作为 WMLs 的病变程度的预测因子之一因此, 高龄高血压等患者作为 WMLs 的高发人群, 可早期监测血清 CysC 水平, 对于 CysC 水平升高的患者进行早期干预治疗, 以降低 WMLs 发生率或减慢其发展速度, 从而改善患者预后, 提高患者生活质量本研究是一个单中心的回顾性研究, 存在一定的局限性, 且纳入的病例均为住院患者, 相比社区人群, 具有更多动脉粥样硬化和心脑血管疾病的危险因素干扰, 不能更好地反映一般人群因此, 有待多中心前瞻性的临床研究来探讨低水平的 CysC 是否可以降低 WMLs 发生率或减慢其发展速度参考文献 : [1] KimKW,MacFalJR,PayneM E.Clasificationofwhite materlesionsonmagneticresonanceimaginginelderlyper sons[j].biolpsychiatry,2008,64(4): doi: /j.biopsych [2] PantoniL.Cerebralsmalveseldisease:from pathogenesis andclinicalcharacteristicstotherapeuticchalenges[j].lan cetneurol,2010,9(7): doi: /s (10) [3]BlackS,GaoF,BilbaoJ.Understandingwhitematerdis ease:imaging pathologicalcorelationsinvascularcognitive impairment[j].stroke,2009,40(3suppl):s48-s52. DOI: /STROKEAHA [4] TanGD,LewisAV,JamesTJ,etal.Clinicalusefulnesof cystatinc fortheestimationofglomerularfiltrationratein type1diabetes:reproducibilityandaccuracycomparedwith standardmeasuresandiohexolclearance[j].diabetescare, 2002,25(11): DOI: /diacare [5] DharnidharkaVR,KwonC,StevensG.SerumcystatinCis superiortoserumcreatinineasamarkerofkidneyfunction:a meta analysis[j].amjkidneydis,2002,40(2): doi: /ajkd [6] ShlipakM G,KatzR,SarnakM J,etal.CystatinCand prognosisforcardiovascularandkidneyoutcomesinelderly personswithoutchronickidneydisease[j].anninternmed, 2006,145(4): DOI: / [7] StevensLA,CoreshJ,GreeneT,etal.Asesingkidney function measuredand estimated glomerularfiltration rate [J].NEnglJMed,2006,354(23): DOI: /NEJMra [8] ShlipakM G,SarnakM J,KatzR,etal.CystatinCandthe riskofdeathandcardiovasculareventsamongelderlypersons [J].NEnglJMed,2005,352(20): DOI: /NEJMoa [9] SeligerSL,LongstrethW TJr,KatzR,etal.CystatinC andsubclinicalbraininfarction[j]. JAm SocNephrol, 2005, 16 (12): DOI: /ASN [10] YafeK,LindquistK,ShlipakMG,etal.CystatinCasa markerofcognitivefunctioninelders:findingsfrom the healthabcstudy[j].annneurol,2008,63(6): DOI: /ana.21383

6 516 第三军医大学学报,2016,38(5) htp://aammt.tmmu.edu.cn [11] WadaM,NagasawaH,KawanamiT,etal.CystatinCas anindexofcerebralsmalveseldisease:resultsofacros sectionalstudyincommunity basedjapaneseelderly[j]. EurJNeurol,2010,17(3): DOI: /j x [12]MaYC,ZuoL,ChenJH,etal.Modifiedglomerularfil trationrateestimatingequationforchinesepatientswith chronickidneydisease[j].jam SocNephrol,2006,17 (10): DOI: /ASN [13]FazekasF,ChawlukJB,AlaviA,etal.MRsignalabnor malitiesat1.5tinalzheimer sdementiaandnormalaging [J].AJR.Am JRoentgenol,1987,149(2): DOI: /ajr [14]MunozDG,HastakSM,HarperB,etal.Pathologiccore latesofincreasedsignalsofthecentrum ovaleonmagnetic resonanceimaging[j].archneurol,1993,50(5): [15] HachinskiVC,PoterP,MerskeyH.Leuko-araiosis[J]. ArchNeurol,1987,44(1): [16] O SulivanM.Leukoaraiosis[J].PractNeurol,2008,8 (1):26-38.DOI: /jnnp [17] MunozDG.Leukoaraiosisandischemia:Beyondthemyth [J].Stroke,2006,37(6): DOI: / 01.STR a [18]BasileAM,PantoniL,PracucciG,etal.Age,hyperten sion,andlacunarstrokearethemajordeterminantsofthe severityofage relatedwhitematerchanges.theladis (LeukoaraiosisandDisabilityintheElderly)Study[J].Ce rebrovascdis,2006,21(5-6): doi: / [19] 张友平, 刘开颜, 蔡璇, 等.91 例缺血性脑白质病变患者的危险因素分析 [J]. 神经损伤与功能重建,2014,9 (6): [20]BretelerM M,van SwietenJC,BotsM L,etal.Cerebral whitematerlesions,vascularriskfactors,andcognitive functioninapopulation basedstudy:theroterdam Study [J].Neurology,1994,44(7): [21]DufouilC,de Kersaint GilyA,BesanconV,etal.Longi tudinalstudyofbloodpresureandwhitematerhyperinten sities:theevamricohort[j].neurology,2001,56(7): [22] FazekasF,NiederkornK,SchmidtR,etal.Whitemater signalabnormalitiesinnormalindividuals:corelationwith carotidultrasonography,cerebralbloodflowmeasurements, andcerebrovascularrisk factors[j]. Stroke,1988,19 (10): [23]BengtsonE,ToF,GrubbA,etal.Absenceoftheprote aseinhibitorcystatincininflammatorycelsresultsinlarger plaqueareainplaqueregresionofapoe deficientmice[j]. Atherosclerosis,2005,180(1):45-53.DOI: /j. atherosclerosis [24] NiL,LuJ,HouLB,etal.CystatinC,asociatedwith hemorhagicandischemicstroke,isastrongpredictorofthe riskofcardiovasculareventsanddeathinchinese[j]. Stroke,2007,38(12): DOI: / STROKEAHA ( 收稿 : ; 修回 : ) ( 编辑王小寒 )