第十四章 抗肿瘤药物

第十七章抗肿瘤药物 (Antineoplastic agent) 烷化剂 抗代谢物 抗生素 植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物 第一节烷化剂 氮芥类 乙撑亚胺类 磺酸酯及卤代多元醇类 亚硝基脲类 三嗪类 肼类 氮芥类 C 2 C 2 R C2 C 2 载体部分 烷基化部分

烷基化作用 + DA 链 A DA 链 B R R DA 链 A 2 DA 链 B S 2 机制 ( 活性高, 毒性也高 ) R δ+ C 2 C 2 C 2 C 2 快 R C 2 C 2 X 慢 R C 2 C 2 X C 2 C 2 δ+ 快 R C 2 C 2 X Y 慢 R C 2 C 2 X C 2 C 2 Y

S 1 机制 ( 活性较低, 毒性也低 ) Ar C 2 C 2 C 2 C 2 慢 Ar C 2 C 2 C 2 C 2 X Ar 快 C 2 C 2 X C 2 C 2 慢 Ar C 2 C 2 X C 2 C 2 Y 快 Ar C 2 C 2 X C 2 C 2 Y Δ 盐酸氮芥 (Chlormethine hydrochloride) 2- 氯 --(2- 氯乙基 )-- 甲基乙胺盐酸盐 C 3 C 2 C 2 C2 C 2

* 氮甲 (Formylmerphalan) (±)-- 甲酰基 - 对 -[ 双 (β- 氯乙基 ) 氨基 ] 苯丙氨酸, 又名甲酰溶肉瘤素 理化性质 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 CC C 不溶于水, 碱性水溶液中易水解 甲酰胺基水解后, 与茚三酮呈色反应 左旋体活性强, 但用其消旋体 稳定性 遇光不稳定, 易变成红色

甲酰溶肉瘤素的合成 Ac (C 2 C 2 ) 2 P 3, DMF 10-30 (C 2 C 2 ) 2 C C 6 5 CC 2 C Ac 2 (C 2 C 2 ) 2 C=C C C C 6 5 (C 2 C 2 ) 2 C 2 CC CC 6 5 Zn+Ac (C 2 C 2 ) 2 C 2 C 2 C C Ac 2 (C 2 C 2 ) 2 C 2 CC C

* 环磷酰胺 (Cyclophosphamide) P-[, - 双 -(β- 氯乙基 )] 氨基 -1- 氧 -3- 氮 -2- 磷杂环己烷 -P- 氧化物一水合物癌得星 (Endoxan, Cytoxan) C 2 C 2 C 2 C 2 P 2 白色结晶性粉末, 失水液化可溶于有机溶剂可溶于水, 水溶液不稳定, 易分解 稳定性 C 2 C 2 P C 2 C 2 C 2 C 2 C 3 C 2 C 2 C 2 C 2 P C 2 C 2 2 + C 2 C 2 P C 2 C 2 2 C 2 C 2 + P C 2 C 2 C 3

体内过程 ( 潜效化作用 ) C 2 C 2 C 2 C 2 P 酶正常组织 C 2 C 2 C 2 醛脱氢酶 C 2 C 2 P 正常组织 C 2 C 2 C 2 C 2 P 肝脏 C 2 C 2 C 2 C 2 P C 2 C 2 C 2 C 2 非酶水解 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 P 非酶途径 C 2 C + 2 P 肿瘤细胞 C 2 =CC Δ 异环磷酰胺 (Ifosfamide) C 2 C 2 C 2 C 2 P 2

环磷酰胺的合成 C 2 C 2 C 2 C 2 P 3, Py C 2 C 2 C 2 C 2 P C 2 C 2 C 2 C 2 P C 2 C 2 2 C 3 CC 3 C 2 C 2 P C 2 C 2 2

乙撑亚胺类 Δ 塞替派 (Thiotepa):1,1,1 - 硫次膦基三氮丙啶 硫代磷酰基 : 替派前药, 脂溶性大 S P Δ 六甲嘧胺 (Altretamine) 2,4,6- 三 ( 二甲胺基 ) 均三嗪, 异名为 MM 抗代谢药物 三乙撑三聚氰胺 六甲蜜胺

亚硝基脲类 * 卡莫司汀 (Carmustine) 1,3- 双 (2- 氯乙基 )-1- 亚硝基脲, 又名卡氮芥,BCU 稳定性 : 酸碱性溶液中不稳定, 分解出 2 和 C 2 用途 : 较强的脂溶性, 易通过血脑屏障 脑瘤 转移性脑瘤 中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤等 作用机理 R + C 2 C 2 + 2 + 烷基化 R C DA RCDA

卡莫司汀的合成 2 C C 2 + C 2 DMF Δ 2 C 2 C 2 C 2 C C 2 C C S C 2 2 C a 2 C C 2 C C C 2 C C 2 C C

甲磺酸酯类及卤代多元醇类 * 白消安 (Busulfan) 1,4- 丁二醇二甲磺酸酯, 又称马利兰 C 2 C 2 S 2 C 3 C 2 C 2 S 2 C 3 作用机理 C 3 S (C 2 ) 4 S C 3 S C 3 + R 2 C 3 S 2 R (C 2 ) 3 C 2 S (C 2 ) 4 R + + S C 3 C 3

卤代多元醇 BrC 2 C C C C C 2 Br BrC 2 C C C C C 2 Br 二溴甘露醇 Dibromomannitol 二溴卫矛醇 Diboromodulcilol 2 C C C C C C 2 2 C C C Ac C Ac C C 2 脱水卫矛醇 Dianhydrogalactitol 双乙酰脱水卫矛醇 Diacetylanhydrogalactitol

一 氮芥类 * 氮甲 * 环磷酰胺 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 P 2 二 乙撑亚胺类 Δ 塞替派 烷化剂小结 失水液化前药水液易水解 S C 2 CC P C Δ 异环磷酰胺 C 2 C 2 前药 碱性易水解去甲酰基, 茚三酮显色左旋体强, 用消旋体遇光不稳定 C 2 C 2 P 2 三 亚硝基脲类 * 卡莫司汀 酸碱放出 2 和 C 2 四 甲磺酸酯类 * 白消安 C 2 C 2 S 2 C 3 C 2 C 2 S 2 C 3

第二节 抗代谢药物 嘧啶拮抗剂嘌呤拮抗剂叶酸拮抗剂 嘧啶拮抗剂尿嘧啶衍生物 * 氟尿嘧啶 (Fluorouracil) F 5- 氟 -2,4(1,3)- 嘧啶二酮, 异名为 5-FU 在水中和有机溶剂中溶解度不大 可溶于稀盐酸和稀氢氧化钠溶液 含两个氮原子,pKa 8.0, 13.0

作用机理 F DRP 5- 氟尿嘧啶脱氧核苷酸 + u Enz 胸腺嘧啶合成酶 DRP F u Enz 5,10- 次甲基四氢叶酸 CGlu C 2 F u Enz DRP CGlu DRP C 3 胸腺嘧啶脱氧核苷酸 u Enz CGlu

稳定性 S 3 F F + S 3 S 3 1M F F S 3 F S 3 2 1M F 或 2 F 2

氟脲嘧啶的合成 KF CC C 2 CC 2 5 FC 2 CC 2 2 5 5 C 3 C 2 C 3 a C 3 C C CC 2 5 F 2 C 2 5 C + a F C 3 a C 3 Δ C 3 a C C F F 2 CC 2 5 F Δ 卡莫氟 (Carmofur) 前药 F CC 6 13

替加氟 ( 喃氟啶, 呋氟尿嘧啶 ) F 双氟尿嘧啶 ( 双喃氟啶 ) Ο F

胞嘧啶衍生物 * 盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine hydrochloride) 1β-D- 阿拉伯呋喃糖基 -4- 氨基 -2(1)- 嘧啶酮盐酸盐 2 体内转化为三磷酸阿糖胞苷, 其抑制 DA 多聚酶及 少量掺入 DA, 阻止 DA 合成

环胞苷 (Cyclocytidine) 阿糖胞苷中间体, 代谢慢, 作用时间长 其抑制 DA 和蛋白质的合成 用途急性粒细胞白血病 吉西他滨 (Gemcitabine) 2 F 用途中 晚期非小细胞肺癌 F

嘌呤拮抗剂 * 巯嘌呤 (Mercaptopurine) 2 6- 嘌呤巯醇一水合物, 异名 6-MP 体内转化为硫代次黄嘌呤核苷酸, 抑制腺酰琥珀酸合成酶, 阻止 性状及稳定性 S 肌苷酸转为腺苷酸, 抑制 DA 和 RA 的合成 遇光易变色, 极微溶于水和醇, 几乎不溶于乙醚 磺巯嘌呤钠 S S 3 a 2 2 a 磺巯嘌呤钠, 溶癌呤 Sulfomercaprine sodium 6- 巯基嘌呤 -S- 磺酸钠二水合物 Sodium 6-mercaptopurine-S-sulfonate dihydrate

巯嘌呤及磺巯嘌呤钠的合成 S 2 2 C 2 5 C + C Eta a 2, Et p3-4 S 2 S 2 a 2 S 2 4 a S 2 S 2 a 2 C 3 i 2 2 C PS 5 6-MP S S S S 3 a I 2 [] a 2 S 3 2 a 2 2 + 6-MP

叶酸拮抗剂叶酸 (Folic acid) C C 氨基碟呤 C 2 C

* 甲氨蝶呤 (Methotrexate, MTX) L-(+)--[ 对 -[[(2,4- 二氨基 -6- 蝶啶基 ) 甲基 ] 甲胺基 ] 苯甲酰基 ] 谷氨酸 C 2 C 3 C 理化性质 : 几不溶于水 醇 氯仿等, 易溶于稀碱稀酸 稳定性 : 强酸性溶液中易水解失活 C 2 C 3 C 2 C 3 + C C

甲氨碟呤的合成 2 2 2 2 2 BrC 2 C(Br)C K 3 Fe(C) 6, p3-3.5 2 C 2 Br C 3 C C CCC 2 C 2 C p1.7 2 C 3 C 甲氨碟呤解毒剂亚叶酸钙, 甲酰四氢叶酸钙 Calcium folinate CCa/ 2 C 5 2 CCa/ 2

* 氟尿嘧啶 F 两性亚硫酸钠溶液中不稳定 抗代谢药物小结 * 盐酸阿糖胞苷 2 活性 : 三磷酸阿糖胞苷 * 巯嘌呤 S 溶解度差 2 * 甲氨蝶呤 2 C 3 C C 橙黄色结晶性粉末两性强酸水解失活

第三节 抗肿瘤天然药物 抗肿瘤抗生素 多肽类抗生素 : 放线菌素 D( 更生霉素 ) 博来霉素 ( 争光霉素 ) 醌类抗生素 : 丝裂霉素 C 阿霉素 柔红霉素等 肽类抗生素放线菌素 D (Dactionmycin D, 更生霉素 ) C 3 C 3 C C C 3 C 3 C C 2 C 3 7 C 3 7 C 3 C 2 C 3 C 2 C 3 C 3 7 C 3 C 3 7 L- 苏氨酸 D- 颉氨酸 L- 脯氨酸 - 甲基甘氨酸 L-- 甲基颉氨酸

作用机理

博来霉素 2 2 2 C 3 C 3 C 3 2 S C 3 S C 3 R= DA 键合部位 R

醌类抗生素 丝裂霉素 C (Mitomycin C) 作用机理 3 C C 2 C 3 3 C C 2 C 3 [] 酶 3 C C 2 C 3 2 酶 3 C C 2 C 3 Me C 2 3 C DA 3 C DA 2 DA 3 C DA + 2 2

阿霉素 (Doxorubicin) 碱性水溶液不稳定酸性酚羟基和碱性氨基 脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺易进入肿瘤细胞 乳腺癌 甲状腺癌 肺癌 卵巢癌 肉瘤等 Me C 3 2 构效关系 C 13 羰基和 C 9 羟基与 DA 双螺旋碱基对产生氢键 C 9 和 C 7 手性以及 C 9 羟基不能随意改变 -- 三角形环状结构有利于进入肿瘤细胞 R 3A 6A C 2 C 3 3 C 2 8A

Δ 米托蒽醌 (Mitoxantrone) 抑制 DA 和 RA 合成, 用于晚期乳 腺癌 非何杰金病淋巴瘤和成人急性 非淋巴细胞白血病复发 抗肿瘤的植物药有效成分 喜树碱 (Camptothecin) C 2 5

Δ 依托泊苷 (Etoposide, VP-16) C 3 C 3 C 3 长春新碱 (Vincristine) C 3 C C 3 C 2 5 C 2 5 CC 3 CC C 3 3 Δ 替尼泊苷 (Teniposide, VM-26) 作用于 DA 拓扑异构酶 II: 切断 DA 双链, 连接后改变 DA 超螺旋状态 抗有丝分裂的药物 : 在微管蛋白上有两个结合点 S 紫杉醇 (Taxol) C 3 C 3 C 抗有丝分裂的药物 : 作用于聚合状态微管 C C 3 Ac 卵巢癌 乳腺癌及非小细胞肺癌

抗肿瘤天然药物小结 盐酸多柔比星 Me * 7 C 3 2 9 * C 2 米托蒽醌 长春新碱 C 3 C C 3 C 2 5 C 2 5 CC 3 CC C 3 3 依托泊苷 C 3 替尼泊苷 S 紫杉醇 C 3 C Ac C C 3 C 3 C 3 C 3

第四节 金属配合物抗肿瘤药物 * 顺铂 (Cisplatin) (Z)- 二氨二氯铂稳定性 3 Pt 3 稳定 170 转为反式,270 熔融分解成金属铂水溶液不稳定, 逐渐水解并转化为反式, 生成水合物 3 3 Pt 2 3 3 Pt 2 + 2 3 3 Pt 2 + 2 + 3 3 Pt Pt 3 3 3 3 Pt 3 Pt 3 3 3

铂配合物的作用机理 3 3 3 3 3 3 Pt Pt Pt 5' G G 3' 5' A G 3' 5' G G 3' 3' C C 5' 3' T C 5' 3' C C 5' 顺铂的合成 Pt K 2 2 or K 2 C 2 4 Pt K 2 4 Ac, K p7, Δ 3 3 Pt

Δ 卡铂 (Carboplatin) 铂配合物的构效关系 3 3 Pt 中性络合物一般比离子络合物活性高 烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨, 增加疗效 双齿配位体代替两个单齿配位体, 活性增加 ( 顺 反 ) 取代基配位体要有适当的水解速率 水解速率与药物活性的关系 : - 3 > 2 > - > Br - > I - > - 3 > SC - > 3 > C - 高毒性活性非活性低毒性平面正方形和八面体构型活性高于其它构型

第五节 其他抗肿瘤药物 他莫昔芬 (Tamoxifen),- 二甲基 -2-[4-(1,2- 二苯基 - 丁烯 -1- 基 ) 苯氧基 ] 乙胺 乳腺癌 卵巢癌 子宫内膜癌 Δ 昂丹司琼 (ndansetron) R C 3 1,2,3,9- 四氢 -9- 甲基 -3-[(2- 甲基 -1- 咪唑 -1- 基 ) 甲基 ]-4- 咔唑 -4- 酮盐酸盐二水合物 3- 手性碳为 R 构型, R>S, 使用外消旋强效高选择 5-T 3 受体拮抗剂