细胞生物学杂志 Chinese Joumal ofcell Biology 2009, 31(4): 491-496 http://www.cjcb.org 酵母细胞中 ABC 转运蛋白的分类和功能 王继红 1# 李西 )11 2# 蒋伶活 1, 2 * e 天津大学药物科学与技术学院, 天津 300072; 2 天津医科大学, 天津市基础医学研究中心, 天津 300070) 摘要 介绍了酵母 ABC 转运蛋白的分类和特征, 并对酵母 ABC 转运蛋白在多向耐药和脂类 转运方面的功能进行了论述 酵母 ABC 转运蛋白研究的最新发现可能对 ABC 转运蛋白在真菌致病 过程中的功能研究起到重要的理论指导意义 关键词 酿酒酵母菌 ; 白念珠菌 ;ABC 转运蛋白 ; 多向耐药性 ABC 转运蛋白 (ATP-binding cassette transporters, ATP 结合盒转运蛋白 ) 是在生物界广泛存在的 能够 催化 ATP 水解并利用水解所产生的能量促使底物实 现跨膜转运的一类膜整合蛋白 [1]0 ABC 转运蛋白最 早作为高亲和性营养转运子在细菌中被发现 [21, 随后 因参与癌细胞的多药耐药性 (multidrug MDR) 引起人们关注 [ 匀 resistance, 典型的 ABC 转运蛋白一般包括 4 个核心结构域 : 两个具有多个 α 螺旋跨膜片段 (α-helical transmembrane spanning segment, TMS) 的疏水性跨膜结构域 (transmembrane domain, TMD) 闷, 和两个嵌于细胞膜 但突出于细胞质中的 可以催化 ATP 水解的亲水核 昔酸结合域 (nu c1 eotide-binding domain, NBD) [5] 0 ABC 转运蛋白的 NBD 高度保守, 由 200 个氨基酸残 基组成, 包含两个主要的基序 (motiη: "Walker A" ([AG]-x(4)-G-K-[ST]) 和 "W a1ker B" (D-E 自 x(5)-d), 及其之间的 ABC 标签基序 (LSGGQ)[ 明 对 ABC 转 运蛋白的 X 射线晶体结构分析结果表明, 两个 NBD 头尾相接, 其中一个 NBD 的 "Walker A" 形成的 P 环和另一个 NBD 中的标签基序 (LSGGQ) 在界面处 形成一个结合井水解 ATP 的问隙, TMD 中的 α 折叠 会和 NBD 中亚结构域边缘的沟结合, 实现 ATP 水解 产生的能量从 NBD 到 TMD 的传递 [1] 还有些 ABC 转运蛋白则由几个结构域以不同的组合方式组合在 一起, 形成具有整个转运蛋白分子体积一半的半转运 蛋白, 半转运蛋白复制或组合形成完整的转运蛋白, 最 有代表性的这类 ABC 转运蛋白是 (TMS(4 码 -NBD)2 和 (NBD-TMS(4.6))2 [8, 9]( 图 1) 最近的临床医学研究表明, 随着致病真菌深度感染的增加和抗真菌药物的大量使用, 越来越多的抗真 菌药物治疗效果明显下降, 根本原因在于真菌产生了 多药耐药性, 而编码 ABC 转运蛋白基因的过度表达是 致病真菌获得多药耐药性的主要原因之一 [ 胁叫 过 度表达的 ABC 转运蛋白把进入真菌细胞内的抗真菌 药物高效泵出胞外, 减少了药物在细胞内的浓度, 使 致病真菌在病人体内得以存活, 导致真菌的耐药 [13] 因此, 对真菌 ABC 转运蛋白的研究将有助于人们对致 病真菌耐药机制的了解, 为临床用药提供理论指导 本文以真核模式生物酿酒酵母菌 (Saccharomyces cerevisiae) 和致病酵母菌白念珠菌 (Candida albicans) 为例, 对酵母细胞中 ABC 转运蛋白的研究进展做一简 要概述 杂杂志 PDR MDR MRP ALDp Fig.l Membrane topology of difterent ABC transporters in C. albicans [141 Predicted transmembrane domains are represented by cylinders. Nucleotide-binding domain (NBD) are shown as ovals 细胞生物学杂志 收稿日期 : 2009-02-12 接受日期 : 2009-05-19 国家高技术研究发展计划 (863 计划 )(No.2 7AA02Z187) 和国家自 然科学基金 (No.3 0870107) 资助项目 ' 共同第一作者 * 通讯作者 Tel: 022-27402527, Fax: 022-27401248, E-mail linghuojiang@yahoo.com.cn 物学杂志细胞生
492 1 酵母菌细胞申 ABC 转运蛋自的分类和结 构特征 根据 ABC 转运蛋白所属的 ABC 超家族蛋白的结 构特征, 人们通过 TBLASTN 搜寻酿酒酵母和白念珠 菌基因组数据库并结合结构域分析, 发现酿酒酵母有 31 个基因编码的蛋白质属于 ABC 超家族, 而白念珠 菌有 28 个基因编码的蛋白质属于 ABC 超家族 根 据蛋白质结构域的顺序和进化树分析, 人们发现酿酒 酵母和白念珠菌的这些 ABC 超家族成员可以分为 6 个亚族, 分别是 : 多向耐药性蛋白 (pleiotropic drug resistance, PDR), 多药耐药性蛋白 (multi-drug resistance, MD 酌, 多药耐药性相关蛋白 (multi-drug resistance-associated protein, MRP), 肾上腺脑白质营 养不良蛋白 (adrenoleukodystrophy protein, ALDp), 延 综述. 伸因子 3 (elongation factor-3, EF-3 ) 和 RNaseL 抑制 子 (RNase L inhibitor, RLI) [14.151 上述 6 个亚族中, EF-3 和阻 I 亚族的成员只有 NBD 没有 TMD, 所以不 具有底物转运功能 ; 而 PDR MDR MRP 和 ALDp 四个亚族的成员同时具有四 D 和 NBD, 所以具有底 物转运功能, 属于 ABC 转运蛋白 ( 表 1) 下面就这 4 个 ABC 转运蛋白亚族的结构特征进行阐述 1.1 PDR 亚族 PDR 亚族是最大的亚族, 几乎所有成员的 TMS 在 NBD 的 C 端 ( 图 1) 这个家族的成员包括具有 (NBD-TMS 仇的完整转运蛋白和具有 (NBD-TMS 6 ) 的 半转运蛋白 ( 表 1 ) 白念珠菌 Cdrlp Cdr2p C 由坤 Cdr4p 类似于酿酒酵母中的 Pdr5p [161, C 由 lp 和 Cdr2p 是多药转运蛋白, 而 Cdr3p 和 Cdr4p 与自念 珠菌的抗药性没有联系 Table 1 List of ABC transporters in C. albicans and S. cerevisiae [14,15] ABC transporter Subfamily ABC transporters in C. albicans ABC transporter in S. cerevisiae ABC transporter Topology PDR CDR99 Pdr5p* NBD 町 TMS 6 Ca019.919 Pdr5p** NBD-TMS6 Ca019.5759 Snq2p (NBD-TMS6), CDR2 Pdr5p (NBD-TMS6), CDRl Pdr5p (NBD-T 如 1S 6 )2 CDR4 杂杂志 (NBD-TMS6), CDR3 (NBD-TMS6), Ca019.4531 YOL075c (NBD-TMS6), Ca019.3120 NBD-TMS6 Ca019.459 Adplp TMS,-NBD-TMS 7 Pdrl0p Pdrl1p Pdr12p Pdr15p YNR070w (NBD-TMS6), MDR MDLl Mdl1p TMS.-NBD CaO 19.13043 Mdl2p TMS6-NBD HST6 Ste6p (T 岛 1S 6-NBD ), Ca019.1077 Atmlp TMS6-NBD Ca019.6478 Ycf1 p (TMS6-NBD), MRP MLTl Bptlp (TMS6-NBD)2 Ca019.6382 Bptlp (TMS6-NBD), Ca019.1783 Yorlp* TMS6-NBDa CaO.19.1784 Yor1 p** τ'm S 6-NBDa 细胞生物学杂志 Bat1 p (TMS6-NBD), Vmrlp (TMS6-NBD), Nftlp TMS6-NBD-TMS6 ALDp Ca019.7500 Pxal TMS6-NBD Ca019.5255 Pxa2 TMS6-NBD Annotation: the putative protein encoded by C. albicans ORF is homologous with the S.cerevisiae protein in the same line. "*" represent N-terminal of the protein homologous with the putative C. albicans protein encoded by the ORF listed in the same line. "**" represent the C-terminal of the protein homologous with the putative C. albicans protein encoded by the ORF listed in the same line. Letter "a" represent the Yorlp protein in S.cerevisiae is (TMS.-NBD) 2 transporter. 物学杂志细胞生
王继红等 : 酵母细胞中 ABC 转运蛋白的分类和功能 493 1.2 MDR 亚族所有的 MDR 亚族成员都具有正向膜拓扑结构 (TMS ç NBD)2 和 (TMS 6 -NBD) ( 图 1 和表 1) 除了 Hst6p 及其同源物 Ste6p 之外, 其他 3 个 MDR 亚族成 员都是分布于线粒体中的半转运蛋白 [17, 18] 1.3 MRP 亚族 酿酒酵母中 MRP 亚族成员都是具有 (TMS 6 - NBD)2 组成的完整转运蛋白, 自念珠菌 MRP 亚族成员 是具有 (TMS 6 -NBD)2 和 TMS 6 -NBD 结构的转运蛋白 ( 表 1) 白念珠菌中只有液泡 ABC 转运蛋白 Mlt1p 与 它的毒力有关 [ 凹 ] 1.4 ALDp 亚族 ALDp 亚族的成员都是具有 TMSçNBD 膜结构 组成的半转运蛋白 ( 表 1), 包括 Pxa1 ( 也称为 Ssh2, Pa l1, 或者 Pta2p) 和 Pxa2( 也称为 YKL741 或者 Pat1p) 这两个过氧化物酶体蛋白它们以同源二聚体或杂和 二聚体的形式调控极长链脂肪酸的转运 [20] 0 Pxa1 和 Pxa2 高度同源, 它们与人类过氧化物酶体半转运子 Aldp 和 Aldrp 存在一定程度同源性 [21] 2 酵母中 ABC 转运蛋白的功能 由于酿酒酵母菌和致病酵母菌臼念珠菌中 ABC 超家族各个亚族的成员高度同源, 也为了阐述方便, 在 对这些 ABC 转运蛋白的功能进行阐述时只提及既定 基因的名字, 对它的种属来源不再提及 下边就 ABC 转运蛋白在细胞防御和细胞内面体转运方面的 功能进行论述 2.1 ABC 转运蛋白在细胞防御方面的功能 酵母细胞通过有效的解毒系统能够很快地克服 有毒环境带来的不良影响, 多向耐药性机制 (PDR) 是 细胞中的解毒系统之一, 主要由 MFS (m 句 or facilitator superfamily) 成员和 ABC 转运蛋白 ( 图 2) 参与, 是 由细胞质膜上排出泵和液泡膜上转运蛋白的过量表 达造成的 [22, 1 2] 对化学结构互不相关的多种药物的 抗性 (MDR) 主要是细胞质膜上的转运蛋白造成的, ABC 转运蛋白只是细胞质膜转运蛋白的一类 [ 刀 ] 细胞质膜上的 ABC 转运蛋白有 Pdr5p Snq2p Yor1p Pdr 1 Op Pdr15p Pdr12p Ste6p Pd r1 1p Aus1p Cdr1 p 和 Cdr2p, 它们构成细胞防御的第一道防线 ( 图 2) 0 Pdr5p Snq2p Cd r1 p 和 Cdr2p 是研究得最清楚的 ABC 转运蛋白, Pdr5p Cdrlp 和 Cdr2p 能够把多种抗真菌药物排出细胞, 降现, 在临床分离的白念珠菌耐药菌株中, 多个基因的低细胞内药物浓度, 提高细胞对它们的抗性, Snq2p mrna 水平明显上升其中包括 CDRl, CDR2 和 Pdrl2p Fig.2 Localization of yeast ABC transporters [24J Membrane ABC transporters are localized at the cell surface, in the vacuole, in the ntitochondrion and in the peroxisome, N: nucleus; V: vacuole; ER: endoplasmic reticulum; GV: Golgi vesicles; ES endosomes; M: mitochondrion; P: peroxisome. 能够把酵母细胞内多种盐离子转运到细胞外, 提高酵 母对 Na+ Li + Mn 2 + 等的抗性 [10, 2 口 6] 0 Pdr12p 和 Snq2p 高度同源, Pdr12p 不转运疏水性药物, 但对弱 有机酸有抗性, 通过主动运输方式把水溶性竣酸盐负 离子排出细胞 杂杂志 Pd r1 1p 和 Auslp 参与内源简体合成 受阻条件下面体的吸收, 可以部分逆转由哇类药物抑 制麦角固醇合成途径造成的膜脂组装失败 [271 渗透酶 Yor1 p 过量表达导致酵母细胞对寡霉素和 Reveromycin ( 一种由放线菌产生的治疗骨质疏松的药 ) 产生抗性 [2 8 ] 液泡膜上的 ABC 转运蛋白主要是 MRP 亚族成 员, 其主要功能是参与转运一系列有毒物质到液泡, 实 现液泡对它们的整合, 从而起到对细胞的解毒作用 例如, Yc f1 p 把锅离子等重金属离子 谷脱甘肤 - 硫 整合物和色素转运到液泡中 [ 却 ] 0 Yc f1 p 的同源蛋白 Bpt1p, 除了具有 Yc f1 p 的功能外, 还催化游离型谷脱 甘肤和整合型谷肮甘肤转运到液泡的反应 [30-3 2] Vmrlp 参与液泡的多药耐药 ' 性, 也参与细胞对铺离子 和高渗条件的抗性 Nftlp 也可能参与液泡对多种 药物的耐药性 [24] 液 i 包中另一个 ABC 转运蛋白, 酵 细胞生物学杂志 母胆色素蛋白 Ybtlp ( 也称为 Batlp), 通过主动运输 方式把胆汁酸转运至液泡, 保护细胞器质膜不被破 坏 [ 叫 第二军医大学药学院姜远英研究组前期研究发 物学杂志细胞生
494 Ca01 9. 4531 等多个编码 ABC 转运蛋白的基因 [ 叫 在 蒋伶活和姜远英研究小组的合作研究工作中, 通过 "URA-BLASTER" 方法敲除了自念珠菌 Ca019.4531 基因, 发现该基因的缺失造成自念珠菌细胞对酣康唾 等多种唾类药物的抗性说明 Ca019.4531 基因编码 的蛋白质参与了白念珠菌细胞的耐药性 ( 结果未发 表 ) 对白念珠菌 ABC 转运蛋白功能的研究有利于 提高人们对真菌耐药性发生机制的理解, 具有非常重 要的意义, 仍是今后我们研究组工作的重点 2.2 ABC 转运蛋白参与细胞内脂类分子的转运 越来越多的证据表明真核细胞中 ABC 转运蛋白 参与细胞膜脂类分子的转运 [35], 而 ABC 转运蛋白对面 体在酵母细胞内的转运同样有着重要的意义 简体 分子是酵母细胞细胞膜的重要成分, 细胞内国体分子 的水平受严格的调控 不同细胞器内面体浓度是不 一样的, 简体浓度的这种差别对许多细胞活动非常重 要 为了维持细胞内不同细胞器之间简体浓度的差 别, 简体可以通过分拣进入或排出转运囊泡, 也可以 通过非囊泡系统在细胞内进行转运 位于细胞质膜 上的酵母 ABC 转运蛋白 Auslp 和 Pdrllp 可以把培养 基中的外源简体转运到细胞膜内 ( 图 3), 细胞膜内的 简体通过非囊泡系统转运到内质网 [3 句, 其转运速度的 快慢又受细胞膜上的脂徨 (lipid-raft) 调控 [3 飞 ABC 转 运蛋白如何和脂锋以及脂转运蛋白协作, 参与简体在 -C 二五 Exo!!enous sterol " 综述. 细胞内各个细胞器之间的转运, 其具体机制还不清 楚 [3 口町 研究发现酵母 ABC 转运蛋白 Pdr5p Yor1 p 和 Pdrl0p 可以结合细胞膜磷脂分子和喃氨醇长链碱 (sphingosine long chain bases, LCBs), 促进它们在细 胞中的转运 [36] 酵母的细胞膜活性因子激活转录调 控因子 Pdr3p 和 Pd r1 p, 后者激活 PDR5 YORl PDR lo 和 PDRll 等基因的表达 这些基因的表达 不仅能够激活细胞多向耐药性系统, 也可以激活细胞 膜某些脂类成分的合成和转运, 从而参与细胞膜脂类 组分的自稳态 细胞膜的渗透性以及磷脂脂双层的 分布 [39] Equilibration I A~l.e ψor Pdrflp 以上介绍了酵母菌中 ABC 转运蛋白的分类及其 在多向耐药性和简体转运方面的功能 然而, 酵母 菌中还有许多功能未知的 ABC 转运蛋白, 对它们在正 常生理条件下的功能的研究将会加深人们对细胞生理调控机制的认识 我们相信通过比较基因组学和蛋白质组学等技术在这方面的应用, 将大大加快人们对 ABC 转运蛋白功能的认识 白念珠菌 ABC 转运蛋白功能的阐明, 将加深人们对致病真菌耐药机制的了解, 为新药研究及临床用药提供理论指导 此外, 目前对 ABC 转运蛋白参与面体转运的研究进展很慢, 这方面的进一步研究将会对人类 ABC 转运蛋白的研究提供重要线索, 并起到很大促进作用 [40] 杂杂志 细胞生物学杂志.Free 如 rol Steryl es 始 r_raft IPIP.ORP.Sterol bound ORP Fig.3 Transfer of exogenous sterol fom non-vesicular PM to ER in yeast [37J After exogenous sterol enters the PM, a fraction becomes raft-associated. Non-raft-associated sterol is available for extraction by ORPs. ABC transporters Auslp and Pdrllp facilitate sterol extraction by an unknown mechanism. The ORPs deliver the sterol to the ER where it can be esterified by Arelp or Are2p. ER sterol may also return to the PM by vesicular transport, ORPs, or other lipid-transfer proteins. 物学杂志细胞生 ) PM {ER
王继红等 : 酵母细胞中 ABC 转运蛋白的分类和功能 参考文献 (References) [1] Locher KP. Structure and mechanism of ATP-binding cassette transporters, Philos Trans R Soc Land B Biol Sci, 2009, 364 (1514): 239-245 [2] Dassa E, Hofnung M, Paulsen IT, et al. The Escherichia coli ABC transporters: an update, Mol Microbiol, 1999, 32(4): 887-889 [3] 王彦, 刁亚英, 姜远英 ABC 转运蛋白与肿瘤多药耐药, 药学实践袭, 萃 ~ 2003, 21(1): 9-12 [4] Higgins CF. ABC transpor 阳 s: physiology, struct 町 'e and mechanism 一 -an overview, Res Microbiol, 2001, 152(3-4): 205-210 [5] Schneider E, Hunke S. ATP-binding-cassette (ABC) transport systems: functional and structural aspects of the ATP-hydrolyzing subunitldomain, FEMS Microbiol Rev, 1998, 22(1): 1-20 [6] Schmees G, Stein A, Hunke S, et al. Functional consequences of. mutations in the conserved signature sequence' of the ATPbinding-cassette protein MalK, Eur J Biochem, 1999, 266(2): 420-430 [7] Walker JE, Saraste M, Runswick MJ, et al. 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