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第 六 章 抗 結 核 藥 物 常 見 之 副 作 用 與 藥 物 交 互 作 用 蘇 維 鈞 抗 結 核 藥 物 之 副 作 用 主 要 分 兩 大 類 :(1) 藥 物 過 敏 反 應 : 如 藥 物 熱 皮 疹 瘙 痒 頭 痛 發 熱 關 節 痛 等, 嚴 重 者 可 產 生 過 敏 性 休 克 ;(2) 毒 性 反 應 : 如 KM SM 對 聽 力 前 庭 功 能 和 腎 臟 有 毒 性 INH RMP prothionamide PZA PAS 對 肝 臟 具 有 毒 性 Prothionamide PAS 可 引 起 胃 腸 反 應 PZA 可 引 起 高 尿 酸 血 症 關 節 痛 EMB 常 見 視 神 經 損 害, 如 球 後 視 神 經 炎 視 神 經 中 心 纖 維 損 害, 偶 見 胃 腸 道 不 適 噁 心 嘔 吐 腹 瀉 周 邊 神 經 炎 ( 常 見 為 麻 木 針 刺 感 燒 灼 痛 或 手 足 軟 弱 無 力 ) 等 抗 結 核 藥 物 之 副 作 用 大 多 數 對 身 體 影 響 不 大, 是 安 全 的 但 也 有 個 別 情 況 可 出 現 比 較 嚴 重 之 症 狀, 所 以 在 使 用 藥 物 過 程 中, 病 人 應 與 醫 生 密 切 配 合 及 時 反 映 情 況, 對 發 生 的 副 作 用 予 以 及 時 有 效 的 處 理, 以 確 保 完 成 治 療, 達 到 治 癒 的 目 的 壹 過 敏 反 應 (Hypersensitivity) 過 敏 反 應 常 發 生 在 服 藥 第 一 個 月 內, 但 有 時 則 在 數 月 後 才 出 現 病 人 對 藥 物 過 敏 可 能 只 對 單 一 藥 物, 有 時 也 會 同 時 對 多 種 藥 物 過 敏 常 見 的 過 敏 反 應 有 發 熱 發 疹 及 騷 癢 較 少 見 的 反 應 有 淋 巴 腺 腫 大 肝 脾 腫 大 黃 疸 等 一 旦 發 生 這 些 徵 候, 若 未 能 即 早 發 現 或 被 忽 略 則 有 可 能 發 生 更 嚴 重 的 併 發 症, 如 腦 病 變 或 骨 髓 抑 制 作 用 其 他 較 罕 見 的 併 發 症 如 剝 落 性 皮 膚 炎 (exfoliative dermatitis), 或 嚴 重 的 黏 膜 病 變 如 Stevens- Johnson syndrome 等 藥 物 的 副 作 用, 也 與 過 敏 反 應 有 關 由 於 許 多 藥 物 皆 可 引 發 類 似 的 過 敏 反 應, 只 從 臨 床 症 狀 很 難 確 定 是 那 一 種 藥 物 所 造 成 唯 一 的 辦 法 是 先 停 藥, 若 症 狀 在 二 十 四 小 時 內 消 退, 應 開 始 進 行 藥 物 減 敏 試 驗 (desensitization) ( 表 5), 即 從 過 敏 反 應 機 率 最 少 的 藥 物 開 始 ( 通 常 由 INH 與 RMP 開 始 試 驗 ), 使 用 小 量 ( 試 驗 量, test dose) 給 藥, 觀 察 是 否 會 誘 發 相 同 的 過 敏 反 應, 通 常 發 生 於 用 藥 後 二 至 三 小 時, 再 進 一 步 研 判 是 那 一 種 或 幾 種 藥 物 引 發 的 過 敏 反 應 為 節 省 時 間, 減 敏 療 法 應 每 十 二 小 時 投 藥 一 次 減 敏 治 療 過 程 較 長 的 時 候, 最 好 併 用 至 少 二 種 無 副 作 用 的 藥 物 ( 或 二 線 藥 ), 以 避 免 導 致 產 生 抗 藥 菌 只 有 在 出 現 較 嚴 重 的 過 敏 反 應 時, 才 可 考 慮 使 用 類 固 醇 ( 如 口 服 prednisolone 15 mg, 每 天 三 次 ), 使 治 療 得 以 繼 續 進 行 通 常 在 四 至 六 週 內 逐 漸 停 用 類 固 醇 貳 肝 炎 可 能 造 成 肝 毒 性 的 第 一 線 抗 結 核 藥 物 有 INH RIF PZA, 若 處 理 不 當, 可 危 及 病 人 的 生 命 HBsAg 陽 性 的 病 人 感 染 結 核 病, 較 易 引 起 藥 物 性 肝 炎 絕 大 多 數 病 例 停 藥 後 肝 功 能 可 自 行 恢 復 若 出 現 倦 怠 無 力 黃 疸, 伴 隨 厭 食 噁 心 嘔 吐 發 燒 腹 痛 肝 腫 大 或 尿 液 呈 深 茶 色 等 臨 床 表 現 時, 應 高 度 懷 疑 發 生 肝 毒 性 臨 床 上 要 59

區 分 是 藥 物 引 起 的 反 應, 還 是 其 他 原 因 如 病 毒 感 染 酒 精 性 肝 炎 肝 硬 化 或 結 核 菌 感 染 之 肝 炎 有 時 很 困 難 症 狀 輕 微 的 病 人, 只 出 現 短 暫 肝 功 能 異 常 的 現 象, 不 需 要 停 藥 若 發 現 病 人 肝 功 能 (ALT, AST) 高 於 正 常 的 五 倍 (>200 U/L), 或 肝 功 能 (ALT, AST) 高 於 正 常 的 三 倍 且 出 現 胃 口 變 差 黃 疸 肝 腫 大 等 徵 候 時, 必 須 立 即 停 藥 ( 圖 2) 治 療 改 為 併 用 SM EMB 或 quinolone 等 兩 種 以 上 抗 結 核 藥 物, 肝 功 能 恢 復 後, 依 INH RMP PZA 順 序, 再 重 新 進 行 小 量 漸 進 式 給 藥 試 驗 ( 表 6), 仍 有 成 功 的 機 會 參 其 他 反 應 ( 表 7) 視 覺 系 統 - 視 覺 變 化 ( 如 模 糊 不 清 色 盲 失 明 ) 眼 睛 發 黃 眼 睛 痛 ; 消 化 系 統 - 噁 心 嘔 吐 食 慾 減 退 胃 腸 不 適 腹 痛 黃 疸 ( 皮 膚 眼 睛 發 黃 ); 神 經 系 統 - 發 燒 或 寒 顫 疲 勞 肌 肉 痛 灼 熱 緊 繃 感 關 節 痛 昏 昏 欲 睡 頭 痛 ; 皮 膚 - 發 疹 發 癢 蕁 麻 疹 皮 膚 或 嘴 巴 腫 痛 潰 爛 ; 其 它 - 尿 液 顏 色 變 深 呼 吸 困 難 尿 液 糞 便 唾 液 等 體 液 呈 現 橙 紅 色 副 作 用 輕 者 可 針 對 症 狀 給 予 支 持 性 治 療, 重 者 可 危 及 生 命 的 安 全, 在 用 藥 時, 應 先 告 知 病 人 可 能 發 生 的 併 發 症, 當 出 現 相 關 症 狀 時, 應 及 早 告 知 醫 師 作 適 當 的 處 置 處 理 原 則 : 一 噁 心 嘔 吐 胃 腸 不 適 : 可 與 食 物 一 起 服 用, 或 在 睡 前 給 藥 二 視 覺 變 化 : 若 是 EMB 相 關, 立 即 停 用 EMB 三 聽 力 平 衡 功 能 障 礙 : 調 整 SM 劑 量, 若 症 狀 未 改 善, 應 考 慮 停 用 SM 四 神 經 系 統 問 題 : 常 見 於 服 用 INH 的 病 人, 尤 其 是 營 養 不 良 或 酗 酒 者 肌 肉 痛 灼 熱 緊 繃 感 較 常 見, 精 神 異 常 或 癲 癇 發 作 較 少 見 可 補 充 pyridoxine, 每 天 最 多 50 mg, 但 不 建 議 常 規 使 用 pyridoxine (vitamin B6) 五 血 液 學 檢 查 異 常 ( 白 血 球 偏 低 溶 血 性 貧 血 血 小 板 偏 低 等 ): 嚴 重 者 應 立 即 停 藥 六 高 尿 酸 血 症 關 節 痛 : 主 要 與 PZA 有 關, 給 予 一 般 非 類 固 醇 止 痛 藥 症 狀 即 可 緩 解 間 歇 給 藥 可 減 少 高 尿 酸 血 症, 使 用 allopurinol 效 果 差 七 低 甲 狀 腺 血 症 : 主 要 與 PAS TBN 有 關, 兩 種 藥 合 併 使 用 時 較 易 發 生 肆 藥 物 交 互 作 用 現 代 化 的 結 核 病 藥 物 治 療 採 用 多 重 組 合 式 投 藥, 因 此 療 程 中 常 須 調 整 藥 物 的 劑 量 和 增 多 品 項, 因 而 增 加 藥 物 不 良 反 應 與 交 互 作 用 之 機 會 近 年 來 由 於 抗 藥 菌 問 題 日 趨 嚴 重, 使 用 第 二 線 藥 物 品 及 新 一 代 藥 物 治 療 結 核 病 日 趨 普 遍, 使 得 抗 結 核 病 的 藥 物 交 互 作 用 的 問 題 更 形 複 雜, 此 類 交 互 作 用 的 問 題 值 得 醫 療 人 員 密 切 注 意 目 前 常 用 的 抗 結 核 病 藥 物 中 以 INH RMP quinolones 三 類 與 其 他 藥 物 併 用 時 較 易 出 現 藥 物 交 互 作 用 ( 表 8) 少 數 二 線 藥 如 cycloserine 與 prothionamide(tbn) 併 用 易 造 60

成 神 經 性 毒 性 如 癲 癇 發 作,PAS 會 影 響 INH 的 代 謝 及 降 低 維 他 命 B 12 的 吸 收, 合 併 使 用 PAS 與 TBN 可 能 引 發 低 甲 狀 腺 血 症 (hypothyroidism),rmp 會 降 低 抗 HIV 藥 物 如 non-nucleoside reverse transcription inhibitors (NNRTI) 及 protease inhibitors (PI) 之 血 中 濃 度 至 於 PZA EMB SM 及 capreomycin 則 尚 無 明 顯 藥 物 交 互 作 用 的 報 告 伍 結 語 現 在 治 療 肺 結 核 病 已 有 了 各 種 特 效 藥, 如 衛 肺 特 (Rifater) 樂 肺 寧 (Rifinah) 伊 那 (INH) 孟 表 多 (EMB) 立 復 黴 素 (RMP) 彼 癆 滅 (PZA) 等, 可 以 完 全 治 好 肺 結 核 病 治 療 結 核 病 通 常 需 要 六 個 月 以 上 的 時 間, 不 是 幾 個 星 期 就 可 以 完 全 治 好 的, 所 以 病 人 應 該 要 有 恆 心, 遵 照 醫 護 人 員 的 吩 咐, 按 時 定 量 不 間 斷 地 服 藥, 不 要 以 為 症 狀 消 失 或 覺 得 稍 好 就 停 止 服 藥 臨 床 醫 師 必 須 仔 細 評 估 病 患 過 去 藥 物 治 療 的 病 史, 細 菌 學 檢 驗 結 果, 及 系 列 胸 部 X 光 檢 查 的 變 化 根 據 藥 物 試 驗 的 結 果, 選 擇 最 適 當 的 抗 結 核 藥 物, 教 育 病 患 正 確 的 結 核 病 常 識, 迅 速 妥 善 處 理 藥 物 的 副 作 用, 增 進 病 人 服 藥 的 依 附 醫 囑 性, 協 助 患 者 接 受 完 整 之 治 療, 提 升 完 治 率, 才 能 有 效 控 制 結 核 病 的 傳 染 61

推 薦 文 獻 1. Toman K. Tuberculosis Case-Finding and Chemotherapy. Question and Answers. 2nd ed. World Health Organization, Geneva, 2004; pp. 152-8. 2. Singh J, Garg PK, Tandon RK. Hepatotoxicity due to antituberculosis therapy. Clinical profile and reintroduction of therapy. J Clin Gastroenterol 1996; 22: 211-4. 3. Thompson NP, Caplin ME, Hamilton MI, Gillespie SH, Clarke SW, Burroughs AK, McIntyre N. Anti-tuberculosis medication and the liver: dangers and recommendations in management. Eur Respir J 1995;8:1384-8. 4. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America. Treatment of tuberculosis. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:603 62. 5. Ormerod LP, Skinner C, Wales J. Hepatotoxicity of antituberculosis drugs. Thorax 1996; 51: 111-3. 6. Joint Tuberculosis Committee of the British Thoracic Society. Chemotherapy and management of tuberculosis in the United Kingdom: recommendations 1998. Thorax 1998;53;536-48. 7. Ellard G, Haslam R. Observations on the reduction of the renal elimination of urate in man caused by the administration of pyrazinamide. Tubercle 1976; 57: 97-103. 8. Pozniak AL, Miller RF, Lipman MCI, Freedman AR, Ormerod LP, Johnson MA, Collins S, Lucas SB. BHIVA Treatment Guidelines for TB/HIV Infection. 2005. pp. 27-9. 62

表 5 過 敏 反 應 的 處 理 方 法 日 期 ( 天 ) 1, 2 試 驗 藥 物 與 劑 量 1 isoniazid 50 mg (half tablet) 2 isoniazid 100 mg (one tablet) 3 isoniazid 300 mg (3 tablets) 4 Day 3 regimen + rifampin 150 mg (half capsnle) 5 Day 3 regimen + rifampin 300 mg (one capsnle) 6 Day 3 regimen + rifampin (full dose) 7 Day 6 regimen + pyrazinamide (half tablet) 8 Day 6 regimen + pyrazinamide (one tablet) 9 Day 6 regimen + pyrazinamide (full dose) 10 Day 9 regimen + ethambutol (half tablet) 11 Day 9 regimen + ethambutol (one tablet) 12 Day 9 regimen + ethambutol (full dose) 13 Full dose of isoniazid + rifampin + pyrazinamide + ethambutol 63

表 6 藥 物 性 肝 炎 小 量 漸 進 式 給 藥 試 驗 流 程 日 期 ( 天 ) 藥 物 劑 量 肝 功 能 檢 測 0 - - + 1 INH 50 mg/day 2 INH 100 mg/day 3~5 INH 300 mg/day (2~3 days) + 6 +RMP 75 mg/day 7 +RMP 150 mg/day 8 +RMP 300 mg/day 9~11 +RMP 450 mg/day (< 50 kg) (2 ~3 days) + 600 mg/day ( 50 kg) 12 +PZA 250 mg/day 13 +PZA 500 mg/day 14 +PZA 1000 mg/day ( 50 kg) + 1500 mg/day (>50 kg), 或 依 體 重 25 mg/kg 最 多 2000 mg/day a: ALT, AST, total bilirubin a 64

表 7 抗 結 核 藥 物 常 見 之 副 作 用 藥 物 副 作 用 臨 床 表 徵 常 見 罕 見 皮 膚 症 狀 搔 癢 皮 疹 皮 膚 潮 紅 發 燒 RMP, PZA, INH EMB, RBT 肝 炎 胃 口 變 差 噁 心 嘔 吐 黃 疸 INH, RMP, PZA EMB, RBT 胃 腸 症 狀 胃 口 變 差 噁 心 嘔 吐 上 腹 RMP, PZA, 部 痛 RBT,PAS 週 邊 神 經 病 變 麻 木 針 刺 感 燒 灼 痛 或 手 足 INH, EMB 軟 弱 無 力 關 節 病 變 痛 風 關 節 炎 SLE 樣 病 變 PZA, INH 腎 病 變 血 尿 高 尿 素 血 症 RMP, SM, KM, capreomycin 血 液 病 變 INH, RMP, PAS 白 血 球 偏 低 血 小 板 低 溶 血 PZA, EMB, 性 貧 血 RBT 視 力 異 常 視 力 模 糊 紅 綠 色 盲 EMB 聽 覺 前 庭 功 能 異 常 聽 力 變 差 暈 眩 耳 鳴 SM, KM, capreomycin 甲 狀 腺 病 變 甲 狀 腺 功 能 低 下 症 甲 狀 腺 腫 PAS TBN (goiter) 65

表 8 藥 物 交 互 作 用 抗 結 核 藥 物 併 用 藥 物 種 類 交 互 作 用 結 果 處 理 方 法 ethambutol 增 加 併 用 藥 之 毒 性 注 意 視 神 經 病 變 之 發 生 口 服 抗 凝 血 劑 抗 凝 血 作 用 可 能 增 強 某 些 benzodiazepines ( 如 benzodiazepines diazepam,triazolam) 的 代 謝 可 能 注 意 病 患 有 無 不 良 反 應 產 生, 必 isoniazid 受 抑 制 而 使 藥 效 增 強 要 時 調 整 劑 量 (INH) carbamazepine INH 抑 制 併 用 藥 品 之 代 謝, 增 加 phenytoin 併 用 藥 品 之 血 中 濃 度 antacid 服 用 INH 一 小 時 後, 才 使 用 制 降 低 INH 藥 效 food 酸 劑 避 免 與 食 物 併 服 food 降 低 RMP 之 吸 收 餐 前 三 十 分 鐘 或 餐 後 二 小 時 給 藥 cyclosporin 提 高 cyclosporin 劑 量 或 改 用 其 它 藥 物 digitoxin 以 digoxin 代 替 diazepam glucocorticoid 必 要 時 調 高 劑 量, 以 防 治 療 失 haloperidol 敗 midazole 增 加 RMP 之 血 中 濃 度, 提 高 併 imidazole 用 藥 物 在 肝 臟 代 謝 的 速 率, 降 低 cotrimoxazole 注 意 監 測 肝 功 能 併 用 藥 物 效 能 rifampicin protease 改 用 RBN (RMP) inhibitors (PI) non-nucleoside reverse 監 測 PI/NNRTI 血 中 濃 度, 必 要 transcription 時 調 整 劑 量 inhibitors (NNRTI) oral 提 高 併 用 藥 品 在 肝 臟 代 謝 的 速 改 用 其 它 非 要 物 避 孕 法 取 代 contraceptives 率, 降 低 避 孕 效 果 phenytoin 提 高 併 用 藥 物 之 肝 臟 清 除 率, 降 監 測 phenytoin quinidine 血 中 quinidine theophylline warfarin 低 併 用 藥 品 之 血 中 濃 度 濃 度 必 要 時 調 整 劑 量 監 測 theophylline 血 中 濃 度, 必 要 時 調 整 劑 量 依 需 要 增 加 劑 量 66

表 8 藥 物 交 互 作 用 ( 續 ) 抗 結 核 藥 物 併 用 藥 物 種 類 交 互 作 用 結 果 處 理 方 法 theophylline quinolones antacid sulcralfate iron preparation PAS 增 加 併 用 藥 物 之 血 中 濃 度 降 低 quinolone 殺 菌 效 果 注 意 病 患 有 無 毒 性 反 應 產 生, 必 要 時 調 整 quinolone 劑 量 quinolone 至 少 應 與 antacid 或 sulcralfate 相 隔 二 小 時 以 上 儘 可 能 將 二 者 隔 開 服 用 TBN 甲 狀 腺 功 能 低 下 症 監 測 血 中 甲 狀 腺 素 濃 度, 必 要 時 調 整 劑 量, 或 改 用 其 它 藥 物 67

結 核 病 診 斷 確 定 高 危 險 群 確 定 B 肝 C 肝 血 清 學 檢 查 治 療 前 的 肝 功 能 檢 測 標 準 抗 結 核 病 藥 物 治 療 肝 功 能 正 常 加 強 期 ( 第 0 2 4 8 週 ) 追 蹤 肝 功 能 肝 功 能 異 常 每 月 追 蹤 肝 功 能 即 可 只 有 膽 紅 素 上 升 ALT 增 加 兩 倍 以 上 合 併 黃 疸 只 有 ALT 上 升 每 週 追 蹤 肝 功 能, 如 果 膽 紅 素 持 續 上 升 即 停 用 RMP 停 止 INH, 若 ALT 上 升 五 倍 以 上, 則 停 用 INH, RMP,PZA ALT 上 升 三 倍 以 上 且 出 現 肝 炎 症 狀 ALT 上 升 不 到 三 倍, 無 肝 炎 症 狀 考 慮 用 EMB,FQN 或 SM 取 代 待 肝 功 能 回 復 到 正 常 值 則 可 重 新 引 入 INH, 此 後 每 週 追 蹤 肝 功 能, 若 ALT 上 升 三 倍 以 上 則 停 止 繼 續 治 療, 不 必 停 止 圖 2 抗 結 核 藥 物 肝 毒 性 處 置 流 程 68